中文别名 ：丙型肝炎

丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎，是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）引起的肝脏疾病。1974年Prince首先报道了一种非甲非乙型肝炎，经输血途径可传播给黑猩猩和人。Bradley等在美国CDC进行的一系列实验提示该致病因子为病毒。但采用当时常规的技术始终未能分离到病毒。1989年9月此病毒被命名为丙型肝炎病毒，它导致的肝炎称为丙型肝炎。由此，丙型肝炎的研究翻开了新的一页。

丙型肝炎主要为血源性传播，临床症状较轻或无明显症状，病程进展缓慢，易慢性化，可导致肝硬化和肝癌。但近年来随着直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAA）的相继上市，丙型肝炎已成为一种可以完全治愈的疾病。

HCV属于黄病毒科（Flaviviridae）肝炎病毒属（Hepacivirus genus），其基因组为单股正链RNA，由约9 600个核苷酸组成。HCV基因组含有一个开放阅读框（ORF），编码10余种结构和非结构蛋白（图1）。HCV基因易变异，目前可至少分为6个基因型及多个亚型，其中，1型是最常见的基因型，占40%~80%，呈世界性分布；按国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型。

HCV的复制周期如下：HCV进入人体后首先通过受体介导的机制进入胞质内，脱去核衣壳，释放出基因组RNA；HCV RNA通过内部核糖体进入位点插入到宿主核糖体进行翻译，产生HCV多聚蛋白，由宿主和病毒蛋白酶裂解释放结构和非结构化病毒蛋白质；复制酶复合物包括NS3蛋白酶、NS5A，依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）组装成脂质滴，以正链RNA模板合成负链及正链RNA，组装成一个成熟的病毒粒子。目前DAA药物作用靶点：①NS3蛋白酶，防止多蛋白的裂解；②NS5A蛋白，作为支架的复制酶复合物，参与病毒装配；③NS5B蛋白，具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，与病毒复制有关。

图1 HCV结构及抗HCV药物的主要靶位

丙型肝炎是一种流行较为广泛的病毒性疾病。据估计，全球约有1.85亿慢性HCV感染者，HCV感染率为2.8%。我国普通人群抗-HCV的阳性率约为0.43%，HCV感染者IL-28B基因型以IL-28B-CC为主（84.1%），该基因型对聚乙二醇干扰素α（PegIFN-α）抗病毒治疗应答较好。

（一）传染源

主要是丙型肝炎患者和无症状HCV携带者。

（二）传播途径

HCV主要经血液途径传播。

1.经血液传播

主要方式有：①经输血和血液制品传播。我国2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCV RNA，该途径得到了有效控制。②经破损的皮肤和黏膜传播，这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。

2.性传播

在HCV感染者的精液及阴道分泌物中可检测到HCV RNA，可经性接触传播。有多个性伴侣、卖淫、同性恋等有性传播疾病风险的人群中流行率为4%~6%，并且女性的危险性是男性的3倍。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染HIV者，感染HCV的危险性更高。

3.母婴传播

抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%~7%；合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。目前仍缺乏有效的临床干预措施阻断HCV的母婴传播。

4.其他途径

仍有15%~30%散发性丙型肝炎患者，无输血或肠道外暴露史，传播途径不明。

（三）易感人群

人群普遍易感，但高危人群为反复、大量输注血液和血液制品者；接受可疑HCV感染者器官的移植患者；静脉药瘾者；血友病患者；血液透析者；HIV感染者。某些医务人员，如外科医师、检验人员等也为高危人群，并有可能引起医院内交叉感染。

（一）HCV感染的发病机制

HCV持续感染的机制尚未充分阐明，多种因素可影响HCV与宿主之间的相互作用。病毒因素包括HCV的复制能力、基因型、病毒多肽的免疫原性、病毒对肝细胞的直接损害作用等；宿主因素包括先天性免疫反应、细胞免疫和体液免疫反应等。其他因素，如饮酒、使用免疫抑制剂等对HCV感染的病程也有影响。HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种。

人体对HCV的免疫反应包括非特异性的免疫反应（如细胞因子的产生NK细胞的活化等）和病毒特异的免疫反应（包括细胞和体液免疫）。

1.体液免疫反应

HCV感染后7~13周，机体能对HCV各种蛋白产生相应抗体（Core、E1、E2，和NS2~NS5抗体）。

2.细胞免疫应答

HCV感染后3~4周，在周围血中即可检测到特异性CD4⁺和CD8⁺T细胞，这些T细胞浸润到肝脏内可使细胞膜损伤和出现ALT增高。CD4⁺T细胞激活后产生Thl类细胞因子，如IFN-γ、IFN-α等，发挥抗HCV作用，也增强CD8⁺CTL反应。CD8细胞识别MHCⅡ类分子提呈的HCV多肽后可诱导CD8细胞发挥细胞毒细胞效应（即CTL反应），可溶解HCV感染细胞，从而清除病毒。早期强有力且为多特异性的CD4⁺和CD8⁺T细胞免疫反应与自限性HCV感染及病毒清除有关。若细胞免疫反应弱，不足以清除HCV，仅能对病毒载量有一定抑制作用，但能引起肝脏的慢性炎症，最终导致肝硬化和肝细胞癌。

（二）丙型肝炎的病理改变

丙型肝炎的病理改变与乙型肝炎极为相似，以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。①汇管区淋巴细胞的聚集是丙型肝炎的主要特征；②点灶样肝细胞坏死和不同程度的炎症在急性和慢性丙型肝炎中较为常见；③胆管损伤也是丙型肝炎较为常见的特征，周围常伴淋巴细胞浸润；④肝脂肪变性：为丙型肝炎较常见病变。免疫组织化学研究表明，HCV的C、E2/NS1、NS3及NS5抗原均可在HCV感染者的肝活检切片中检出，这些抗原呈颗粒状分布于肝细胞胞质内，抗原阳性细胞多数呈散在、灶状分布。

（一）血清生化学检测

ALT和AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但与病情的严重程度不一定平行；急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低，但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少，但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。

（二）血清学检查

抗-HCV检测可用于HCV感染者的筛查。快速诊断测试可以被用来初步筛查抗-HCV。对于抗体阳性者，应进一步检测HCV RNA，以确定是否为现症感染。缺乏HCV RNA检测条件时，可考虑进行HCV核心抗原的检测，用于慢性HCV感染者的实验室诊断。

（三）病毒核酸检测（nucleic acid tests，NAT）

用IU/ml表示。HCV RNA定量检测适用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析，以及抗病毒治疗过程中及治疗结束后的应答评估。即HCV RNA检测，具有非常好的敏感性和特异性，是HCV感染的确认试验，在暴露后1~3周内即可阳性，早于血清学检测数周。

（四）HCV的基因分型

HCV RNA基因分类方法较多，国内外在抗病毒疗效考核研究中，应用Simmonds等1~6型分类法最为广泛。

（五）HCV耐药相关基因检测

DAA单药治疗容易导致耐药的发生，目前已确认的耐药相关突变位点主要有：①NS3/4A靶点相关，包括V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T和D168V；②NS5A靶点相关，包括M28T、Q30E/H/R、L31M、H58D和Y93H/N；③NS5B靶点相关，包括S282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S和S556G。

（六）IL-28B基因型

检测常用的IL-28B基因分型检测方法包括DNA直接测序、TaqManSNP探针法等。在含PegIFN-α的治疗方案中宿主IL-28B基因的多态性与持续病毒学应答（SVR）相关，在DAA治疗方案中，宿主IL-28B基因的多态性对治疗应答反应没有预测价值。

（七）肝纤维化评估

肝脏组织活检所提示的肝纤维化及组织学上的改变是其他任何检查所不能替代的。肝活检组织学检查对慢性丙型肝炎的诊断、了解疾病进展程度、预后判断、疗效评估等均有重要意义。近年来肝脏弹性超声（Fibroscan）已被广泛应用于临床丙型肝炎患者的肝脏纤维化评估。但是Fibroscan对于评估肥胖或者炎症程度较高的丙型肝炎患者的肝脏硬度有一定局限性，血清学指标和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可提高显著肝纤维化的诊断准确率。

（一）丙型肝炎的治疗目标

随着DAA药物的发展，丙型肝炎的治疗有了突破性进展，其治疗目标是治愈HCV感染，防止肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、严重肝外病变和死亡；其治疗终点是治疗后12周、24周用敏感方法测不到HCV RNA（≤15IU/ml）。

（二）丙型肝炎的治疗指征

所有HCV RNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。育龄期女性在DAA治疗前先筛查是否已经妊娠，已妊娠者可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗。

（三）急性丙型肝炎的抗病毒治疗

急性丙型肝炎患者可以给予索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）、格卡瑞韦/哌仑他韦（泛基因型）、格拉瑞韦/艾尔巴韦（基因1b或4型）、来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或者奥比帕利联合达塞布韦（基因1b型）治疗8周。

（四）慢性丙型肝炎的抗病毒治疗（参照纳入医保的DAA药物，建议如下）

1.以DAA为基础的抗病毒方案

DAA药物根据作用靶点不同可分为蛋白酶抑制剂（PI）、NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂（NI）、NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂（NNI）、NS5A抑制剂四类（扩展阅读10-6-36-1）。

扩展阅读10-6-36-1 不同基因型在不同人群的用药选择

（1）泛基因型方案。索磷布韦/维帕他韦：

每片复合片剂含索磷布韦400mg及维帕他韦100mg，1片，1次/d，治疗基因1~6型初治或者聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林或联合索磷布韦（pegylated IFN-α，ribavirin and sofosbuvir，PRS）经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因3型代偿期肝硬化或者3b型患者可以考虑增加RBV，失代偿期肝硬化患者联合RBV疗程12周。含NS5A抑制剂的DAA经治患者，如果选择该方案，需联合RBV疗程24周。索磷布韦/维帕他韦治疗我国基因3b型无肝硬化患者12周的SVR率为96%，肝硬化患者的SVR率为50%，因此，在基因3b亚型流行率超过5%的地区，需要分辨出基因3b亚型。基因3b型肝硬化患者如使用此方案，建议加用RBV治疗12周。对于接受索磷布韦/维帕他韦治疗12周的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.2%，出现任何严重不良事件的患者比例为3.2%，其中失代偿期肝硬化人群中为18%。头痛、疲劳和恶心是在接受12周索磷布韦/维帕他韦治疗的患者中最常见（发生率≥10%）的不良事件。

（2）基因型特异性方案：

1）基因1型。

①艾尔巴韦/格拉瑞韦：每片复合片剂含艾尔巴韦50mg和格拉瑞韦100mg，1片/次，1次/d，治疗基因1型初治及聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（pegylated IFN-α and ribavirin，PR）经治患者，疗程12周。但是针对基因1a型，在既往抗病毒治疗过程中就失败的患者，需要联合RBV，并且疗程延长至16周。中国基因1a型流行率仅为1.4%。②来迪派韦/索磷布韦：每片复合片剂含索磷布韦400mg和来迪派韦90mg，1片/次，1次/d，可用于成人及大于12岁的青少年患者。无肝硬化患者疗程12周，初治的无肝硬化患者疗程也可以8周。代偿期或失代偿期肝硬化患者，应联合RBV疗程12周；或者，如有RBV禁忌或不耐受，则不使用RBV，但疗程延长至24周。最常见的治疗相关不良事件为恶心、胃食管反流病、疲劳、发热、头痛和ALT升高，此方案安全性高。

2）基因2型。

①索磷布韦400mg，1次/d和RBV（<75kg者1 000mg；≥75kg者1 200mg 1次/d），疗程12周。肝硬化患者，特别是肝硬化经治患者，疗程应延长至16~20周。该方案的总SVR率为95%，无肝硬化患者可达97%，而肝硬化患者为83%。但是如果其他可以治疗基因2型的泛基因型方案可及时，不建议仅用一种DAA索磷布韦联合RBV治疗。②索磷布韦/来迪派韦，400mg/90mg，1次/d，疗程12周。

3）基因3型。

索磷布韦400mg，1次/d和RBV（<75kg者1 000mg；≥75kg者1 200mg 1次/d），疗程24周。非肝硬化初治患者采用此方案SVR率为94%，非肝硬化经治患者SVR率为87%，而肝硬化经治患者SVR率仅为60%，因此，肝硬化经治患者不建议选择此方案。如果泛基因型方案可及时，不建议选择此方案。

4）基因4型。

艾尔巴韦/格拉瑞韦1片，1次/d，治疗基因4型初治及PR经治患者，疗程12周。但是在抗病毒治疗过程中就失败的患者，需要联合RBV，并且疗程延长至16周。

5）基因5/6型。

来迪派韦/索磷布韦1片，1次/d，可用于成人及大于12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，疗程12周。经治患者不建议使用此方案。

2.治疗过程中应根据病毒学应答情况（表1）调整治疗方案

对于HCV基因型2、3型患者，如果取得RVR，疗程应为24周；如果在取得RVR的同时，伴有低基线病毒载量，无代谢综合征或胰岛素抵抗等危险因素，可缩短疗程至12~16周。经治疗后获得EVR或DVR的患者一般需要延长疗程至48周；而无应答（null responder，NR）或有部分应答（partial responder，PR）者，则应停止治疗，首先考虑DAA治疗方案。

表1 病毒学应答的定义

3.慢性丙型肝炎特殊人群的治疗

（1）代偿性肝硬化患者：

对于代偿期肝硬化的患者，应立即进行抗病毒治疗，但需要积极监测不良反应的发生。

（2）失代偿期肝硬化患者：

来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）治疗12周。对于失代偿期肝硬化不伴肝癌，MELD评分≥18~20分的患者，应先进行肝移植治疗。

（3）透析患者：

透析患者，特别是那些肾移植候选者，应考虑接受抗病毒治疗，优先考虑无干扰素方案，如果情况允许，不用RBV。艾尔巴韦/格拉瑞韦在肝脏代谢，可以用于合并肾功能不全的患者，而Sofosbuvir经肾脏排泄，对于eGFR<30ml/（min•1.73m²）和终末期肾病的患者不建议使用。

（4）合并HBV感染的慢性丙型肝炎患者：

合并HBV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同。在抗HCV治疗的同时注意监测HBV DNA，若HBV DNA明显活动时可予以核苷类似物抗HBV治疗。

（5）合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者：

合并HIV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染的治疗相同，优先推荐无干扰素治疗方案。

（6）新生儿或儿童HCV感染：

HCV感染者分娩的婴儿应在出生1~2个月时检测HCV RNA，以进行早期诊断。18月龄以后接受抗-HCV检测，可排除母体抗体的影响。年龄小于12岁的HCV感染者应推迟到12岁治疗。12岁及以上或者体重超过35kg的青少年应当接受治疗，以干扰素为基础的方案不再推荐用于儿童。12岁及以上或者体重超过35kg的青少年，基因1、4、5、6型感染，初治/经治无肝硬化，或初治代偿期肝硬化患者予以400mg索磷布韦/90mg来迪派韦治疗12周，经治代偿期肝硬化患者治疗24周。HCV基因2型，予以400mg索磷布韦联合RBV治疗12周；HCV基因3型，治疗24周。12岁及以上或者体重超过45kg的基因1~6型无肝硬化或代偿期肝硬化青少年患者，采用格卡瑞韦/哌仑他韦（300mg/120mg，1次/d）治疗。

（五）对症治疗

急性丙型肝炎患者应卧床休息，黄疸消退及肝功能正常后，一般仍需休息1~2个月，半年内不宜从事重体力劳动。

（一）传染源的管理

现症HCV感染者不能献血、捐献器官等。

（二）切断传播途径

是目前控制HCV感染的最主要的措施。这些措施包括对献血员进行抗-HCV和HCV RNA筛查，使用一次性注射器，制备血液制品时采用严格灭活措施，对外科、妇产科、口腔科和内科所用器具、内镜采用高压灭菌或戊二醛等消毒，加强血透室管理，严格消毒制度，养成良好卫生习惯，使用避孕套等。采用上述措施后，丙型肝炎的流行率已显著下降，输血或血液制品引起的传播在多数国家已得到基本控制。

（三）保护易感人群

普通免疫球蛋白制剂不含HCV中和抗体，因此，对预防HCV暴露后感染无效。从HCV抗体阳性、HCV RNA阴性患者血清中提取的人体免疫球蛋白无预防HCV感染的作用。目前认为，HCV中和抗体的保护作用是HCV毒株特异性的，而制备株特异性的高效价免疫球蛋白是不现实的。

HCV疫苗的应用可能是最终控制丙型肝炎流行的根本措施，但目前尚无理想的HCV疫苗。主要原因是：HCV包膜蛋白基因非常容易变异，HCV包膜蛋白诱导的中和抗体一般为株特异性的，故保护作用非常短暂；对HCV诱导的细胞免疫所知甚少。目前正在研制的疫苗包括重组HCV E1、E2疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗等，但距离HCV疫苗在临床上应用还有相当长的时间。