英文名称 ：enterococcus infection

肠球菌属（Enterococcus）是种类众多的革兰氏阳性菌，存在于环境、正常人和动物肠道等部位，人体感染常见的致病菌为粪肠球菌（Enterococcus feacalis）和屎肠球菌（Enterococcus feacium），近年来肠球菌感染的发生率逐渐升高，细菌耐药程度日趋加重，需要引起临床重视。

肠球菌为革兰氏阳性，需氧及兼性厌氧菌。单个、成双或短链状排列的球菌，卵圆形，无芽孢，无荚膜，部分肠球菌有稀疏鞭毛。最适生长温度35℃；在胰蛋白胨和5%绵羊血琼脂表现为α或γ溶血现象。肠球菌能在高盐（6.5%NaCl）、高碱（pH 9.6）、40%胆汁培养基上和10~45℃环境下生长，并对许多抗菌药物表现为固有耐药。过氧化氢酶试验阴性，在胆汁七叶苷和含6.5%NaCl培养基中可以生长，此点可与链球菌鉴别。肠球菌通常为Lancefield血清D群，包括19个种，临床常见为菌种为粪肠球菌和屎肠球菌，也可见到酪黄肠球菌（E. casseliflavus）、坚韧肠球菌（E. durans）和鸡肠球菌（E. galinarum）等少见菌种。

肠球菌属是一种肠道菌群，当发生细菌移位后可导致感染。肠球菌属可以导致多部位感染，主要以泌尿系感染多见，腹腔感染、手术部位感染、血流感染、神经系统感染等也不少见。肠球菌属感染患者中，医院感染病例占2/3以上，主要分布在重症监护病房、呼吸科、神经内科、血液科、老年病房、肿瘤科等。

在美国，肠球菌属引起医院感染为第二位，在血流感染中占细菌感染的第三位。医院感染最常见肠球菌属为粪肠球菌和屎肠球菌，其中80%为粪肠球菌，而对万古霉素耐药者则多数为屎肠球菌。特别近几年来，国外报道耐万古霉素肠球菌（vancomycinresistant enterococcus，VRE）感染有所上升，美国感染率最高，约为30%，由屎肠球菌引起的导管相关性血流感染中耐万古霉素屎肠球菌的比例占78.9%。

我国临床分离肠球菌仍然主要为粪肠球菌、屎肠球菌，近年来两者检出率几乎各占50%。VRE检出率较低，屎肠球菌中VRE大致在3%以下，粪肠球菌则大多在1%以下。VRE是医院感染主要耐药菌，这种细菌一旦在医院感染中暴发，常可以在医院环境和多种物品表面检出，如扶手、床单、马桶、听诊器等。VRE主要感染危险因素包括免疫抑制个体、长期住院、危重症患者、VRE定植、使用广谱抗菌药物、手术或侵袭性操作等。医护人员污染的手可能成为其主要传播途径。

肠球菌的致病性尚不清楚，有关研究主要在于溶细胞素（cytolysin）、明胶酶（gelatinase）和丝氨酸蛋白酶等。溶细胞素是一种由两个亚单位组成的细菌外毒素，通过质粒传播，具有细胞毒性，能溶解真核细胞和原核细胞，使细胞凋亡，刺激产生炎症因子。明胶酶E是一种金属蛋白酶，促进炎症发展及过氧化物的产生，激活肠球菌属自溶素使肠球菌链的长度缩短，降解宿主细胞的胶原蛋白或组织蛋白有利于肠球菌属及其致病物质向组织周围扩散，也可以间接促进潜在供体菌与受体菌接合，有利于致病质粒播散。肠球菌属表面蛋白能促进细菌对宿主细胞的黏附，小分子肠球菌属表面蛋白有利于肠球菌属逃避宿主免疫系统的清除作用。肠球菌属菌毛、多糖抗原、胶原蛋白黏附素、聚集物质、粪肠球菌心内膜炎抗原等也与细菌致病有关。

（一）常用肠球菌感染治疗药物与细菌耐药

肠球菌先天对多种抗菌药物耐药，同时随着临床药物广泛使用，肠球菌对多种既往有效的药物也逐步产生耐药性，这给临床治疗肠球菌感染造成困难。

β-内酰胺类抗菌药物（第一至第四代头孢菌素除外）具有抗肠球菌活性，抗菌机制在于通过与细菌细胞膜青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein，PBP）结合影响细菌细胞壁合成，氨基青霉素（氨苄西林、阿莫西林）抗菌活性最强，脲基青霉素、青霉素G次之，碳青霉烯类有较弱活性。治疗肠球菌感染常常需要杀菌剂量药物，同时还需要联合用药，大多与氨基糖苷类联合使用。肠球菌PBP改变使药物不能与靶位PBP结合，从而产生耐药。粪肠球菌和屎肠球菌均有5个PBP，大多数β-内酰胺类抗菌药物与PBP1、PBP3结合发挥抗菌效果，一旦细菌PBP发生变异或过表达，抗菌药物无法与之结合或结合所需浓度增加则导致耐药。有关细菌产生β-内酰胺酶和PBP依赖所导致耐药的报道较少。

常规浓度氨基糖苷类对肠球菌抗菌活性较弱，一般与β-内酰胺联合使用，特别是心内膜炎治疗，但需要肠球菌对氨基糖苷类高浓度敏感。对氨基糖苷类抗菌药物高浓度耐药（high level resistance，HLR）指细菌在脑心浸液培养基中对链霉素和庆大霉素的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）超过 2 000mg/L或 500mg/L，β-内酰胺抗菌药物联合氨基糖苷类对该类肠球菌缺乏协同抗菌效果。细菌对大多氨基糖苷类耐药，主要是因其产生的质粒介导的氨基糖苷类钝化酶，使氨基糖苷类抗菌药物的氨基乙酰化、羟基磷酸化和羟基核苷化，该类抗菌药物不能再与细菌核糖体结合，也使细菌细胞壁联合抗菌药物的作用消失。主要耐药钝化酶是AAC（6′）-1e-APH（2′）-1a 双功能酶。 而耐链霉素肠球菌是由于肠球菌属核糖体蛋白突变所引起。

糖肽类（万古霉素、替考拉宁，以及我国独有的去甲万古霉素）是治疗β-内酰胺耐药肠球菌感染药物，通过抑制细菌细胞壁合成的最后交联过程发挥抗菌作用。但糖肽类耐药肠球菌的出现，导致这类药物治疗失败。肠球菌属对糖肽类耐药机制是细菌细胞壁肽聚糖羧基末端D-Ala-D-Ala被D-Ala-D-Lac替代，使药物与细菌的亲和力下降，不能阻止细菌细胞壁合成，从而产生耐药。具体耐药机制请参见第十一章。近年，国外有开发出对VRE具有抗菌活性的糖肽类药物，包括奥利万星、多巴万星，但在我国尚未上市。

利奈唑胺（linezolid）是新型抗阳性菌药物，对肠球菌也具有抗菌活性，但由于其本身抑菌剂特点，临床主要用于皮肤软组织感染和呼吸道感染治疗，一般不用于肠球菌血流感染和心内膜炎，脑膜炎治疗也缺乏研究。对血流感染或心内膜炎治疗限用于β-内酰胺、达托霉素不能使用的患者。利奈唑胺耐药菌株在临床已经出现并呈上升趋势，主要耐药机制在于23S rRNA变异，导致药物与靶点亲和力降低，细菌一般有4~5个该位点等位基因，其耐药水平与靶点变异部位和数量有关。此外细菌获得cfr基因，导致核糖体修饰也是耐药机制之一。

达托霉素（daptomycin）是环脂肽类抗阳性菌药物，对肠球菌具有杀菌活性，美国FDA批准该药用于治疗葡萄球菌和粪肠球菌皮肤软组织感染和右侧心内膜炎及血流感染。达托霉素用于血流感染和心内膜炎需要较大剂量[8~10mg/（kg·d）]，如果治疗效果不佳可联合使用氨基糖苷类、利福平等。达托霉素耐药肠球菌已经在临床中发现，耐药机制不清。

替加环素（tigecycline）为广谱抗菌药物，具有抗肠球菌活性，但该药物对治疗肠球菌血流感染效果不确定。耐药菌已经出现。喹诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星等）体外具有抗肠球菌活性，但临床研究有限，可用于敏感细菌导致的尿路感染；氯霉素体外抗肠球菌活性明确，既往曾用于肠球菌感染治疗，包括脑膜炎和心内膜炎，由于其他更有效的药物的出现，氯霉素治疗严重肠球菌感染已经少用，但可以作为治疗肠球菌感染的备选药物，特别是其对神经系统良好的穿透性值得关注。呋喃类（呋喃妥因）和磺胺药物可作为肠球菌尿路感染治疗药物。

（二）肠球菌感染的抗菌治疗

肠球菌由于先天对多种抗菌药物耐药，临床有效的治疗药物较少；对尿路感染一般可选择青霉素类、呋喃类、磺胺类、磷霉素等药物治疗。对肠球菌所致各种严重感染，如血流感染和脑膜炎常常需要选择具有杀菌活性的抗菌药物，并且采用联合用药的方式进行治疗，且需要足够的药物剂量。

对青霉素敏感肠球菌血流感染和脑膜炎，一般推荐选择氨苄西林（9~20g/d，4次/d，静脉滴注）或大剂量青霉素G（2 000万~3 000万U/d，4~6次/d，静脉滴注），联合庆大霉素（对高剂量庆大霉素敏感菌株，8万U，3次/d，静脉滴注）；对青霉素耐药细菌感染可选择万古霉素（1g，2~3次/d，静脉滴注）或达托霉素，利奈唑胺体外具有抗肠球菌活性，但临床研究发现在血流感染治疗中效果不确定，一般不作为治疗血流感染的主要药物。