英文名称 ：group A streptococcus infections

链球菌（Streptococcus）属革兰氏阳性菌，在液体培养基中生长时呈链状排列，多为兼性厌氧，某些为专性厌氧。链球菌可为人体的正常菌群，寄殖于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道等部位；但也是人类感染性疾病的重要病原菌。如A组链球菌引起急性咽炎和急性扁桃体炎；B组链球菌导致新生儿血流感染、脑膜炎及产后感染；草绿色链球菌为细菌性心内膜炎的最常见病原；肺炎链球菌是社区获得性肺炎的最常见病原菌。

此处主要叙述除肺炎链球菌以外的链球菌感染，并对A组链球菌感染作重点介绍。

1.A组链球菌感染

A组链球菌（group A Streptococcus，GAS）又称化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes），可侵及人体的任何部位，以上呼吸道、皮肤软组织为最常见的原发感染部位。GAS可引起化脓性疾病及非化脓性并发症。化脓性疾病主要表现为：①急性咽炎和扁桃体炎、皮肤软组织感染，如脓疱疮、丹毒等。②全身性感染及深部组织感染，包括血流感染、坏死性筋膜炎、蜂窝织炎、肌炎、产后脓毒症、心包炎、脑膜炎、肺炎和脓毒性关节炎等。③由GAS毒素介导的疾病，包括猩红热和中毒性休克综合征。由GAS间接所致的非化脓性并发症即免疫性疾病，如风湿热和急性肾小球肾炎。近年来由GAS所引起的严重感染，侵袭性A组链球菌感染发病率的增长及其所致严重后果，也引起了人们对该类细菌感染更大的关注。

2.B组链球菌感染

B组链球菌（group B Streptococcus，GBS）又称无乳链球菌（Streptococcus agalactiae），1935年首次报告其为产褥期血流感染病原菌，该菌是产后感染和新生儿感染的重要病原菌。B组链球菌在血琼脂平板上生长为灰白色菌落，直径3~4mm，环以β溶血透明带。按照型特异性抗原，B组链球菌分为若干型，如Ⅰa、Ⅰb/c、Ⅰa/c、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。 Ⅱ型常引起血流感染，Ⅲ型易致脑膜炎。

3.草绿色链球菌感染

草绿色链球菌（viridans streptococci）通常是口腔、上呼吸道、女性生殖道和胃肠道的正常菌群，可入侵人体无菌部位，引起危及生命的感染。近年来运用16S rRNA基因序列分析草绿色链球菌各菌种间的基因相关性，并根据其临床的重要性进行分组。可致病的草绿色链球菌分为下列五组：①缓症链球菌组；②变异链球菌组；③唾液链球菌组；④咽峡炎链球菌组；⑤血链球菌组（表1）。

表1 草绿色链球菌的分类

草绿色链球菌是感染性心内膜炎的主要病原菌，约占全部病原菌的25%，较之早年的75%有明显下降趋势。草绿色链球菌菌血症在中性粒细胞减少症患者中发生频率高，尤其在骨髓移植者和肿瘤患者接受化疗时多见，某些患者可发展为血流感染，菌种以缓症链球菌和口腔链球菌常见。草绿色链球菌偶可致脑膜炎，以唾液链球菌为多见。此外，偶可致心包炎、腹膜炎、口面部感染、中耳炎、鼻窦炎等。草绿色链球菌自呼吸道标本如痰液中分离获得，一般为正常寄殖菌群，但在少数情况下如标本取自防污染毛刷，为单一细菌生长或同时有血培养阳性，患者有免疫低下基础疾病时该菌亦可为肺炎的病原菌。

4.其他链球菌感染

对人类可致病的链球菌尚有 C、D、E、F、G、H、K、O 组，以及中间型链球菌等。现将D组中的牛链球菌、C和G组链球菌感染分叙如下。

（1）牛链球菌感染：牛链球菌属D组链球菌，常被错误鉴定为肠球菌属或唾液链球菌，牛链球菌引起的最常见感染为血流感染和心内膜炎，胃肠道是该菌最常见的入侵门户，肝胆系统、泌尿道等也是可能的入侵途径，患者常伴有肠道恶性肿瘤。

牛链球菌对青霉素、氨苄西林均呈高度敏感。牛链球菌血流感染、心内膜炎仍宜选用青霉素与氨基糖苷类的联合；如对青霉素过敏或耐药，万古霉素可作为替代选用药物之一。

（2）C和G组链球菌感染：C和G组链球菌均呈β-溶血，可为正常菌群存在于人类鼻咽部、皮肤、生殖道、胃肠道等部位，也可存在于动物体内。C组链球菌中的类马链球菌（S. equisimilis）常引致人类感染，兽瘟链球菌（S. zooepidemicus）偶致人类感染。G组链球菌在一些恶性肿瘤、糖尿病患者中易感。临床感染主要有急性咽炎、皮肤软组织感染、化脓性关节炎、骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎、血流感染等。C组链球菌咽炎后尚可并发肾小球肾炎。

C和G组链球菌感染的抗菌治疗参照草绿色链球菌感染。

A组链球菌为球形或卵圆形革兰氏染色阳性菌，直径0.6~1μm，在临床分离标本中常成对或呈短至中等长度链状排列。当生长的肉汤培养基中有丰富的血清或血时，则可呈长链状，并可形成荚膜。在血琼脂平板上呈白色或灰白色菌落，直径1~2mm，由完全溶血的透明带围绕。病原菌可寄居于口腔内，在痰、渗出物等内可存活数周之久。

链球菌抗原结构复杂，A组链球菌的抗原主要有三种：①组特异性抗原，简称“C”抗原，为细胞壁的多糖成分，以血清学方法分为19个组。②型特异性抗原，又称表面抗原，是链球菌细胞壁的蛋白质，位于“C”抗原的外层，又分为M、T、R、S等四种抗原成分。M抗原主要见于A组链球菌，M抗原与致病力有关，有M抗原的菌株不易被白细胞吞噬。③核蛋白抗原，又称“P”抗原，各种链球菌的P抗原均相同，与肺炎链球菌、葡萄球菌的P抗原存在交叉。

链球菌的致病力与菌体成分及其产生的毒素和酶有关。

（一）菌体成分

1.荚膜

在菌体最外层，具有抗吞噬作用。

2.细胞壁

①M抗原：除具抗吞噬作用外，对中性粒细胞和血小板有免疫毒性作用，并可使细菌具有黏附或寄居于上呼吸道黏膜上皮的能力；②多糖抗原：与心瓣膜糖蛋白有交叉反应，对风湿热发病有重要作用；③脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）：此细胞壁成分通过其糖脂端介导，对生物膜有高度亲和力，可使化脓性链球菌黏附于人的上皮细胞。

（二）链球菌产生的毒素和酶

1.溶血素

有O和S两种。几乎所有的A组和大多C、G组链球菌均有溶血素O，具抗原性，85%~90%的A组链球菌感染者，在感染后2~3周可查到抗溶血素O抗体。溶血素S可在血琼脂平板上产生溶血作用。两种溶血素对白细胞和血小板均有损伤作用。

2.链球菌致热外毒素（streptococcal pyrogenic exotoxin，SPE）

即“红疹毒素”，可致发热及猩红热样皮疹，SPE有抑制单核巨噬细胞作用，并可影响T细胞功能，尚可增强机体对内毒素的敏感性。

3.链道酶（streptodornase）

主要由 A、C、G组链球菌产生，有抗原性，风湿热患者中抗体增长显著。

4.链激酶（streptokinase）

又称溶纤维蛋白酶，大部分A组及部分B组和C组链球菌产生此种酶，可使血浆蛋白酶原变为血浆蛋白酶，溶解血块或阻止血浆凝固，有利于细菌在组织内扩散。

5.透明质酸酶（hyaluronidase）

又称扩散因子，大多A组及少数B、G组链球菌产生此酶，可溶解细胞间透明质酸，使细菌易于在组织中扩散。

尚有消化纤维蛋白、酪蛋白等的蛋白酶，二磷酸吡啶核苷酸酶、淀粉酶、酯酶等。

A组链球菌感染中最常见者为链球菌咽炎和扁桃体炎，尚有皮肤或伤口链球菌感染。咽炎和扁桃体炎的发病年龄以5~10岁者为多见，小儿急性咽炎中15%~30%由化脓性链球菌引起，成人中仅5%~10%。A组链球菌引起的各种感染主要通过直接接触而传播，患者及带菌者是主要传染源，带菌者在学龄儿童中占15%~20%，成人中则低。链球菌感染后可产生型特异性抗体，对此型细菌感染具免疫力，但仍可感染不同型的链球菌。

感染急性期、恢复期1~3周内的患者及无症状的带菌者，口咽部、鼻腔和唾液中含有的细菌可通过密切接触，于咳嗽、喷嚏、谈话时借飞沫传播。鼻咽部或感染伤口带有毒力的链球菌，是皮肤伤口感染的重要传染源。脓疱疹可直接或间接通过污染器具传播。产褥期感染可通过咽部带菌的助产士或婴儿室受染的婴儿传播发生。

侵袭性A组链球菌感染自20世纪80年代中期以后在北美和欧洲的发病呈上升趋势，出现中毒性休克综合征（toxic shock syndrome，TSS），常危及生命。自多数患者中分离获得的A组链球菌具M抗原蛋白（多为1和3型），少数具T抗原，产生致热外毒素A及/或B。感染常发生于健康成人中，20~50岁者为多。皮肤黏膜或软组织可成为细菌入侵门户，如应用吸脂术、子宫切除术、经阴道分娩、囊肿切除术等患者可发病，但一些患者无明显入侵途径。本病可在人与人之间传播，已有在家庭中、医院内接触TSS患者的其他人员相继发病的报道。

链球菌多由呼吸道侵入，在咽部可产生炎症，引起咽峡炎和扁桃体炎。链球菌有较强的侵袭力，可自黏膜或皮肤伤口甚或经完整皮肤侵入人体，在局部形成的炎症可通过淋巴管或组织间蔓延，引起扁桃体周脓肿、鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、颈淋巴结炎和蜂窝织炎等，对少数患者，细菌尚可入血引起血流感染。

猩红热患者除上述咽部炎症外，链球菌产生的红疹毒素可由局部吸收进入血液循环，引起发热、头痛、呕吐等全身毒血症表现，可使皮肤、黏膜血管弥漫性充血及发生点状充血性皮疹，上皮细胞增生，白细胞浸润。中毒症状严重者也可形成出血性皮疹。肝、脾、淋巴结等器官常有不同程度的充血和脂肪变性，心肌混浊肿胀及变性，严重者坏死，肾脏常呈间质性炎症。

侵袭性A组链球菌感染除致中毒性休克、血流感染、急性呼吸窘迫综合征外，尚可伴坏死性筋膜炎、肌炎、深部血肿及多器官功能衰竭。侵袭性链球菌产生的致热外毒素A、B和C可诱导单核细胞合成TNF-α和IL-1β、IL-6等与发病有关。链球菌M抗原可阻碍多形核白细胞对细菌的吞噬作用，在缺乏M抗体的情况下，细菌可自局部入血，并发生中毒性休克综合征。

链球菌的分类如下：

早期对链球菌的分类是以其对临床的重要性，基于细菌在含血琼脂平板上的溶血反应和细菌细胞壁含有的抗原种类（Lancefield分类）来分类的，20世纪80年代以来，结合分子分类学对链球菌的分类进行了调整，如以往Lancefield分类分属D组链球菌（肠链球菌）和N组链球菌（乳链球菌）者分别归为新的菌属：肠球菌属和乳链球菌属。当前链球菌是综合传统分类方法与分子分类学方法而命名的。例如基于16S rRNA序列及其他分子信息，将链球菌样触酶（过氧化氢酶）阴性的革兰氏阳性球菌，如明串珠菌、片球菌等归入链球菌。并非所有呈β溶血的链球菌均属化脓性链球菌组，草绿色链球菌组细菌也有呈β溶血者。然而基于溶血反应和Lancefield血清反应的传统分类方法仍是临床微生物室进行链球菌分类的首要步骤。

按链球菌溶血反应及抗原的分类方法：

1.按溶血情况分类

根据链球菌在血琼脂平板上溶解红细胞的能力分为α、β和γ溶血性链球菌三类。①α溶血性链球菌：产生溶血素，不完全性溶血，在血琼脂平皿上菌落周围有1~2mm的草绿色溶血环，因此又称为草绿色链球菌，包括寄居于口腔的缓症链球菌（S. mitis）和血链球菌（S. sanguis）等。α溶血性链球菌多是人类呼吸道及胃肠道的正常寄殖菌，也可引起心内膜炎、泌尿系感染和中枢神经系统感染。②β溶血性链球菌：产生溶血素，呈完全性溶血，在血平皿上菌落周围有边界分明、无色透明的2~4mm溶血环，故又称β溶血性链球菌，其致病力强，可引起各种化脓性感染。包括化脓性链球菌（S. pyogenes）和无乳链球菌（S. agalactiae）等。③γ溶血性链球菌：不产生溶血素，在血琼脂平皿上的菌落周围无溶血环，故又称非溶血性链球菌。此类细菌大多无致病力，存在于乳类和粪便中，某些菌种也可致病，例如牛链球菌（S. bovis）是细菌性心内膜炎的病原菌之一。

2.按照抗原分类

Lancefield分类方法可根据链球菌细胞壁中多糖抗原（C抗原）的不同，将链球菌分为A~H、K~V 20个组，A、B、C、D和G组在人类中常见，其中又以 A组最为常见。根据不同的表面抗原，又可将同一组细菌分为若干型。根据链球菌对氧的需要，尚可分为需氧链球菌、厌氧链球菌和微需氧链球菌。

参照链球菌的溶血性、抗原特性、生长特点和生化反应等可进行综合分类，如A组β溶血性链球菌即为化脓性链球菌，B组β溶血性链球菌即为无乳链球菌等；一些难以根据抗原性分组的链球菌，可参照其生化反应、产酶情况及DNA杂交技术进行分类。人类常见链球菌分类及其所致的主要感染参见表2。

表2 人类常见链球菌的分类及其所致的主要感染

续表

注：∗属草绿色链球菌组（Viridans streptococcal group）。

1.血常规

白细胞总数及中性粒细胞均增高，有化脓性并发症者更高，感染严重者，如TSS患者细胞分类可呈左移，猩红热者出疹后嗜酸性粒细胞可增高至5%~10%。TSS患者血小板计数起病时可正常，继而下降。

2.尿常规

高热患者可出现蛋白尿，并发肾炎时尿蛋白增加，出现红细胞和管型，无并发症者尿常规检查异常在热退后消失。

3.病原学检查

对急性咽炎和扁桃体炎患者应先作咽拭子培养，如取样和培养及时、方法正确，大多患者可获阳性结果，仅约10%患者呈假阴性。近年来快速抗原检测试验（rapid antigen-detection tests，RADTs）用于病原学诊断，有助于感染的早期诊断及处理，该类方法测定的特异度可达95%以上，其灵敏度不及细菌培养，为55%~90%。其他病原学检查尚有感染者恢复期血清抗链球菌溶血素O等抗体。侵袭性A组链球菌所致TSS，血培养阳性率可高达60%。

4.其他

TSS患者可出现肺功能减退，血氧饱和度降低，肝功能、肾功能减退，低蛋白血症等表现。

一、A组链球菌感染

急性A组链球菌性咽炎或扁桃体炎抗菌药物治疗需完成足够的疗程，以达到清除细菌，防止非化脓性并发症，如风湿热及化脓性并发症的发生。抗菌治疗药物以青霉素为首选。①青霉素类：A组溶血性链球菌对青霉素呈现高度敏感，可给予青霉素Ⅴ，成人和青少年每次500mg，小儿每次250mg，均每日2~3次，疗程10日。也可使用阿莫西林口服，幼儿患者可用阿莫西林混悬剂，疗程10日；青霉素G成人每日80万~120万U，小儿每日2万~4万U/kg，分3~4次肌注；应用普鲁卡因青霉素者每次40万~80万U，每日肌注1~2次，疗程均为10日。由于患者的依从性，预计难以完成10日疗程者可予苄星青霉素单剂120万U肌注，儿童体重<27kg者单剂60万U肌注。②对青霉素过敏患者替代选用红霉素，或者阿奇霉素12mg/kg（最大剂量500mg），每日1次口服，疗程5日；克拉霉素成人0.25g，儿童 15mg/kg，每日 2次口服，疗程 10日；克林霉素20mg/kg（最大剂量1.8g），分3次口服，疗程10日。③对青霉素过敏，但非严重即刻反应即过敏性休克者，可谨慎替代选用第一代、第二代头孢菌素类抗生素口服，疗程10日。磺胺药不易清除咽部细菌，A组链球菌对四环素耐药者多见，均不宜选用。通常不选用喹诺酮类。

丹毒和链球菌脓疱疮的抗菌药物选用与咽炎及扁桃体炎相同。

对于链球菌中毒性休克综合征，应迅速给予广谱抗菌药作为经验治疗，一旦病原菌确定，调整为高剂量青霉素静脉滴注，青霉素过敏者可改为头孢菌素。起病初应严密监护病情，常需采用辅助呼吸、血液透析、坏死筋膜切除、脓肿引流等措施。也有报道辅以静脉应用免疫球蛋白，有助于病死率的降低。

二、B组链球菌感染

B组链球菌感染的首选药物为青霉素，在病初感染病原未确定时可先予青霉素与氨基糖苷类抗生素的联合，以取得协同抗菌作用，扩大抗菌谱，一旦病原菌明确后，可单用青霉素。B组链球菌对青霉素的敏感性较A组链球菌为差，最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）值高 4~10倍，青霉素的剂量高于治疗A组链球菌感染者。①治疗成人血流感染或软组织感染时青霉素G剂量为1 000~1 200万U/d；新生儿及婴儿在病原未明确前先以氨苄西林代替青霉素，氨苄西林每日剂量150mg/kg联合氨基糖苷类，明确病原后改为青霉素G每日20万U/kg。②脑膜炎及心内膜炎患者，氨苄西林及青霉素的剂量均需增大，治疗初期联合氨基糖苷类，明确病原后改为青霉素G。对青霉素过敏的患者尚可选用第一、二代头孢菌素类和氯霉素等，但需注意青霉素与头孢菌素类发生交叉过敏反应的可能性；新生儿、婴幼儿应用氨基糖苷类或氯霉素时必须在血药浓度监测情况下调整剂量，无监测条件者不宜使用。有青霉素过敏者成人患者，尚可考虑万古霉素的替代应用。③对血流感染、肺炎、肾盂肾炎、皮肤软组织感染疗程为10日，而治疗脑膜炎的疗程至少14日，一般为14~21日；治疗心内膜炎疗程至少4周，一般4~6周或更长。B组链球菌感染的复发常与剂量及疗程不充足有关。

B组链球菌感染的预防，可给予抗菌药减少或消除该菌的人体寄殖，也可给予疫苗预防。一般可在妊娠26~28周时检查阴道有无B组链球菌寄殖，如筛查阳性，在早产（<37周）或羊膜早破时，即予以青霉素或氨苄西林预防新生儿感染。Ⅲ型多糖与破伤风类毒素结合的单价疫苗用于平均孕期为31周的孕妇，对产后2个月内的婴儿具保护作用。

三、草绿色链球菌感染

草绿色链球菌对青霉素等β-内酰胺类抗生素仍保持敏感，近年来出现了对青霉素和其他β-内酰胺类抗生素的耐药菌，包括呈多重耐药的对青霉素高度耐药株（MIC≥4mg/L）。免疫缺陷者及中性粒细胞减少症肿瘤患者的医院获得性血流感染分离菌对青霉素敏感率分别为61%和43%，感染性心内膜炎等社区获得性感染的临床分离菌仍大多对青霉素呈现敏感。草绿色链球菌对β-内酰胺类耐药性，各组细菌间存在差异，缓症链球菌的敏感性最差，其次为口腔链球菌，血链球菌很少对β-内酰胺类耐药。草绿色链球菌对氨基糖苷类抗生素耐药，但与青霉素联合后具有协同杀菌作用。该菌对万古霉素仍保持敏感，未发现有耐药菌。

草绿色链球菌感染的治疗仍以青霉素为首选，头孢菌素类、林可霉素类、红霉素、氯霉素也可根据病情和药敏结果作为青霉素的替代选用药物。治疗心内膜炎时需与庆大霉素等氨基糖苷类联合。治疗由青霉素敏感菌所致脑膜炎时仍可选用青霉素，而对由耐多药菌所致者，则宜选用万古霉素联合第三代头孢菌素。脓肿需及时切开引流。

A组链球菌感染与风湿热密切相关，风湿性心脏病或风湿热患者宜预防应用抗菌药以防止风湿热复发。可应用苄星青霉素，成人每月肌内注射120万U，小儿60万~120万U，长期应用。对青霉素过敏者可予红霉素250mg，每日2次，长期服用。如患者不能坚持长疗程者，可定期作咽拭培养，发现A组链球菌时则按急性链球菌咽炎予青霉素或红霉素治疗一疗程，剂量同前述。

对猩红热患者应予以隔离治疗以控制传染源，隔离期6日，咽拭培养转阴，无并发症者即可出院，亦可家庭隔离。幼托机构或学校发生猩红热流行时，对急性咽炎和扁桃体炎者，均应按猩红热隔离治疗，对易感人群中密切接触者检疫7~12日，也有主张给予青霉素预防用药者。对带菌者亦应予青霉素治疗，直至培养转阴，以控制传染源，此对幼托机构的工作人员尤为重要。

链球菌呼吸道感染流行时应避免到拥挤的公共场所，减少飞沫传播病原而致感染机会。改善环境和注意个人卫生，避免伤口污染，以降低皮肤、伤口感染的发生率。