肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）是上呼吸道的常见寄殖菌和肺炎、脑膜炎、鼻窦炎和中耳炎的重要病原菌。肺炎链球菌感染罹患率高、致死亡人数多，仍是对公众健康、生命的重大威胁之一。

肺炎链球菌属链球菌科，为革兰氏阳性双球菌，兼性厌氧，营养要求高，在含血液培养基上才能生长，在5%~10%CO₂环境下生长更佳。肺炎链球菌在血平板上形成1mm的灰白色、半透明菌落，周围为α溶血圈。孵育48小时以上，细菌产生足量自溶酶而溶解，菌落中央下陷呈典型“脐状”。肺炎链球菌可被奥普托欣（Optochin）抑制或胆盐溶解，借此可鉴别肺炎链球菌与其他α溶血链球菌。由于肺炎链球菌已有奥普托欣耐药株，胆汁溶解试验更为可靠。

除少数致结膜炎的菌株外，几乎所有肺炎链球菌菌株均可形成荚膜。宿主携带肺炎链球菌或发生肺炎链球菌感染后，可产生荚膜多糖型特异性抗体，建立特异性免疫。根据细菌荚膜多糖的抗原性差异可分为若干血清型（serotype），迄今已发现92种肺炎链球菌血清型。肺炎链球菌可通过与外来基因重组发生血清型转换。血清型是追踪耐药克隆传播、疫苗保护效果调查等流行病学研究的重要表型。不同血清型细菌在人体寄殖能力、毒力存在差异，耐药克隆也集中在部分血清型。国内外调查均显示，临床分离株或健康者携带株通常集中在10~20种血清型，耐药菌株的血清型则更为集中。我国2项儿童分离肺炎链球菌血清型分布调查显示7、10和13价疫苗的覆盖率分别为66%~76%、67%~77%和85%~92%，对耐药株的覆盖率更高。这种血清型集中分布趋势提示含部分血清型的疫苗即可提供较高的保护率，且疫苗使用有利于抑制耐药菌传播、降低耐药率。

肺炎链球菌不产 β-内酰胺酶，对β-内酰胺类抗生素耐药是由于该菌的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）发生变异，使药物与靶位结合力降低所致。肺炎链球菌对大环内酯类的耐药机制主要有两种：一种为靶位核糖体RNA变异，导致对大环内酯类（macrolides）、林可酰胺类（lincosamides）和链阳性菌素（streptogramins）均高度耐药，故称为MLS表型，耐药基因为erm（B）；另一种是细菌主动外排抗菌药物导致大环内酯类抗生素低度耐药，但对克林霉素、链阳性菌素仍敏感，称为M表型，耐药基因为mef（A）。肺炎链球菌对氟喹诺酮类耐药的机制是药物与其作用靶位拓扑异构酶Ⅳ和/或DNA旋转酶（DNA gyrase）结合力下降。

肺炎链球菌对抗菌药物的耐药性一般由染色体介导。染色体发生点突变通常不足以对多数抗菌药物产生耐药，但肺炎链球菌具有很强的摄取外来DNA的能力，通过转化、转座从耐药肺炎链球菌或中间链球菌等其他细菌获得耐药基因。同时，流行病学研究显示在耐药率较高地区，耐药菌株往往集中在少数几个全球流行的耐药克隆，表明耐药菌株的克隆传播是耐青霉素肺炎链球菌日益增多的主要原因。肺炎链球菌分子流行病学监测网（Pneumococcal Molecular Epidemiology Network，PMEN）已报道40余个洲际传播的耐药克隆。我国已发现Spain^23F-1、Spain^6B-2、Taiwan^19F-14和 Taiwan^23F-15等耐药克隆，其中Taiwan^19F-14尤为多见。

肺炎链球菌是人体正常寄殖菌之一，在5%~10%的健康成人和20%~40%的健康儿童鼻咽部可分离到肺炎链球菌，2岁以下儿童携带率可更高。在部分人鼻咽部可同时寄殖两株以上肺炎链球菌。

肺炎链球菌感染多由于鼻咽部原有寄殖菌入侵肺部、鼻窦、中耳、血流等部位而引起，其危险因素包括：①新的血清型菌株寄殖；②各类先天性体液免疫功能障碍、血液系统疾病、HIV感染；③粒细胞缺乏或功能障碍；④镰状细胞贫血、无脾患者；⑤糖尿病、肝硬化，肾功能不全，营养不良，器官移植患者，酗酒者；⑥慢性阻塞性肺疾病，哮喘患者，吸烟者，流感病毒等感染后；⑦2岁以下或65岁以上人群；⑧某些人群如美国非洲裔人，阿拉斯加或澳大利亚土著；⑨托儿所、军营、监狱、收容所和养老院等人群密度高、接触密切的环境中。

肺炎链球菌感染罹患率和病死率均较高。美国肺炎链球菌肺炎年发病率为68/10万~260/10万，其中肺炎链球菌肺炎伴菌血症发病率为15/10万~19/10万；肺炎链球菌脑膜炎年发病率为1.2/10万~2.8/10万，病死率达19%~26%；此外约半数6个月至3岁美国儿童罹患过中耳炎。据世界卫生组织估计，全球每年肺炎链球菌感染病例数为1 400余万例，其中中国约为170万例；全球因肺炎链球菌感染死亡成人和5岁以下儿童分别超过100万人，肺炎链球菌是造成儿童死亡的头号病原菌。

近20年来，全球绝大部分地区分离的肺炎链球菌对青霉素、头孢菌素的耐药性呈上升趋势。根据肺炎链球菌对青霉素的敏感性分为青霉素敏感肺炎链球菌（penicillin sensitive Streptococcus pneumoniae，PSSP），青霉素中介肺炎链球菌（penicillin intermediate Streptococcus pneumoniae，PISP），耐青霉素肺炎链球菌（penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）。 2008 年美国临床实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）根据临床和实验研究调整了肺炎链球菌判断标准，将肺炎链球菌对青霉素敏感性标准分为静脉给药脑脊液分离株、静脉给药非脑脊液分离株和口服给药3种，其中静脉给药非脑脊液分离株对口服青霉素敏感、中介和耐药的临界浓度大幅提高至≤2mg/L、4mg/L和≥8mg/L。美国非脑脊液分离菌株对口服青霉素敏感、中介和耐药的百分比分别为65%、17%和17%，对静脉给药青霉素敏感、中介和耐药的百分比分别为93%、5%和2%；脑脊液分离菌株对静脉给药青霉素敏感和耐药的百分比分别为65%和35%。国内成人与儿童分离肺炎链球菌对青霉素、氟喹诺酮类的耐药性存在差异，可能与成人、儿童抗菌药物使用习惯不同有关。2018年中国细菌耐药监测网（the China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）结果显示，在成人非脑脊液分离株PISP和PRSP分别占3.2%和1.6%，对左氧氟沙星、莫西沙星耐药率分别为5.0%、1.9%；在儿童非脑脊液分离株PISP和PRSP分别占8.9%和1.7%，对左氧氟沙星、莫西沙星耐药率分别为0.9%、0.8%。在来自脑脊液标本的肺炎链球菌中，PISP和PRSP的检出率分别达51.6%和24.2%。肺炎链球菌对头孢菌素类的敏感性随其对青霉素耐药程度增高而降低，青霉素耐药菌株对头孢呋辛等第二代头孢菌素耐药率高。国内个别城市儿童分离株对头孢呋辛耐药率可达29%~41%，但对头孢曲松耐药菌株仍较少见。北美地区肺炎链球菌对大环内酯类耐药率较低，且多数为低度耐药，而国内分离菌株对大环内酯类耐药率均很高，且多数为高度耐药，对红霉素和克林霉素的耐药率高达90%或以上。

肺炎链球菌的发病机制包括与宿主细胞黏附、入侵组织细胞、逃避机体免疫系统的作用，以及通过诱发炎症反应和产生毒素造成组织损伤等环节。肺炎链球菌借其表面黏附素A和上皮细胞受体等与宿主鼻咽部上皮细胞复合糖部位结合而定植。如有病毒感染或过敏反应造成咽鼓管或鼻窦开口水肿、堵塞，或因吸烟、病毒感染等因素损伤支气管纤毛运动、刺激黏膜分泌大量黏液，使鼻窦、气管、中耳等部位清除入侵细菌的能力减弱而导致感染。荚膜则可阻碍多核细胞的吞噬和抗体的调理作用，使细菌逃避宿主免疫系统的攻击，是肺炎链球菌的重要毒力因子。肺炎链球菌溶血素（pneumolysin）和磷壁酸、肽聚糖、C-多糖等细胞壁等成分激活补体旁路和传统途径，引发强烈炎症反应，是造成组织损伤的主要机制。典型的肺炎链球菌肺炎为大叶性肺炎，病灶位于肺叶或肺段，病理改变有充血期、红色肝变期、灰色肝变期和消散期四个阶段。

制订肺炎链球菌感染治疗方案时，应考虑细菌药敏试验结果、感染部位、病情严重程度和抗菌药物的药动学特性等因素。PSSP感染首选青霉素、氨苄西林、阿莫西林，亦可选用头孢曲松、头孢噻肟等药物。PISP感染宜选用大剂量青霉素、氨苄西林、头孢曲松或头孢噻肟。PRSP感染则可头孢曲松、头孢噻肟、头孢罗膦、左氧氟沙星、莫西沙星、奈诺沙星、万古霉素或利奈唑胺等药物单药或联合治疗。治疗肺炎链球菌肺炎通常均宜采用注射剂。鼻窦炎、化脓性中耳炎及病情较轻无合并症的肺炎患者可予口服给药。重症或伴合并症的肺炎患者宜联合用药，有报道接受β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物治疗患者病死率低于接受β-内酰胺类药物单药治疗患者，推测与大环内酯类的免疫调节作用有关。

治疗化脓性脑膜炎，PSSP选用大剂量青霉素、阿莫西林或氨苄西林；PISP选用头孢曲松或头孢噻肟；PRSP选用万古霉素联合头孢曲松或头孢噻肟，或莫西沙星单药。由于早期不恰当治疗导致预后差，在未获得肺炎链球菌药敏结果前，均应按PRSP治疗。有对照研究显示肺炎链球菌脑膜炎患者合并应用地塞米松2~4天降低了死亡率。

疫苗接种是预防肺炎链球菌感染的有效手段。许多国家已经将肺炎链球菌疫苗列入计划免疫。在美国等广泛接种肺炎链球菌疫苗国家发现疫苗有以下作用：①使接种者侵袭性肺炎链球菌疾病发病率显著下降，并部分降低了肺炎链球菌黏膜疾病发病率；②接种者达到一定数量后发挥群体免疫（herd immunity）作用，保护未接种者，例如在儿童推广接种7价结合疫苗后，老年人肺炎链球菌侵袭性疾病也大幅减少；③由于疫苗涵盖当前主要耐药克隆的血清型，通过阻断耐药克隆的传播降低细菌耐药率。

目前主要使用23价荚膜多糖疫苗和13价蛋白结合疫苗。荚膜多糖疫苗对2岁以下儿童和免疫缺陷人群保护作用差，对65岁以上人群的保护作用也稍差。蛋白结合疫苗免疫原性增强，对2岁以下儿童和2~5岁肺炎链球菌易感人群保护效果显著。

目前推荐：①儿童接种2~3剂13价蛋白结合疫苗，2岁以上免疫缺陷患者在接种结合疫苗8周后尚需接种23价荚膜多糖疫苗。②19岁以上成人具有肺炎链球菌感染易患因素者，接种13价蛋白结合疫苗，8周后再接种23价荚膜多糖疫苗。③65岁以上免疫正常老年人既往未接种疫苗者，接种23价荚膜多糖疫苗；或接种13价蛋白结合疫苗，间隔1年后接种23价荚膜多糖疫苗。既往接种过23价荚膜多糖疫苗者，间隔1年接种13价蛋白结合疫苗，或间隔5年后接种23价荚膜多糖疫苗。