英文名称 ：fungus

真菌（fungus）亦称霉菌，和其它微生物一样广泛地分布于自然界，其中有许多真菌可以用来制酱、酿酒、使农作物增产和生产抗生素，这是有利的一方面，另一方面某些真菌可以感染人体而造成疾病。

临床真菌病可根据侵犯的部位不同而分为浅部和深部真菌病两大类。浅部真菌病是由皮肤癣菌侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲，寄生或腐生于表皮角质、毛发和甲板的角蛋白组织中所引起的一类疾病，简称为癣，其中包括头癣、体股癣、手足癣、甲癣和花斑癣等。而深部真菌病则是指侵犯角质层以下的皮肤、皮下组织或全身各系统组织器官的真菌感染，近年来改称为侵袭性真菌病。根据真菌致病性的特点，又可分为条件致病菌和非条件致病菌，条件致病菌主要好发于免疫低下人群，尤其是在医院内的危重病患者。

1.从病损处直接采取标本，进行镜检，阳性表示有真菌存在，但可疑病例一次阴性不能完全除外。

选取标本：如头癣取断发和黄癣痂；体、股、手、足癣取皮损边缘鳞屑；甲癣取甲板深层碎屑；念珠菌病取皮屑、黏膜病损、痰、尿、粪等；孢子丝菌病取溃疡分泌物。

制片：将标本置于玻片上，加一滴5%～10%氢氧化钾溶液（5%KOH液用于皮屑，脓液；10%KOH液用于头发、指甲碎屑），覆以盖玻片，轻微加热后于显微镜下检查。

2.真菌培养：直接玻片检查，虽为阳性结果，但有时不易区别真菌的种类；或虽为阴性结果而临床上高度怀疑时，可进一步作培养检查，除少数真菌外，多数在人工培养基中生长。

3.滤过紫外线灯检查：滤过紫外线又名午氏线（Wood’s light），某些真菌在紫外线下可发出荧光，如染有小孢子菌的毛发，在灯下显示亮绿色荧光，染有黄癣病的毛发，显示暗绿色荧光，而染有毛癣菌的毛发，则不显荧光，故滤过紫外线灯检查，对头癣具有诊断、鉴别诊断的价值，并有助于疗效和随访的观察。

4.病理检查：深部真菌病的病理检查有时诊断意义较大。通过组织切片，可发现真菌，有时即可由此得到确诊，常早于临床及培养的诊断时间，应用特殊染色的阳性率为高。

深部真菌在组织内呈孢子、菌丝或颗粒状，多数呈孢子，如隐球菌、北美芽生菌、南美芽生菌、球孢子菌、皮肤型着色真菌及鼻孢子菌等。少数呈菌丝如念珠菌病、放线菌、奴卡氏菌等则呈颗粒状。真菌的不同形态对确定诊断极为重要。

深部真菌病的病理组织改变，因菌种而异，表现轻微甚或无明显改变，如隐球菌脑膜炎；急性或慢性炎症如念珠菌病、放线菌病、奴卡氏菌病等；化脓性肉芽肿改变如孢子丝菌病、北美芽生菌等；呈非化脓性肉芽肿改变如着色真菌病、鼻孢子菌病、组织胞浆菌病等；呈血栓性改变如毛霉菌病。有时真菌引起的病理改变与结核病或其他化脓性病变很相似，应引起注意。

5.荧光反应：深部真菌的荧光反应，可各不相同。

6.免疫学检查：上述感染患者作组织胞浆素、球孢子菌素、芽生菌素及孢子丝菌素皮肤试验时常呈迟发超敏反应，且具有一定特异性，而念珠菌素则无特异性。补体结合、凝集和沉淀试验，对球孢子菌、组织胞浆菌、北美芽生菌、南美芽生菌、孢子丝菌、新型隐球菌及白色念珠菌等感染，具有一定的诊断价值。

【抗真菌药物治疗基本原则】

我们在选择抗真菌药物时主要根据以下两方面来考虑：首先，应尽可能多收集一些临床真菌感染的微生物学证据，积极开展呼吸道等临床标本的真菌涂片、培养，以及胸部CT的动态监测，有条件的单位还可进行GM试验和BG试验，一旦明确病原菌即可根据感染部位、感染严重程度、患者基础情况及病原菌种类等情况来确立个体化的治疗方案。对于严重感染病人，在病原菌未明确前，可给予经验性抗真菌治疗，待明确病原菌后，根据经验治疗的疗效和药敏试验结果调整用药。严重感染者应选择静脉给药，必要时可联合用药。在应用抗真菌药物的同时，应积极治疗可能存在的基础疾病，增强机体免疫功能。有指征时需进行外科手术治疗。其次，每个抗真菌药物都有其独特的抗菌谱、药效和药代动力学特点，以及不同程度的毒副作用，加之许多真菌感染高危患者常合并其他疾病，需要接受多种药物治疗，因此抗真菌药物的合理选择和应用尤为重要。两性霉素B仍然是我们不可或缺的一线抗真菌药物，如隐球菌脑膜炎的治疗，尽管氟康唑能很好地透过血脑屏障，但迄今为止两性霉素B仍是隐球菌脑膜炎治疗的首选药物，同时也对接合菌感染治疗有效，但其不良反应大大制约其广泛应用，特别是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障碍。两性霉素B脂质制剂虽能显著降低其不良反应，但费用相对昂贵，使其应用受到一定限制。目前治疗侵袭性真菌病常用的还有三唑类、棘白菌素类和嘧啶类抗真菌药物，但有一点是值得注意的，即现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性，每种药物的局限性就应加以规避。如氟康唑对克柔念珠菌天然耐药，对光滑念珠菌抗菌活性差，对丝状真菌不具抗菌活性；伏立康唑对接合菌无效，两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉活性差；卡泊芬净、米卡芬净对隐球菌、镰刀霉、接合菌无效。选择合适的抗真菌药物时还需考虑抗菌活性以外的诸多因素。如同治疗细菌感染一样，给药途径和药物清除途径通常是药物选择时重要考虑因素，尤其是真菌感染明确时更是如此。在真菌易感的病人中，经常存在胃肠道黏膜不完整、肝肾功能不全和静脉通路受限等问题。因此，正确评价这些药物的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学特点至关重要。

【抗真菌药物治疗策略】

根据前述分级诊断，采取相应的抗真菌药物分级治疗策略，包括预防治疗（prophylaxis）、经验性治疗（empirical therapy）和确诊治疗（target therapy），由此参照指南选择相应治疗药物。

（一）预防治疗

主要针对血液病中易发生侵袭性真菌病的极高危患者，如急性髓性白血病和异基因造血干细胞移植患者，首选药物为泊沙康唑悬液，其次包括伊曲康唑、米卡芬净、卡泊芬净、伏立康唑等。在二级预防治疗中，推荐伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等治疗。对于实体器官移植的部分高危患者，也推荐抗真菌药物的预防治疗，但不同器官移植其预防药物选择也不完全相同，如肝移植出现肾衰竭需要血液滤过治疗者、再次肝移植术、暴发性肝衰竭、终末期肝病模型（MELD）评分≥30等患者，其继发真菌感染以念珠菌和曲霉为主，药物选择还要考虑其不良反应和药物相互作用，故主要推荐棘白菌素类、两性霉素脂质制剂、伏立康唑等预防。小肠或胰腺移植的围术期，以念珠菌感染多见，对于其高危人群多采用氟康唑预防治疗；而肾移植患者通常则不需要抗真菌药物预防治疗。ICU患者通常不建议预防治疗，但也有认为十二指肠穿孔、腹部大手术患者可考虑氟康唑预防性治疗。

（二）经验性治疗

在传统意义上说，经验性治疗是指高度怀疑真菌感染，但还没有确切依据时经常采用的一种治疗策略。这种策略的最大好处是可以尽早控制侵袭性真菌感染，降低病死率，最大弊端则是其中有相当一部分患者并非真菌感染，从而导致过度治疗，增加药物耐药性、不良反应和费用。在经验性治疗中，粒细胞缺乏与非粒细胞缺乏患者的治疗策略有所不同。如果是粒细胞缺乏患者持续发热，多发生在血液科病房，抗菌治疗无效者侵袭性曲霉病可能性大，一旦发生病死率极高，故此时采取的经验性治疗（又称之为发热驱动治疗）选择药物应对曲霉有效。但为尽可能减少过度治疗的可能性，在治疗前应积极寻找更多的诊断依据，随着诊断依据的增多，如胸部CT见到有一定特征性的晕轮征、新月征，或血清曲霉特异性抗原半乳甘露聚糖检测（GM试验）阳性等，其经验性治疗的针对性就越强，由此形成的抢先治疗（又称为诊断驱动治疗）就会更为有效。

而对于非粒细胞缺乏的高危患者，侵袭性真菌病相对较多发生在ICU病房，以侵袭性念珠菌病最为常见，由于念珠菌血症病死率可高达40%，而传统血培养阳性率仅有50%，故治疗指南也推荐经验性治疗。但通常入住ICU一周以上患者近80%会有念珠菌定植发生，而真正感染低于10%，何时采取经验性治疗仍存在很大争议。目前大致有4种策略，一种方案是针对高危人群经广谱抗菌药物治疗无效的发热驱动治疗，高危人群主要包括机械通气、留置中心静脉导管，以及糖皮质激素使用或腹部外科手术等；另一种方案是根据真菌定植程度来决定用药，认为定植指数≥0.5，或校正定植指数≥0.4时，可考虑经验性抗真菌治疗；还有一种方案是给高危人群发生念珠菌感染的危险因素评分，念珠菌评分大于3分者可考虑经验性抗真菌治疗；第四种方案则是通过真菌G试验检测作为诊断驱动治疗的策略。新近有研究同时比较后三者对于侵袭性念珠菌病的预测价值，结果发现其敏感性和特异性最高的是真菌G试验方法，其次为念珠菌评分和定植指数。由此可见，当我们决定非粒细胞缺乏患者是否经验性抗真菌治疗时，有以下几点判断很重要：①是否高危人群；②是否存在多次、多部位念珠菌定植；③是否真菌G试验的持续异常；④是否经广谱抗菌药物治疗仍持续发热。⑤病情危重与否。如果是危重患者发生严重脓毒症或感染性休克，抗菌治疗同时可考虑早期经验性抗真菌治疗，即发热驱动治疗，由于一旦是念珠菌所致感染性休克，有文献报道24小时之内未开始治疗，其病死率几近100%。如果病情许可，应尽可能行多次真菌涂片、培养，真菌G试验，然后再做进一步抉择。此外，近年来非粒细胞缺乏患者侵袭性肺曲霉感染也开始增多，且ICU侵袭性曲霉感染的病死率高达70%~95%。由于ICU患者中30%~70%侵袭性曲霉病患者没有诊断标准中所定义的免疫低下宿主因素，多与其他因素如COPD、肝衰竭等有关。且仅5%非粒细胞缺乏患者会出现肺影像学特征性改变，血清GM试验存在更多的假阳性和假阴性，因此诊断非常困难。故有研究提出在ICU高危患者下呼吸道分泌物分离到曲霉，其侵袭性肺曲霉病诊断的特异性为61%，敏感性92%，阳性和阴性预测值分别为20%~ 50%，94%~87%。因此建议ICU患者下呼吸道分泌物曲霉阳性时，可采用经验性抗真菌治疗。治疗药物选择上，首选伏立康唑，其次伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净等。

（三）确诊治疗

侵袭性念珠菌病的确诊治疗有以下3点值得关注，其一，血培养阳性患者应尽早抗真菌治疗，通常建议12~24小时内用药，因为有研究显示，尽早治疗可以显著降低病死率。药物以棘白菌素类首选，包括卡泊芬净、米卡芬净。氟康唑作为次选方案，主要用于病情较轻，且未预防或经验性使用氟康唑者。其二，深静脉导管尽可能拔除，虽然对于导管拔除与否目前尚存争议，但大多数专家推荐对于确诊的导管相关性念珠菌血症，一定要拔除深静脉导管；对于近平滑念珠菌或白念珠菌血症也应拔除导管；对于非粒细胞缺乏患者，疑及导管所致念珠菌血症，也应尽早地拔除导管，而对于粒细胞缺乏的血液病患者，不强烈推荐，但也可考虑导管的拔除。其三，对于持续流血感染患者，还应注意是否产生耐药菌株，尤其是要除外念珠菌所致感染性心内膜炎、眼内炎、骨髓炎、肝脾脓肿等可能。侵袭性曲霉病的确诊治疗，根据各治疗指南首选药物是伏立康唑，其次是选择伊曲康唑；如果疗效不佳可考虑联合卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B及其脂质制剂等。此外，难治性曲霉感染的外科手术治疗也是一种补救治疗选择，尤其是脑曲霉病，联合手术治疗的疗效要优于单纯药物治疗。近年来较多报道慢性肺曲霉病，以亚洲人群更为多见，治疗疗程更长，需要6个月以上。此外，近年来半侵袭性的支气管曲霉病、非侵袭性的变应性支气管肺曲霉病报道也越来越多，已引起临床医师的广泛关注。