英文名称 ：staphylococci infection

葡萄球菌感染（staphylococcal infection）是常见的细菌性感染，多表现为皮肤及软组织感染，也可导致肺炎、尿路感染、骨关节感染、人工装置相关感染，以及严重或危及生命的血流感染、心内膜炎、脑膜炎等；此外葡萄球菌所产毒素尚可引起食物中毒、烫伤样皮肤综合征、中毒性休克综合征等。

葡萄球菌属细菌为革兰氏阳性球菌，该属现有细菌36种，有10余种可导致人类感染，其中以金黄色葡萄球菌和路邓葡萄球菌毒力最强。表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌为人工装置及尿路感染的常见病原菌。除金黄色葡萄球菌为血浆凝固酶阳性外，其余多数菌种为凝固酶阴性，统称凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative Staphylococcus，CNS），其中较常见的病原菌有表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和溶血葡萄球菌等。

葡萄球菌的基因组包括一条约2.8Mb的环状染色体，以及前噬菌体、质粒和转座子等可移动遗传元件。染色体和染色体外的遗传片段常有编码细菌毒力或对抗菌药物耐药的基因，这些基因可通过染色体外的遗传片段在葡萄球菌不同菌株之间传播，也可向其他革兰氏阳性球菌传播。

（一）分型

葡萄球菌可根据表型特征如噬菌体溶解、血清反应、生化反应和耐药谱等分型。60%~70%金黄色葡萄球菌可被相应的噬菌体裂解；噬菌体可将金黄色葡萄球菌分为4个组，共23型。目前分子分型主要包括葡萄球菌盒式染色体mec（SCCmec）分型、葡萄球菌蛋白 A（staphylococcal protein A）基因spa分型、多位点序列分型（multilocus sequence typing，MLST）等。SCCmec分型已成为区分医院获得性MRSA（HAMRSA）与社区获得性MRSA（CA-MRSA）的重要分子生物学方法，HA-MRSA为Ⅰ~Ⅲ型，而CA-MRSA为Ⅳ~Ⅷ型。根据表型特征的分型方法与分子分型方法相结合对调查耐药菌流行特征、考察感染控制效果等方面有重要作用。

（二）葡萄球菌的毒力

金黄色葡萄球菌致病性最强，主要与其产生各种毒素和酶及某些细菌抗原有关，凝固酶阴性葡萄球菌多数不产生对人体具毒性的酶和毒素，其致病力与产生物膜、黏附分子及其他假定的毒力因子有关。

1.毒素

（1）溶血毒素：

金黄色葡萄球菌可产生α、β、γ和δ四种溶血毒素，皆可导致完全溶血。对人类有致病作用的主要是α溶血毒素，可损伤血小板、巨噬细胞和白细胞，使血管平滑肌收缩导致局部组织缺血坏死。α溶血毒素经甲醛处理后，可制成类毒素，用于葡萄球菌感染的预防和治疗。

（2）杀白细胞素（Panton-Valentine leukocidin，PVL）：

PVL是一种杀白细胞的外毒素，由lukS和lukF基因编码，可杀死白细胞和巨噬细胞或破坏其功能，细菌被吞噬后仍可在细胞内生长繁殖，使人体遭受严重组织破坏。PVL约见于3%的金黄色葡萄球菌临床菌株，为CA-MRSA的重要毒力因子。PVL阳性菌株通常导致社区儿童和年轻患者坏死性皮肤损害，亦可引起坏死性肺炎、血流感染和乳房脓肿等感染。

（3）肠毒素：

为引起食物中毒的外毒素，多由噬菌体Ⅲ组金黄色葡萄球菌产生，肠毒素至少有A、B、C₁、C₂、D和E六种，口服少量肠毒素即可引起呕吐和腹泻等消化道症状。

（4）表皮剥脱毒素（exfoliatin）：

由噬菌体Ⅱ组（尤其是71型）的某些菌株产生，此毒素可使皮肤表皮浅层分裂脱落产生皮肤烫伤样症状。

（5）中毒性休克综合征毒素-1（toxic shock syndrome toxin-1，TSST-1）：

TSST-1可刺激单核细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）、γ干扰素、IL-1和IL-2等细胞因子，引起中毒性休克综合征（toxic shock syndrome，TSS）。

（6）产红疹毒素：

主要由噬菌体Ⅱ组71型金黄色葡萄球菌的特殊变种产生，可导致猩红热样皮疹。

2.酶

葡萄球菌可产生多种酶类，这些酶的致病作用尚不明确，但具破坏组织、促进感染扩散及抗吞噬等致病作用。

（1）血浆凝固酶：

可使血浆纤维蛋白原变成纤维蛋白，沉积于菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞噬作用，并促进感染性血栓的形成。

（2）凝集因子（clumping factor）：

使细菌在血浆中凝集成块。

（3）其他：

溶脂酶、透明质酸酶、葡萄球菌激酶、过氧化氢酶等。

3.细胞抗原

（1）荚膜抗原：

金黄色葡萄球菌的某些菌株有明显荚膜，使毒力增强。

（2）葡萄球菌蛋白A：

是多数金黄色葡萄球菌细胞壁的组成部分，可与IgG的Fc片段结合，具有抗调理素作用和抗吞噬作用的功能。

（3）细胞壁磷壁酸：

一种特异性抗原，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和腐生葡萄球菌均可产生，但其磷壁酸组成的成分不同。

（三）葡萄球菌的耐药性

葡萄球菌属细菌是耐药性最强的病原菌之一，具备目前已知的主要耐药机制，可对临床常用的抗菌药产生耐药。

1.耐药变迁

青霉素曾是治疗葡萄球菌感染最有效的抗生素，但目前90%以上葡萄球菌因产生青霉素酶而对青霉素耐药，此类细菌一般对耐酶青霉素类、头孢菌素及含β-内酰胺酶抑制剂的合剂敏感。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）发现于20世纪60年代初期，此后多年检出率持续增多，但近年MRSA有下降趋势，CHINET中国细菌耐药监测数据显示：MRSA检出率已由2005年的69.2%下降至2019年的31.4%。MRSA对常用抗菌药物耐药率高于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin sensitive Staphylococcus aureus，MSSA），除糖肽类、利福平外，大型医院临床分离株对常用抗菌药的耐药率常>40%。

目前MRSA已不仅局限于医院，而是出现在社区成为新发病原。最初认为CA-MRSA系HA-MRSA在社区播散所致，但进一步研究发现CA-MRSA与HA-MRSA显著不同。CAMRSA一般携带 SCCmecⅣ~Ⅷ型，而 HA-MRSA通常携带SCCmecⅠ~Ⅲ型、agrⅡ型，MLST分型以 ST239较多。CAMRSA由于通常不携带其他耐药基因而对非β-内酰胺类敏感，而HA-MRSA则通常对非β-内酰胺类耐药。CA-MRSA主要引起皮肤软组织感染或少数坏死性肺炎，常发生在既往健康的儿童或年轻人；而HA-MRSA可引起各种感染，常发生于具有危险因素的患者。CA-MRSA通常携带pvl基因，而HA-MRSA极少呈pvl阳性。

1996年以后在日本、美国、欧洲等地出现了对万古霉素敏感性降低的金黄色葡萄球菌（vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，VISA），其中多数菌株对万古霉素呈现不均一性耐药，亦称hetero-VISA（hVISA），可导致万古霉素治疗失败。2002年美国已出现了携带vanA基因的耐万古霉素金黄色葡萄球菌（vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA），近年又出现了利奈唑胺和达托霉素耐药菌株，磷霉素耐药菌株也逐渐增多。凝固酶阴性葡萄球菌的耐药性与金黄色葡萄球菌相似，但我国耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（methicillin resistant coagulase negative Staphylococcus，MRCNS）检出率仍维持在80%左右，头状葡萄球菌、溶血葡萄球菌、科氏葡萄球菌、松鼠葡萄球菌也已出现利奈唑胺耐药菌株。

2.耐药机制

（1）产生灭活酶和修饰酶：

葡萄球菌产生的青霉素酶可破坏多种青霉素类抗生素，产酶量高的部分菌株尚可表现为对苯唑西林耐药。产生氨基糖苷类钝化酶可灭活氨基糖苷类，使菌株对氨基糖苷类耐药。葡萄球菌还可产生乙酰转移酶灭活氯霉素而对其耐药。葡萄球菌获得fosB基因，编码产生磷霉素修饰酶也是近年国内金黄色葡萄球菌对磷霉素耐药的重要机制。

（2）靶位改变：

青霉素结合蛋白（PBP）是葡萄球菌细胞壁合成的转肽酶，葡萄球菌有4种PBP。甲氧西林耐药葡萄球菌通过获取外源性mecA或mecC基因，编码产生一种新的青霉素结合蛋白PBP2a（PBP2′），PBP2a与 β -内酰胺类抗生素的亲和力低，能在高浓度β-内酰胺类环境中维持细菌的胞壁合成，使细菌表现为耐药。MRSA和MRCNS的耐药机制相同，此类耐药菌除对甲氧西林耐药外，对所有青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类抗生素均耐药，但对抗MRSA头孢菌素敏感，同时对氟喹诺酮类、四环素类、部分氨基糖苷类、氯霉素、大环内酯类、林可酰胺类耐药率也很高（>50%）。部分MRSA和甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus epidermidis，MRSE）只对糖肽类、利奈唑胺和达托霉素敏感；对利福平、夫西地酸、磷霉素、复方磺胺甲𫫇唑（SMZ-TMP）敏感率相对较高。DNA旋转酶靶位改变和拓扑异构酶Ⅳ变异是葡萄球菌对喹诺酮类耐药的主要机制。此外，葡萄球菌还可改变磺胺类药、利福平、莫匹罗星、利奈唑胺、大环内酯类和林可酰胺类等的作用靶位而对这些抗菌药耐药。

（3）外排作用及转运异常：

葡萄球菌通过各类外排泵，可排出细胞内的四环素类、大环内酯类和林克酰胺类等药物，导致细菌对这些药物产生耐药。此外，磷霉素需依赖转运蛋白GlpT和UhpT方可进入金黄色葡萄球菌胞内发挥抗菌作用，编码这两类转运蛋白的编码基因发生变异，药物无法进入胞内也可导致细菌对磷霉素耐药。

（4）耐受性：

葡萄球菌还存在对抗菌药物耐受现象，例如对β-内酰胺类抗生素耐受的菌株呈现最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）分离现象。非耐受菌株MIC/MBC为1∶4以下，而耐受菌株MIC/MBC超过1∶32或1∶32以上。葡萄球菌耐受现象的存在可能与某些葡萄球菌感染不易治愈有关。

（一）感染源

感染患者和带菌者均为感染原。人群中带菌者常见，约50%为间歇带菌，25%~30%为持续带菌。医务工作者的带菌率可高达50%~90%。2型糖尿病、静脉药瘾和手术患者的带菌率较高。带菌者继发葡萄球菌感染的机会增多。

（二）传播途径

入侵途径主要为有损伤的皮肤和黏膜，也可因摄食含有肠毒素的食物或吸入染菌尘埃而致病。皮肤感染者的敷料、衣被、医疗器材等均可为金黄色葡萄球菌所污染，当整理患者的床铺和更换敷料时可造成细菌飞扬，污染周围空气和尘埃，以及医务人员和患者的手、鼻、咽、眼等暴露部位，染菌手直接接触易感者的皮肤，为传播金黄色葡萄球菌感染的重要途径。

（三）易感人群

包括有伤口的外科患者、严重烧伤患者、新生儿、老年人、流感和麻疹患者伴肺部病变者、免疫缺陷者、粒细胞缺乏者、恶性肿瘤患者、糖尿病患者等。HA-MRSA感染的危险因素为老年、入住ICU、人工机械通气、留置导管、广谱抗生素和激素应用、肠外营养、透析、手术后伤口感染等。CAMRSA感染的危险因素为环境拥挤、个人卫生差、年龄2岁以下或65岁以上、军人、运动员、罹患流感后、CA-MRSA定植者或与之有密切接触者、抗菌药应用等。

金黄色葡萄球菌感染可分5个阶段：①定植；②局部感染；③全身播散和血流感染；④迁徙性感染；⑤中毒表现。定植是感染的前奏；细菌从定植部位接种到受损的皮肤黏膜引起皮肤及软组织局部感染，如疖、痈、伤口感染；细菌还可进入血液，导致血流感染、细菌性心内膜炎、骨髓炎等；细菌毒素也可以引起局部和全身临床表现或综合征，如中毒性休克综合征、烫伤样皮肤综合征和肠毒素性胃肠炎。

凝固酶阴性葡萄球菌主要是条件致病菌，其致病与免疫力低下和异物植入相关。异物的存在严重损害吞噬细胞的功能，静脉内导管等异物迅速被纤维蛋白原、纤维连接蛋白等血清成分包裹，这些血清成分通过细菌表面成分识别黏附分子使葡萄球菌黏附，并产生多糖蛋白质复合物（glycocalyx）进一步巩固细菌黏附、定植。医院获得性血流感染通常与静脉内导管有关，而心导管有可能损伤心脏瓣膜表面，在瓣膜上形成非细菌性血栓，导致细菌黏附感染。

葡萄球菌导致的组织损伤过程：血管内皮损伤部位形成血小板-纤维蛋白血栓，进入血流的细菌通过细菌表面成分识别黏附分子介导的机制附着到该血栓上，或者通过黏附素受体相互作用，或者通过纤维蛋白原等血清成分在内的配体连接直接黏附到血管内皮细胞上。由于周围微环境改变的影响，内皮细胞对感染的耐受力降低，内皮细胞吞噬的葡萄球菌释放蛋白酶促进感染向周围扩散。葡萄球菌到达表皮下组织，激发炎症反应，形成脓肿。通过这个过程发生各种迁徙性脓肿和心内膜炎等。

吞噬细胞吞噬葡萄球菌后，内皮细胞表达Fc受体和黏附分子，释放IL-1、IL-6、IL-8和 TNF-α。 这些细胞因子进入血流引起葡萄球菌全身感染脓毒综合征的表现。

（一）一般治疗

及时诊断，及早应用适宜的抗菌药，为治疗严重葡萄球菌感染获得成功的主要关键。除抗菌药外，还应积极给予对症、支持等综合措施。

（二）外科处理

脓液的充分引流，常是处理某些伴有脓肿的葡萄球菌感染的先决条件。疖、甲沟炎、睑腺炎等表浅感染，在自行穿破或切开排脓后即可痊愈，一般不需抗菌药。皮下深部脓肿或骨髓炎有脓肿形成时则须切开引流，肺脓肿可采用体位引流，这些感染均须加用抗菌药治疗。多房性肝脓肿主要依靠药物治疗，单房较大脓肿则在内科药物治疗效果不满意时，宜外科引流。人工心脏瓣膜或静脉插管伴有葡萄球菌感染时，必须更换瓣膜或拔除插管，单用抗菌药常不能有效控制感染。急性金黄色葡萄球菌心内膜炎的内科治疗效果不佳，反复出现栓塞或发生急性心力衰竭者均为手术指征。

（三）抗菌治疗

金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的治疗原则相同，分经验治疗和病原治疗，两者选用的抗菌药也相似。

1.经验治疗

应根据所在地区各感染部位分离菌中葡萄球菌所占的比例，结合临床表现判断葡萄球菌感染的可能性，根据近期分离葡萄球菌的药敏情况选用抗菌药。对于社区感染考虑可能为葡萄球菌所致时，应选用苯唑西林等耐酶青霉素类或头孢唑林等第一代头孢菌素；若患者对β-内酰胺类过敏或为MRSA感染高危者，可选用糖肽类、利奈唑胺或达托霉素，但后者不可用于肺部感染。在经验治疗开始前，应先尽各种可能进行病原菌检查。在经验治疗过程中获知病原菌及药敏情况后及时修改治疗方案。

经验性应用糖肽类治疗葡萄球菌感染应限于：①新生儿血管内导管感染；②MRSA高发病区烧伤患者感染；③严重血管导管相关脓毒症不能拔除导管，且血流动力学不稳者；④人工瓣膜心内膜炎；⑤异物相关或脑外科术后脑膜炎病原菌未明时。

2.病原治疗

培养获得并确认病原菌为葡萄球菌时，应根据其药敏试验结果选药。对于严重葡萄球菌感染患者，如为非产酶菌株引起者可选用青霉素；治疗甲氧西林敏感菌株感染，苯唑西林等耐酶青霉素类、第一代及第二代头孢菌素的疗效及安全性均优于万古霉素。若分离菌对甲氧西林耐药，治疗选用糖肽类、利奈唑胺、达托霉素，必要时根据药敏试验结果与夫西地酸、磷霉素、利福平或SMZ-TMP联合应用。VRSA可根据药敏结果选用利奈唑胺或达托霉素等。

（四）各类MRSA感染的治疗

1.皮肤及软组织感染（skin and soft tissue infections，SSTIs）

需要应用抗菌药者：多部位感染、丹毒伴蜂窝织炎且病情迅速进展者、出现明显全身症状、伴免疫抑制性基础疾病（如糖尿病、艾滋病、肿瘤）、老年及婴幼儿患者、脓肿部位不能充分引流者（如面部、手、生殖器官）、伴脓毒性静脉炎及经切开引流无效者。化脓性蜂窝织炎门诊患者经验治疗应覆盖CA-MRSA。覆盖CA-MRSA的门诊经验用药有SMZ-TMP、多西环素、利奈唑胺或夫西地酸。经口服抗菌药后全身症状显著及/或病情仍进展迅速者需住院给予外科干预。

复杂性皮肤及软组织感染者，除外科清创和广谱抗生素外在未获知培养结果前应给予抗MRSA经验治疗。治疗可选用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素等具有抗MRSA活性药物。疗程7~14日或根据患者治疗后的反应而定。

2.血流感染

治疗用万古霉素等糖肽类或达托霉素，可据药敏试验结果联合利福平或磷霉素。万古霉素用于治疗MIC≥2mg/L的金黄色葡萄球菌感染时，其失败率明显高于MIC≤1mg/L的金黄色葡萄球菌感染者；治疗MIC≥2mg/L的金黄色葡萄球菌感染时，宜选用其他药物，如达托霉素等。非复杂性血流感染疗程至少2周，病情稳定后可谨慎考虑由注射用药转换为口服用药；复杂性血流感染疗程4~6周。

3.感染性心内膜炎

自体瓣膜心内膜炎选用万古霉素等糖肽类或达托霉素，疗程4~6周。人工瓣膜心内膜炎用万古霉素等糖肽类联合利福平，至少6周，在初始治疗的2周加用庆大霉素。

4.肺炎

（1）万古霉素等糖肽类是治疗MRSA肺部感染包括HAMRSA或CA-MRSA所致者的经典用药。有研究证明万古霉素MIC≥2mg/L时其杀菌活力减低。小样本临床试验显示万古霉素联合利福平可获较好疗效，但缺乏大系列临床资料证实。

（2）利奈唑胺在肺组织和肺泡衬液中浓度高。在金黄色葡萄球菌肺炎（包括MRSA肺炎）的临床试验中采用本品的有效率、细菌清除率和总病死率均与万古霉素治疗组相仿。在万古霉素MIC 2mg/L，患者有肾功能减退或需同时应用肾毒性药物者采用利奈唑胺更为适宜。

（3）合并脓胸患者应及时进行胸腔引流。疗程根据病情严重程度的不同，一般为14~21日。

5.MRSA骨及关节感染

（1）骨髓炎：

清创和引流骨组织周围软组织脓肿是治疗本病的基石。抗菌药可采用静脉滴注、口服或先静脉滴注继以口服等给药途径，根据患者不同情况而定。静脉用药有万古霉素等糖肽类、达托霉素。静脉滴注继以口服用药有SMZ-TMP联合利福平、利奈唑胺或克林霉素。国内金黄色葡萄球菌包括MRSA对克林霉素耐药率高。但该药在骨组织中浓度高，故用药前需作药敏试验。有专家推荐上述抗菌药联合利福平口服，如果合并菌血症者选择合用利福平，应在血培养转阴后加用利福平。

疗程至少8周，对慢性感染者、未进行扩创手术者或血沉和C反应蛋白等指标持续增高者，有专家建议应在实行上述治疗方案后加用1~3个月以上口服抗菌药的巩固治疗。通常采用利福平与其他口服抗菌药如SMZ-TMP、多西环素或氟喹诺酮类联合治疗。

（2）化脓性关节炎：

关节腔的清创或引流是治疗本病的基本措施。抗菌治疗参考骨髓炎节，推荐疗程3~4周。

人工装置相关骨关节感染：手术后2个月内发生的感染，或血源性人工关节感染涉及稳定的移植物，症状出现<3周，但人工装置仍可保留者，初始注射用药参考上述骨髓炎的治疗加用利福平口服共2周，继以利福平联合下列口服药：氟喹诺酮类、SMZ-TMP、多西环素或米诺环素，或克林霉素，疗程3个月（膝关节）或6个月（髋关节）。对于不稳定的关节移植物，术后晚发的感染应尽可能迅速清创并去除人工装置。

脊柱人工装置感染：手术后早期发生的（术后30日内）脊柱移植物感染或移植物活动性感染，起始治疗用静脉用药物参考上述骨髓炎的治疗联合口服利福平，继以长期服用口服抗菌药。疗程宜个体化，但口服抗菌药应用至脊柱融合。移植手术晚期发生的感染（>30日），应尽可能去除移植的人工装置。对于不可能彻底清创或去除人工装置的患者采用长期口服抗菌药抑制治疗。常用药物有SMZ-TMP、多西环素、氟喹诺酮类（后者必须联合利福平，因可能产生耐药菌）或克林霉素。

6.中枢神经系统感染

万古霉素仍是首选用药，但单用的疗效差，可联合应用利福平。备选用药有达托霉素、利奈唑胺或SMZ-TMP。中枢神经分流通路感染的患者，必须去除分流通路。在脑脊液多次培养转阴后方可考虑重新置换分流通路。

疗程：脑膜炎的疗程通常为2周，脑脓肿、硬膜下和脊髓硬膜外脓肿需4~6周，静脉窦化脓性栓塞的疗程4~6周。

（五）带菌者的处理

金黄色葡萄球菌的带菌状态一般不易清除，局部应用新霉素、杆菌肽、莫匹罗星等，仅可使约70%的鼻腔带菌者暂时转为阴性，自身菌苗的应用效果也不理想。金黄色葡萄球菌带菌者的处理可考虑以下措施：①鼻腔有金黄色葡萄球菌者，如本人不发生皮肤感染，可不作任何处理，但不可接触易感患者；②患者手术前发现为金黄色葡萄球菌带菌者，应于术前莫匹罗星局部用药7日；③外科医师如为鼻腔带菌者，为患者施行手术前应进行局部抗菌药治疗；④新生儿室工作人员如有带菌，除进行局部用药外，应暂时调换工作。

葡萄球菌感染的预防应注意下列各点：①加强劳动保护，避免发生创伤，保持皮肤清洁与完整；②积极治疗葡萄球菌感染患者，合理管理带菌者，以减少感染源；③严格执行消毒隔离措施，切断传播途径；④积极治疗或控制慢性疾病如糖尿病、肝硬化等及粒细胞减少等各种免疫缺陷，保护易感人群。