英文名称 ：hepatitis E virus

中文别名 ：戊型肝炎

戊型病毒性肝炎，简称戊型肝炎，一度曾被称为经消化道传播的非甲、非乙型肝炎（enterically transmitted non-A，non-B hepatitis）。1983年苏联学者Balayan等用免疫电镜技术（immune electron microscopy，IEM）从一名经口感染的志愿者粪便中检测到一种直径为27~30nm病毒颗粒，并用其感染狨猴获得成功，因而认为该病毒颗粒是引起非甲、非乙型肝炎的病原。此后，美国、印度、缅甸和中国等学者也先后从非甲、非乙型肝炎患者的粪便中检测到该病毒。1989年Reyes等应用分子克隆技术获得本病毒的基因克隆，并正式将此型肝炎及其相关病毒分别命名为戊型肝炎（hepatitis E）和戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）。

戊型肝炎的临床表现类似于甲型肝炎，病程呈自限性，但老年人和孕妇戊型肝炎的病死率较高。

HEV为圆球状颗粒，无包膜，直径为27~34nm，平均为32nm，呈20面对称体，多数研究报道HEV表面有锯齿状缺刻和突起，类似嵌杯病毒。有实心和空心两种颗粒。前者为完整的HEV，后者为有缺陷的病毒颗粒。完整的HEV沉降系数为183S，在氯化铯中的浮力密度为1.30g/cm³；空心颗粒的沉降系数为176S。因其形态类似嵌杯病毒，因而曾归为嵌杯病毒科。然而，核苷酸序列分析显示，HEV与披膜病毒科病毒如风疹病毒更为接近。2004年国际病毒分类委员会决定将HEV单独归为戊型肝炎病毒科（Hepeviridae）戊型肝炎病毒属（Hepevirus）戊型肝炎病毒种（Hepatitis-like viruses）。

HEV基因组为单股正链RNA，全长约7.5kb。5′端有一段27~35bp长的非翻译区，随后为3个部分重叠的开放阅读框（ORF），接着为 65~74bp长的 3′非翻译区，3′端有一个 150~300个腺苷酸残基组成的多腺苷（A）尾巴。HEV的编码区分为非结构区和结构区（图1），ORF1（长约5 079bp）编码1 693个氨基酸组成的非结构蛋白，与病毒RNA复制有关，其中的几个相对保守区域分别为RNA依赖性RNA聚合酶（RDRP）、RNA解链酶、甲基转移酶、Y结构域、X结构域、木瓜蛋白样蛋白酶。ORF1的抗原表位主要集中在RDRP区，可能参与抗体依赖的抗病毒机制，如抗体依赖性细胞毒作用等。ORF2长约1 780bp，编码由660个氨基酸组成的HEV结构蛋白，可能为HEV衣壳蛋白，含抗原表位数量多，且结构复杂，与急性期抗HEV IgG、IgM和恢复期抗HEV IgG的产生有关系密切。ORF3位于 ORF1和 ORF2之间，由 369bp组成，5′端与ORF1重叠1bp，3′端与ORF2重叠328bp，编码123个氨基酸组成的蛋白，其功能尚未完全明确。目前已知ORF3编码的蛋白至少有4个抗原表位，可能为型特异性抗原表位。ORF3蛋白主要参与急性期血清抗HEV IgG的产生。

图1 HEV基因组及编码区

ORF1、ORF2、ORF3为HEV的3个开放阅读框；M.甲基转移酶；Y.Y结构域；P.木瓜蛋白样蛋白酶；V.脯氨酸富集域；X.X结构域；H.RNA解链酶；R.RNA聚合酶。

根据HEV不同分离株基因组核苷酸的差异，迄今与人类疾病有关的HEV可被分为4个基因型：HEV-1、HEV-2、HEV-3和HEV-4，代表株分别为缅甸株、墨西哥株、美国株和中国台湾株。1型多见于亚洲和非洲，2型主要见于墨西哥和几个非洲国家。1型和2型又称为H类（人源型），即仅分离于人类，迄今病因明确的大规模戊型肝炎暴发流行均为此类HEV引起，流行区域限于公共卫生条件不好的热带、亚热带国家，实验感染难以感染猪，目前只能成功地感染非人灵长类动物。3型分布广泛，多分离于急性散发病例和/或猪，4型主要分布于中国大陆和台湾地区，也分离于患者和/或猪。3型和4型又称为Z类（人兽共患型），主要天然宿主为猪，但已从猪以外的多种动物，如鹿、驴等中分离到该毒株，并已有生食鹿肉和猪肉导致此类HEV感染的报道，可在发达国家引起小规模流行和临床散发。因此，戊型肝炎也是一种人兽共患病。中国大陆和台湾HEV病毒株主要为4型，一部分为1型。

HEV对高盐、氯化铯、氯仿敏感，在-70~8℃温度范围之间不稳定，但在液氮中则极为稳定；在酸性和弱碱性环境中较稳定，可存在于肝内胆汁和胆囊内胆汁中。HEV可感染食蟹猴、恒河猴、非洲绿猴、罗猴、短尾猴、狷毛猴、须狨猴和黑猩猩等。

（一）传染源

基因型1和2型戊型肝炎的传染源为戊型肝炎患者和亚临床感染者，3和4型戊型肝炎的主要传染源为猪和患者，鹿、牛、鸡、羊、啮齿动物也可能是HEV的自然宿主，成为散发性戊型肝炎的传染源，但不易引起戊型肝炎暴发性流行。一些灵长类动物如狨猴、猕猴、短尾猴和黑猩猩等也可感染HEV。

戊型肝炎患者在潜伏期末期和急性期传染性最强。95%以上的粪便排毒出现在病后20天内，病毒血症平均持续至病后3周。隐性感染者可通过粪便排放HEV，其作为传染源不易被察觉，故公共威胁更大。

（二）传播途径

主要经粪-口途径传播。HEV感染者及猪等均可从粪便排出HEV，污染水源、食物和周围环境而发生传播。水源污染引起的流行最多见，主要发生在雨季或洪水后。一些较小的流行还可能与进食HEV污染的食物有关。与甲型肝炎不同，人与人之间的接触传播较少见，家庭内接触传播的发生率约为0.7%~2.2%（易感者密切接触甲型肝炎后的发病率为50%~75%），其原因不明。HEV也可通过垂直传播，也可通过输血（或血液制品）传播。

（三）易感人群

人群普遍易感，青壮年发病率高，儿童和老人发病率较低。儿童感染HEV后，多表现为亚临床型，成人则多为临床型感染。一般亚临床型感染随年龄增长而下降，临床型感染随年龄增长而上升。但在30岁以上的人群，亚临床型感染的比例又趋上升，而临床型感染的比例下降。

孕妇、慢性肝病患者、2岁以下儿童及老年人感染戊型肝炎后的重症率及病死率较高。孕妇罹患戊型肝炎后的病死率与孕期相关，孕晚期感染后病死率高达35%，而慢性失代偿性肝病患者感染HEV后的病死率可高达70%。器官移植患者、化疗放疗患者、艾滋病等免疫缺陷疾病患者等由于长期处于免疫抑制状态，感染HEV后可转为慢性，并出现肝纤维化等慢性肝损伤。

HEV感染后可产生中和抗体，抗体持续时间可长达20年以上。具有HEV抗体的人群再次感染HEV的风险较低，感染后绝大多数为隐性感染或仅出现轻微症状，预后良好。

（四）流行特征

世界各地的戊型肝炎流行可分为两种明显不同的模式，分别与人源型HEV和人兽共患型HEV的流行有关。人源型戊型肝炎的流行绝大部分由HEV-1引起，HEV-2感染仅见于墨西哥和非洲部分地区。人兽共患型戊型肝炎病例广泛分布于包括发达区域在内的世界各地，主要表现为散发及食源性小暴发，绝大多数发达国家的戊型肝炎病例与HEV-3感染有关，在日本和我国台湾地区，HEV-3和HEV-4感染病例均有发现。印度、尼泊尔、孟加拉国、巴基斯坦和缅甸等国属高度地方性流行地区，印度尼西亚、中国、前苏联的一些国家、部分非洲国家属地方性流行地区，其他国家为低度地方性流行地区和散发地区。1986年9月至1988年4月，我国新疆南部地区发生戊型肝炎水型流行，共计发病119280例，死亡707例，是迄今为止世界上最大的一次戊型肝炎流行。

戊型肝炎流行多发生在农村人群。男性戊型肝炎发病率一般高于女性，但女性戊型肝炎的病死率高于男性，主要与孕妇感染HEV后病情较重、病死率较高有关。戊型肝炎有明显季节性，流行多发生于雨季或洪水后，但散发性戊型肝炎于任何季节均可发生。

人群抗HEV IgG阳性的比例在不同的国家和地区有较大的差异。在大多数地方性流行区，10岁以下儿童为5%，在25岁以上成人中上升为10%~40%。但在印度，5岁以下儿童抗HEV IgG阳性者可达60%以上。我国健康人群抗HEV阳性率一般为3%~9%。

HEV经口腔进入胃肠道，再经门脉循环进入肝脏。借助于非人灵长类动物，如短尾猴、黑猩猩等HEV感染动物模型，发现在感染HEV后7天，肝细胞内即有HEVAg的表达，在ALT开始升高前数天，可在动物血清、胆汁、粪便中检测到HEV RNA。在戊型肝炎患者，一般在起病前1周可从粪便中检测出HEV，而血清中HEV的可检出时间还可提早1周。发病后1~5天，血清和粪便中HEV RNA的检出率分别为70.6%和75%，两者均随病程延长而下降，一部分病例血清和粪便中的HEV RNA分别于发病51天和25天后才转为阴性。肝细胞损伤机制尚未完全明确，目前认为是细胞免疫反应介导的肝细胞溶解所致。

戊型肝炎肝组织病理学的特点有别于其他类型的急性肝炎，几乎一半患者存在淤胆型肝炎，表现为毛细胆管内胆汁淤积、实质细胞腺体样转化，而肝细胞变性改变却不明显。另外一些患者，其肝组织的病理改变类似于其他类型的急性病毒性肝炎，主要是门脉区炎症，Kupffer细胞增生，肝细胞气球样变、嗜酸性小体形成、灶状或小片状或大面积坏死，门脉周围区尤为严重。肝小叶内有炎症细胞浸润，主要是巨噬细胞、淋巴细胞等，有胆汁淤积者，还可见到多形核白细胞。汇管区扩大，内有淋巴细胞浸润，还可见多形核白细胞、嗜酸性粒细胞，有淤胆者，多形核白细胞可明显增加。灵长类动物实验感染HEV后，也可见类似于戊型肝炎患者的肝组织病理学改变，但较轻。

（一）抗HEV抗体的检测

方法有多种，包括免疫电镜（IEM）、荧光抗体阻断检测、蛋白印迹试验、酶联免疫试验（EIA）等。IEM方法是最先建立的血清学方法，原理是抗HEV可与病毒颗粒表面的抗原结合，并引起病毒颗粒的聚集。荧光抗体阻断检测的原理是，血清中的抗HEV可阻止荧光标记的抗HEV抗体与短尾猴肝细胞内的HEAg的结合。蛋白印迹试验特异性好，可作为EIA确证试验。临床上最为常用的是EIA方法。从急性戊型肝炎血清中可检测出抗HEV IgM和抗HEV IgG。抗HEV IgM出现早，可鉴别急性感染和既往感染，可在90%以上的起病后1周~2个月的血清标本中检出。抗HEV IgG敏感性的报道差异较大，在17%~100%，特异性为0~89%（中位数为32%），因此，抗HEV IgG单独阳性不能诊断戊型肝炎，要参考检测抗HEV滴度的变化。

（二）分子生物学检测

反转录聚合酶链反应（RT-PCR）可特异地检测血清、粪便、污染水源中HEV RNA，但应尽量留取病程早期的标本。通过对PCR产物进行克隆、测序，可判断HEV的基因型，有助于追踪传染源，发现新的基因型。此外，此法还可用于病毒血症和粪便排毒规律的研究。如血清HEV RNA阳性，并且临床症状、体征及肝功能等资料符合，可确诊为戊型肝炎。

（三）其他

可用免疫组织化学的方法检测肝组织中的HEVAg。因需要肝组织标本，故临床上很少采用。此法常用于动物实验研究。

戊型肝炎的临床表现类似甲型肝炎，其治疗原则也基本与甲型肝炎的治疗类似。对于暴发性肝衰竭患者，在出现不可逆的脑部损害之前进行肝脏移植手术，成功率可达75%。对于戊型肝炎孕妇，因其易发生重症肝炎，应严密观察病情变化，以便及时发现和处理并发症。通常不需要终止妊娠。由于重症戊型肝炎常有出血倾向，可输注新鲜冷冻血浆。

有研究显示，表现为慢性戊型肝炎的患者通过减少免疫抑制剂剂量和/或利巴韦林（600~1000mg/d，分两次给予）治疗可引起较高的持续病毒应答。利巴韦林因其强烈的致畸作用而不得用于妊娠女性。男性如使用，治疗结束6个月内采取避孕措施。聚乙二醇干扰素α和索非布韦对HEV-3感染可能有效。

预防的主要策略是采取以切断传播途径为主的综合性预防措施，包括保护水源，防止水源被粪便污染，保证安全用水；加强食品卫生和个人卫生，改善卫生设施，提高环境卫生水平；对高危人群及时接种疫苗。现已证实，注射免疫球蛋白并不能预防戊型肝炎的发生。

接种疫苗是个体防护的最直接、最有效的手段。目前有两种重组疫苗（p56kDa蛋白和p239蛋白）进行了临床试验，其中重组戊型肝炎疫苗（p239）已获得国家一类新药证书和生产文号，并于2012年在我国上市，成为世界上第一个用于预防戊型肝炎的疫苗。戊肝疫苗免疫接种程序为三针，分别为第0月、1月和6月，每次剂量30μg戊型肝炎疫苗。总体适宜16~65岁人群，推荐对HBV感染者、饮食行业从业人员、无偿献血者、孕妇看护保健人员进行疫苗接种。前往戊型肝炎高流行地区的务工人员、旅行者、维和部队官兵等高风险人群，以及准备怀孕的妇女、已有基础性肝损伤的人群、中老年人等感染HEV后易出现严重后果的人群也应考虑进行疫苗接种。