英文名称 ：aspergillosis

曲霉病（aspergillosis）是由各种曲霉所致，曲霉可侵犯皮肤、黏膜、肺、脑、眼、耳等全身各部位，但以肺和鼻窦最为常见。由于免疫状态不同，其临床表现也各不相同。免疫功能正常者，以非侵袭性曲霉病为主，如曲霉可成为致敏原引起变应性疾病，或寄生后形成慢性肉芽肿病，曲霉毒素也会引起急性中毒或癌变。免疫功能低下者，以侵袭性曲霉病为主，可呈现急性或亚急性侵袭性病变，尤其是骨髓或器官移植、高强度化疗等患者，常引起严重的侵袭性曲霉病，病死率高达63%~92%，但该病经早期诊断和积极治疗可明显提高患者的生存率。

曲霉属（Aspergillus）是一种腐生丝状真菌，广泛存在于自然环境中，易在土壤、水、食物、植物和空气中生存。曲霉属的半知菌亚门、丝孢菌纲、丝孢菌目、丛梗孢科仅有无性期。曲霉属的子囊菌亚门、不整子囊菌纲、散囊菌目、散囊菌科存在有性期。目前已知曲霉属有近200种，其中致病性曲霉至少有30种，临床菌株主要为烟曲霉（A. fumigatus）、土曲霉（A. terreus）、黄曲霉（A. flavus）、构巢曲霉（A. nidulans）、黑曲霉（A. niger）等。曲霉特征性结构为分生孢子头和足细胞，前者包括分生孢梗茎、顶囊、瓶梗、梗基和分生孢子，后者为转化的厚壁、膨化菌丝细胞。分生孢子可大量释放到空气中，孢子直径为2~10μm，容易悬浮在空气中并存活很长时间。

曲霉最适生长温度为25~30℃，而致病性曲霉能在35~37℃生长，烟曲霉耐热性更高，在40~50℃也能生长，多数致病性曲霉繁殖力强，培养仅需36~48小时，少数菌种则需数日或数周。在培养基中均形成丝状菌落，菌落和分生孢子的形态、颜色，以及有性孢子的形态各不相同，常以此进行菌种的鉴定。曲霉在组织内常见为无色分隔的菌丝，典型者呈45°分支，菌丝分隔有助于与接合菌相鉴别。

曲霉感染的病原菌以烟曲霉最为常见，可引起各种类型的曲霉病。鼻窦曲霉感染通常为烟曲霉和黄曲霉所致。播散性曲霉病病原主要为烟曲霉、黄曲霉等。曲霉球常由黑曲霉、烟曲霉等所致。土曲霉偶可引起脑曲霉病。变应性支气管肺曲霉病的病原菌包括烟曲霉、黄曲霉、赭曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、土曲霉和棒状曲霉等。黑曲霉以定植方式更为多见，外耳道感染也可见。

由于干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的广泛应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的长期应用等因素，侵袭性曲霉病的患病率和病死率均呈显著上升趋势。目前侵袭性曲霉病已成为粒细胞缺乏患者继发感染的重要死亡原因，尤其是白血病、骨髓移植或实体器官移植患者。此外，非烟曲霉（non-fumigatus aspergillus）如黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等引起的侵袭性曲霉病有明显上升趋势，对传统抗真菌药物的敏感性在下降。

曲霉为条件致病菌，主要经空气传播，所产生的分生孢子进入上呼吸道后，可长期黏附和寄生于鼻腔、鼻咽和口咽部的黏膜上，而不引起任何症状。当鼻窦局部有慢性炎症、外伤，窦腔内有病理性分泌物潴留，或鼻内通气引流受阻时，就可以发生各种曲霉病。与此同时，曲霉的分生孢子吸入后可沿气道寄生，并可侵入肺泡，形成各型肺曲霉病。

曲霉致病主要有两种方式。一种为变应性疾病，如变应性鼻-鼻窦曲霉病，具有特异性变应性体质的个体，暴露于有曲霉存在的外部环境中，曲霉抗原刺激机体产生IgE介导的Ⅰ型和IgG介导的Ⅲ型过敏反应，引起大量嗜酸性粒细胞聚集并释放炎症介质，黏膜水肿，导致窦口阻塞，有鼻中隔偏曲和鼻甲肥大的患者尤易发生窦口阻塞。窦内缺氧状态又有利于曲霉繁殖，进一步刺激鼻窦黏膜而加重炎症反应，形成一个恶性循环。窦腔内变应性黏蛋白逐渐增多、扩张，可压迫破坏骨质。变应性支气管肺曲霉病也有类似的病理过程，属于曲霉特异性IgE、IgG介导的过敏反应，气道黏膜受损，黏液产生过多，两者导致黏液嵌塞，中心性支气管扩张等。另一种则为侵袭性致病方式，如侵袭性鼻-鼻窦曲霉病、侵袭性肺曲霉病等，由于皮肤、黏膜等完整的防御屏障受损和/或机体免疫功能低下（尤其是中性粒细胞缺乏和吞噬细胞功能减退），导致吸入的曲霉孢子和菌丝不能被杀灭而发生侵袭性病变。与此同时，曲霉及其在体内外生长繁殖过程中产生的多种代谢产物，如粘帚霉毒素、烟曲霉素、烟曲霉酸等均具有致病性，增强曲霉的识别、黏附和穿透组织作用，并降低呼吸道黏膜纤毛运动及损害其上皮细胞，还通过非特异性抑制单核巨噬细胞的吞噬、杀菌功能，降低调理作用来逃避宿主的防御系统，有利于曲霉的繁殖和侵袭。侵入组织的菌丝具有嗜血管特性，导致血管栓塞和组织梗死。当机体免疫力严重低下或缺陷时，更可发生播散性病变，侵犯胸膜、心包膜，形成胸腔、心包积液，也可经血流播散至其他器官，如心脏瓣膜、肝脏、肾脏、脑、骨骼、胃肠道等。

组织病理改变主要有慢性非特异性炎症、肉芽肿反应、凝固性坏死、化脓性炎症及血管炎性病变。急性侵袭性病变以凝固性坏死和血管炎性改变为主，在坏死组织中可见菌丝，凝固性坏死往往是病情迅速进展的标志。慢性侵袭性病变则以慢性化脓性炎症及肉芽肿反应为主，也可伴有慢性非特异性炎症，或发生凝固性坏死及真菌性血管炎改变；在化脓灶或多核巨细胞中往往能找到真菌菌丝和孢子，在嗜酸性坏死组织周围可见真菌菌丝及巨噬细胞等炎症细胞；肉芽肿改变提示患者对真菌有一定的免疫力，疾病进展缓慢。变应性鼻-鼻窦曲霉病患者的变应性黏蛋白有其特征性病理改变，可见大量嗜酸性粒细胞和夏科-莱登（Charcot-Leyden）结晶，真菌菌丝散布于黏蛋白周围。

（一）直接镜检

取痰、脓液、耵聍、皮损溃破分泌物、支气管肺泡灌洗液或活检组织标本等直接镜检。显微镜下见45°分枝的无色有隔菌丝。取自空气流通、供氧充足的痰液、脓腔、空洞中的标本有时可见曲霉分生孢子头。

（二）培养

室温沙氏培养基上菌落生长快，毛状，有黄绿色、黑色、棕色等。镜下可见分生孢子头和足细胞等曲霉特征性结构。由于曲霉无处不在，故临床上不能仅仅根据痰培养阳性就诊断为曲霉感染。痰培养对某些情况下（尤其是粒细胞缺乏伴发热）有较好的阳性预测值，而敏感度仅为8%~34%，确诊仍有赖于组织标本。真菌培养比较耗时，而且需要进一步进行菌种鉴定。支气管肺泡灌洗液取材较困难，疾病早期培养阳性率低，但其阳性可作为肺曲霉病临床诊断的主要指标。组织或无菌体液培养阳性可确诊。

（三）血清学检测

1.曲霉特异性抗体检测

主要应用于免疫功能正常者，方法有免疫双扩散试验（ID）、对流免疫电泳（CE）或乳胶凝集试验（LPA）等。曲霉特异性IgE检测可用于变应性曲霉病的诊断，阳性率70%以上；而曲霉特异性IgG主要用于慢性肺曲霉病的诊断，阳性率大于90%。

2.特异性抗原检测

血清曲霉特异性抗原（半乳甘露聚糖）检测，简称GM试验，主要应用于血液系统恶性肿瘤或实体器官移植患者侵袭性曲霉病的早期诊断，具有较好的敏感度和特异度，用于其他患者的敏感度和特异度有所下降。方法有酶联免疫吸附试验（ELISA）和乳胶凝集试验，近年资料还显示可用于支气管肺泡灌洗液、脑脊液等临床标本的检测，有较好的临床价值，建议每周2次动态监测。此外，还有G试验，对包括曲霉和念珠菌在内的临床常见侵袭性真菌病的诊断有参考价值。

（四）组织病理学检查

曲霉病的组织病理反应一般为化脓性或混合性炎症反应。曲霉的组织相为无色分隔的菌丝，宽3~7μm，一般粗细均匀，典型呈45°分支。病理组织中多数曲霉菌丝经HE染色可见，但在坏死组织中菌丝颜色较淡，不易分辨，可加用PAS或GMS染色。肉芽肿型鼻-鼻窦曲霉病患者病灶软组织中见慢性肉芽肿性炎症伴大量多核巨细胞反应，肉芽肿无干酪样坏死，多核巨细胞中见变性的曲霉菌丝。

（五）核酸检测技术

目前已在临床开展者主要为病原体宏基因组学检测技术，又称宏基因组二代测序（metagenomic next generation sequence，mNGS），该技术不需要培养可以直接检测临床标本，尤其是对一些病因不明的感染或已使用抗感染药物治疗后，仍有一定检测阳性率，为疑难、少见感染病的病原学诊断提供新型的辅助诊断技术。此外还有应用实时PCR技术对血液、支气管肺泡灌洗液中曲霉特异性DNA片段进行检测，具有较好的敏感度和特异度，目前国内尚未在临床常规应用。

曲霉病的治疗应在去除诱发因素、治疗原发疾病、增强免疫的基础上进行。根据不同的感染部位和类型，选用不同的治疗方法。必须尽早诊断、及时治疗，并在治疗同时纠正其免疫缺陷，如纠正其粒细胞减少，减少糖皮质激素的用量等。

（一）肺曲霉病的治疗

参见“支气管-肺真菌病”。

（二）鼻-鼻窦曲霉病

变应性鼻-鼻窦曲霉病治疗应联合手术与药物治疗，应用鼻内镜术切除鼻息肉，保持引流通畅，彻底清除变应性黏蛋白和病变鼻窦黏膜，同时口服糖皮质激素，可减轻炎症、消除水肿，有效地防止复发，一般泼尼松20~30mg/d，见效后开始减量。抗真菌药物目前主张应用伏立康唑、伊曲康唑治疗。寄生性鼻-鼻窦曲霉病、鼻窦曲霉球可采用鼻内镜手术清除病灶，并用生理盐水反复冲洗。急性侵袭性鼻-鼻窦曲霉病积极全身用药和手术治疗非常重要，可选用伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素B及其脂质体抗真菌治疗，窦内清创术应在中性粒细胞数恢复正常后进行，以避免其他并发症的发生。慢性侵袭性鼻-鼻窦曲霉病需伏立康唑、伊曲康唑治疗，疗程6个月以上，并应用鼻内镜手术彻底清除所有坏死和肉芽组织，充分引流和保持气道通畅。

（三）脑曲霉病

可选用伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或大剂量两性霉素B脂质体静脉滴注，联合手术切除病灶或清除鼻窦等邻近部位的感染灶，可明显改善其预后。

（四）曲霉感染性心内膜炎

首选伏立康唑，在内科积极抗真菌药物治疗的基础上，行心脏瓣膜置换术，术后继续抗真菌治疗，以减少复发。

（五）肝曲霉病

由于肝曲霉病多由消化道经门脉系统侵袭，或系统性曲霉病肝脏累及，因此肝曲霉病推荐首选抗真菌药物内科保守治疗，而手术治疗适合于肝内外胆管阻塞或内科保守治疗失败者。可选择药物包括伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、两性霉素B及其脂质体、卡泊芬净、米卡芬净等。

（六）骨曲霉病

首选伊曲康唑注射液、伏立康唑或两性霉素B抗感染治疗，联合外科手术去除病灶效果更佳。值得注意的是两性霉素B对土曲霉和黑曲霉的抗菌活性稍差，在药物选择时应加以注意。

加强医院感染管理，严格执行消毒隔离制度，以及规范无菌操作规程。尽可能减少灰尘飞扬，尤其是医院在装修和重建期间，应尽可能地减少施工对周围环境的污染。

对于高危人群如骨髓移植、高强度化疗、粒细胞缺乏等患者应减少空气中曲霉孢子的吸入，应勤洗手，不吸烟，保持室内清洁、干燥，定期更换枕头，避免接触花卉、腐败的植物（如树叶、谷物和蔬菜等），不宜进入花园、建筑工地等曲霉高污染区域。若不可避免到可疑环境，应戴好标准口罩。移植患者应动态监测肺部CT变化、血清曲霉特异性抗原等。此外，对于免疫严重低下患者原发病的积极治疗，以及抗真菌药物的预防性应用也非常重要。