英文名称 ：viral hepatitis D

丁型病毒性肝炎是由丁型肝炎病毒（Hepatitis D virus，HDV）引起的肝脏疾病。1977年意大利学者Mario Rizzetto在乙型肝炎患者的肝细胞内发现了与HBsAg和HBeAg不同的抗原，被称为δ抗原，即丁型肝炎抗原（hepatitis D antigen，HDAg）。以后通过猩猩感染试验被证实为一种病毒，1983年国际病毒性肝炎会议正式命名为HDV。HDV是一种亚病毒，只有在辅助病毒HBV存在时才能形成病毒颗粒。合并感染HDV易导致慢性化，并可使乙型肝炎病情加重。

HDV是一种较小的缺陷单链RNA病毒，病毒颗粒呈球形，直径为35～37nm，以HBsAg作为外膜，外膜下为核衣壳，即HDAg，HDV RNA被HDAg包裹。HDV颗粒在氯化铯密度梯度中的浮密度为1.25g/cm³，对各种灭活剂敏感，如用甲醛溶液，可使HDV丧失感染性，对脂溶剂如氯仿等也敏感，但比较耐热。目前HDV归类于代尔塔病毒属（Deltavirus genus），但该属暂不归任何科。

图1 HDV复制时在细胞内的3种HDV RNA形式

A.HDC基因组；B.抗基因组；C.编码HDAg的mRNA

HDV基因组为共价闭合环状单股负链RNA，全长为1679bp（图1）。HDV的分子结构非常独特，在病毒颗粒中只有基因组RNA；在细胞内除基因组外，还有抗基因组RNA。抗基因组链（antigenomic strand），为环状正链RNA，可与HDV基因组RNA互补，是HDV RNA复制的中间体，也可折叠成棒状结构。HDV基因组RNA和抗基因组RNA均有核酶活性，可自身催化裂解和连接反应，因此，核酶活性是HDV复制所必需的。

HDV进入肝细胞后，HDV RNA被转移至细胞核后才能进行复制。HDV RNA的复制过程比较特殊，其环状基因组RNA以滚环机制（rolling circle mechanism）进行复制。先以基因组RNA为模板，在RNA指导下的RNA多聚酶作用下旋转复制，重复延长抗基因组RNA链，可产生比原分子长几倍的聚合线性抗基因组链。线性长链脱落后，在核酶催化下进行自身裂解和自身连接反应，形成环状抗基因组RNA，完成第一次滚环复制。再以抗基因组RNA链为模板，按上述方式产生环状基因组RNA。

由于新生子代HDV的包装需要HBsAg，因此HDV是一种缺陷病毒。现已证明，除HBV外，土拨鼠肝炎病毒（WHV）及鸭乙型肝炎病毒（DHBV），也能为HDV提供外膜蛋白。HBV对HDV的组装、释放、保护和吸附等方面起辅助作用，但HDV在肝细胞内的复制可能并不一定需要HBV的辅助，只要HDV RNA进入宿主细胞，不论有无HBV预先感染，HDV RNA都能复制和表达，只是单一HDV感染时病毒复制水平低，HBV的存在有助于促进HBV的复制和分泌。

HDV与HBV重叠感染时，HDV的复制可抑制HBV的复制，表现为血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平下降，肝组织内HBsAg减少、浆膜型HBcAg相对减少而核型HBcAg相对增加。因此，HDV和HBV重叠感染的患者肝移植后较少发生HBV再感染，HBIG的应用有更好的被动免疫保护效果。

HDV有3种基因型。Ⅰ型主要见于美国和欧洲，有ⅠA和ⅠB两个亚型，ⅠB也见于亚洲。Ⅱ型主要见于亚洲，Ⅲ型见于南美洲北部地区，并与暴发性肝炎或病情较重的肝炎有关。

（一）传染源

主要为重叠感染HDV的乙型肝炎患者或慢性HBsAg携带者。

（二）传播途径

HDV的传播方式与HBV相同，输血和血制品是传播HDV的最重要途径之一，因而在多次输血者、静脉药瘾者中感染率最高。生活密切接触也可传播，含病毒的分泌物可经破损的皮肤和黏膜而感染。HDV也可经性接触传播。母婴传播极为少见。

（三）易感人群

HBV感染者，包括无症状慢性HBsAg携带者，是HDV感染的高危人群，尤其是多次输注血或血制品者、静脉药瘾者等。

（四）流行特征

HDV感染呈全球性分布，但各地区感染率有所不同。HBsAg阳性者HDV的感染率为5%，全球约有1500万HDV感染者。欧洲南部曾是HDV感染率相对较高的地区，但近年来的研究发现，HDV感染率已显著下降。意大利的一项研究显示，HBsAg慢性携带者HDV的感染率已从1987年的23%下降到1992年的14% 和1997年的8.3%。其他HDV感染比例较高的国家或地区包括冲绳岛、印度北部、巴西的Mato Grosso州、俄罗斯联邦的Samara城、厄瓜多尔的亚马逊盆地等。

我国HBsAg携带者较多，但HDV的流行远不如想象的严重。雷祖才等曾对我国9个地区的HDV感染率进行调查，HBV感染合并HDV的感染率为13.01%，但目前的确切数字有待通过大规模的流行学调查来确定。

HDV与HBV重叠感染时，可使病情加重，并向慢性化发展，但其发病机制还未完全阐明。由于HDV感染必须合并HBV感染，在了解HDV致病机制时必须考虑HBV的作用。HDV引起肝细胞损伤的机制主要有以下观点：

（一）HDV对肝细胞的直接损伤作用

以下证据支持HDV的直接损害作用：在比较严重的HDV感染、暴发性丁型肝炎、肝移植后复发性HDV感染患者的肝细胞内可见微泡脂肪变性；HDV慢性携带者的肝细胞质内可见嗜酸性样变性和脂肪变性，而胞浆嗜酸性变和微泡脂肪变性常提示为病毒的直接损害；高水平表达的HDAg可引起肝细胞凋亡。HDV直接损伤肝细胞的机制可能为：HDV在复制过程中竞争肝细胞RNA合成所需的RNA聚合酶，干扰了肝细胞的功能；HDV RNA与信号识别颗粒（signal recognition particle）基因区的序列具有同源性，可与之形成碱基配对，干扰肝细胞的蛋白分泌。这些均有待进一步证实。

（二）免疫机制

HDAg阳性细胞数量与汇管区细胞浸润程度一致；慢性HDV感染者常可出现异常的针对胸腺细胞、细胞核纤层蛋白C、肝肾微粒体膜的自身抗体，后者又称肝肾微粒体抗体3型（liver-kidney antibody microsomal type 3，LKM-3），不同于LKM-1和LKM-2；肝组织内有CTLs浸润。以上提示丁型肝炎的肝损害可由免疫介导。

HDV感染的病理变化与HBV感染基本相同，但有其特点。肝组织改变以肝细胞嗜酸性变及微泡状脂肪变性为特征，伴以肝细胞水肿、炎症细胞浸润及汇管区炎症反应。如系重型肝炎，除见大块肝坏死外，残留肝细胞微泡状脂肪变性、假胆管样肝细胞再生及汇管区炎症更加明显。委内瑞拉、巴西等南美洲国家的报道认为，HDV感染标本有明显的嗜酸小体形成，而且有明显的微泡状脂肪变性，淋巴细胞浸润并不明显。这些发现与乙型肝炎患者的肝脏病变不大相同。

HDV感染的实验室检查除肝功能检查外，主要包括血清学、病毒学和组织学检查等。

（一）血清学检查

检测血清中抗HDV是诊断丁型肝炎的最常用方法，该法敏感性和特异性均较高。急性HDV感染后的1～2个月，抗HDV的阳性率可达90%以上。HDV和HBV同时感染者抗HDV滴度较低（＜1∶100），有时还为阴性，而HDV重叠感染时，抗HDV出现早，且滴度较高。抗HDV阳性者仅约半数可检出HDV RNA，因此抗HDV是HDV感染的标志。少数患者肝内HDAg阳性而血清抗HDV阴性，因此不能因抗HDV阴性而排除丁型肝炎。

抗HDV是抗HDV IgM和抗HDV IgG的总和。HDV IgM与HDV复制水平一致，在HDV和HBV同时感染时，在早期可短暂检出，主要为19S五聚体形式。在慢性HDV感染时，抗HDV IgM持续阳性，并呈高水平，主要为7S单体形式，可作为HDV感染和复制的指标之一。血清抗HDV IgG在急性HDV感染时，多出现于发病后3～8周，且滴度较低，甚至不出现。在慢性HDV感染时，血清抗HDV IgG多呈持续性高滴度，即使是HDV感染终止，该抗体仍可保持阳性多年。

HDAg阳性者一般均可检出HDV RNA，因此，HDAg是病毒复制的标志。HDV感染后HDAg血症出现较早，可用免疫酶法或放射免疫法检测HDAg，阳性率分别达到87%和100%，有助于早期诊断。慢性HDV感染时，由于血清内持续有高滴度的抗HDV，HDAg常以免疫复合物形式存在，故采用上述方法常不能检出HDAg，但可采用免疫印迹法进行检测。

（二）病毒学检查

主要采用分子生物学技术。以反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测HDV RNA最为常用，血清中检出HDV RNA是诊断HDV感染的直接证据。目前已建立实时荧光定量PCR方法，可定量检测HDV RNA，有助于对HDV感染预后的判断和抗病毒治疗疗效的评估。

（三）组织学检查

单凭肝脏组织学改变不能诊断丁型肝炎，但可用分子杂交技术检测肝组织内HDV RNA。此外，用免疫组化技术可检出肝组织内HDAg，该方法结果可靠，有确诊价值，但阳性率不高。

目前唯一批准治疗丁型肝炎的药物是α干扰素，但接受普通干扰素α治疗患者的HDV RNA清除率小于10%，延长疗程至2年，HDV RNA清除率可提高至20%，但多数患者难以耐受。由于普通α干扰素疗效有限，目前推荐应用聚乙二醇化α干扰素治疗。最新的随机对照临床试验结果显示，采用聚乙二醇化干扰素α-2a治疗48周，持续性病毒学应答率（SVR）为28%。在较早的采用的研究中，也有SVR高达43%，或仅为17%。造成这些差异的原因仍不清楚。但一般认为，聚乙二醇化α干扰素治疗，可使1/4的患者取得SVR。

目前的临床研究结果显示，核苷（酸）类似物对慢性丁型肝炎无效。核苷（酸）类似物，如拉米夫定、阿德福韦，与聚乙二醇化α干扰素联合应用，并不能提高后者的疗效。替诺福韦与聚乙二醇化α干扰素联合治疗慢性丁型肝炎的临床研究正在欧洲进行。

对终末期丁型肝炎患者，肝脏移植是一种有效的治疗措施，并且，HDV和HBV重叠感染可使移植后复发性HBV感染的发生率显著降低。如果同时采用联合预防方案（移植前和移植后给予拉米夫定治疗联合HBIG），复发性HBV和HDV感染的发生率更低。

尽管目前对于HDV感染无特异的预防方法。对未感染HBV者，接种乙肝疫苗可安全、有效地预防丁型肝炎。对已有HBV感染者，严格的筛选供血者是预防输血后丁型肝炎的有效方法。此外，控制医源性感染（如注射、针刺、创伤性操作、输血及血制品）对于防止HDV的传播亦有重要意义。