英文名称 ：cytomegalovirus infection

巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）属于人类疱疹病毒5型，它可引起多种器官感染，疾病表现与宿主的免疫功能状态有关。在免疫缺陷人群的发病率和病死率较高。在免疫功能正常者，巨细胞病毒感染（cytomegalovirus infection）通常无任何表现，有时表现为单核细胞增多症，偶可引起器官特异性的感染。

CMV属人疱疹病毒科β亚科，其复制缓慢，通常需要48~72小时才能产生子代病毒。CMV呈球形，直径为150~200nm。核心为230kb的线状双链DNA。基因组由20面体的衣壳包绕，衣壳与病毒外膜之间为蛋白质构成的内膜，外膜来自于细胞膜。包膜糖蛋白有10余种，其中糖蛋白B（gB）和糖蛋白H（gH）最重要，gB具有很强的抗原性，是CMV与细胞受体结合的配体，具信号传导功能，能协助病毒进入宿主细胞。CMV有5 种基因型，包括 gB1、gB2、gB3、gB4、gB5，不同基因型病毒株有不同的组织嗜性，感染后引起不同的临床表现。CMV对酸、脂溶剂敏感，热（37℃ 60分钟）、紫外线照射、-20℃均可使之灭活。

CMV感染靶细胞类型广泛，包括上皮细胞、内皮细胞和/或成纤维细胞、脑和视网膜的神经细胞、胃肠道的平滑肌细胞和肝细胞、外周血液循环中的白细胞等。CMV有潜伏和再激活的生物学特性，可导致宿主反复感染。

（一）传染源

包括患者及病毒携带者。血液、唾液、眼内液、泪液、尿液、精液、粪便、子宫颈和阴道分泌物、乳汁等多种体液均可分离出病毒。乳汁、唾液及尿可持续排毒数周到数年。

（二）易感人群

人群普遍易感。当宿主免疫功能缺陷时，如器官和骨髓移植、艾滋病、癌症、妊娠及应用免疫抑制剂等，潜伏的病毒容易激活。

（三）传播途径

①垂直传播：包括宫内感染（经胎盘传播）、围生期感染（经产道传播）、产后获得性感染（经母乳传播）三个途径。②水平传播：接触排毒者的唾液、尿、眼泪后可被感染；通过性交也可直接传播。③医源性感染：输血和器官移植可造成CMV感染。

（四）流行状况

世界各地均有CMV感染流行。感染率与年龄、地理、种族和经济状况等有关，一般随年龄增大而升高。大多数亚洲和非洲的青少年均可检出抗体，而在西方国家则在年龄较大的人群中才能检出抗体。低经济收入人群感染率较高。发达国家人群血清CMV抗体检出率为40%~60%，发展中国家超过90%，非洲接近100%。在我国的感染率高达80%~100%，沿海地区IgM和IgG水平都明显低于内陆地区。男女无明显差异。

CMV感染后，常潜伏于机体内。脑、肝、肺、骨髓及血液中的粒细胞、单核细胞和骨髓血管周围间质都是CMV感染的储存库。在潜伏感染时，CMV DNA复制停止，或以极低的水平进行。潜伏感染的机制是立即早期启动子处于沉默状态、病毒免疫逃逸、非编码RNA调控和病毒导致宿主细胞的死亡等。当机体免疫功能下降，潜伏的病毒被激活。病毒活化攻击靶细胞时，先以其衣壳黏附于靶细胞膜上，其后病毒基因与宿主细胞基因融合，继而宿主细胞出现变性增大，出现巨细胞化，进而崩解，导致局部炎症及坏死。

CMV可通过以下途径对组织和器官产生损伤：直接毒性、毒性T淋巴细胞杀伤溶解、CD4⁺T淋巴细胞产生细胞因子、NK细胞作用、免疫损伤、抗体介导的补体反应等。

HCMV感染的典型细胞病变为细胞膨大，细胞核也增大，形成巨大细胞（可达25~40μm大小），有折光性的细胞质颗粒和核内包涵体。包涵体逐渐增大（可达直径10μm），充塞于核内，外围有一空隙，再围以核膜，外观似猫头鹰眼睛（图1）。

图1 巨细胞性包涵体病肺部病理切片（×1 100）显示巨细胞中的核内及胞质内包涵体

在HCMV感染患者中，垂涎腺管腔上皮和肾小管上皮是最常见的HCMV增殖场所。但是，这些组织的病变通常都很轻微，极少出现相应临床征象。在肾脏，除巨大细胞多数见于远端肾小管外，还可见到肾间质内细胞浸润，甚至在肾小球内有免疫复合物沉着。受累的脑实质可产生坏死性肉芽肿样病变，在深部脑室周围更明显；还可见感染性血管炎和脑组织钙化灶。肝脏是较小儿童感染HCMV时容易受累的器官。龚四堂等观察到，黄疸型HCMV肝炎婴儿肝组织内可见肝细胞肿胀和坏死、肝内胆管有胆栓形成及门脉区内有纤维组织增生；肝实质内有炎症细胞浸润；可在肝细胞、血管内皮细胞、胆管上皮细胞和炎症细胞内检出HCMV抗原。肺组织也是比较多见的HCMV感染受累器官。巨大细胞可见于肺泡和支气管上皮并伴单个核细胞浸润。此外，尚有胰腺、肾上腺、眼、淋巴结、心、皮肤、骨骼、生殖道、食管、胃、肠和胎盘受累。

目前的检查方法包括病毒分离、抗原检测、抗体检测及分子生物学方法等。

（一）病毒分离培养

将患者的血液、唾液、尿液、分泌物、支气管肺泡灌洗液和粪便等各种体液标本接种于人胚肺成纤维细胞，进行CMV的分离和鉴定，是诊断CMV感染的“金标准”，但耗时较长。壳病毒培养周期短（1~3天），已取代传统的培养方法。但标本培养阳性并不能说明CMV感染为活动性疾病，免疫缺陷无症状感染者的尿液、支气管肺泡灌洗液和粪便中可长期排出病毒。

（二）CMV抗原检测

抗原检测较病毒培养敏感。结构蛋白PP65是一种重要的早期抗原，在CMV感染后6~24小时就可以出现，是活动性CMV感染的标志，目前已经广泛应用于临床。用单克隆抗体，通过免疫荧光或免疫酶化学染色来识别含有该抗原的白细胞。抗原阳性细胞越多，提示活动性感染的风险越大。

（三）核酸检测

病毒核酸检测可作为感染的早期诊断指标，包括CMV DNA和mRNA检测。荧光定量PCR灵敏度高且特异性强，可用于CMV感染的筛查。但DNA阳性不能鉴别活动性感染及潜伏感染，要明确诊断需结合mRNA检测结果。CMV mRNA的检测可作为活动性感染的指标。相比抗原检测，定量PCR检测有以下优势：稳定性好，需要标本量少，对白细胞减少患者检测敏感度高。

（四）特异性抗体检测

CMV感染后可刺激机体产生IgM、IgG、IgA和IgE，CMV感染后2~4周产生IgM，IgM 阳性提示近期感染或者潜伏的病毒被激活。IgG阳性提示既往感染，如IgG滴度近期内升高4倍及以上提示有活动性感染。

（五）免疫学检测

采用流式细胞术直接检测外周血中CMV-PP65抗原特异性CD8⁺T淋巴细胞。

在免疫功能正常者，大多数原发CMV感染症状轻微或没有症状。对于有症状的CMV感染，特别是单核细胞增多症患者，病情通常呈自限性，数天至数周时间痊愈，通常不需要抗病毒治疗。

对于免疫缺陷者，无症状性CMV感染需根据具体情况决定是否抗病毒治疗。对于肺移植患者，大多数无症状CMV病毒血症需要抗病毒治疗，以防止侵袭性疾病的发生。CMV引起的症状性感染均需抗病毒治疗。

目前，用于治疗CMV感染的抗病毒药物包括以下几种：

1.更昔洛韦

全身用药有诱导和维持两个阶段。诱导剂量为5mg/kg，每12小时1次，静脉滴注，诱导期2~3周。维持剂量5mg/kg，每日1次，每周静脉滴注5~7次。维持阶段也可口服更昔洛韦，每次500mg，每日6次，或1 000mg，每日3次。CMV视网膜炎还可玻璃体注射2mg更昔洛韦，或玻璃体腔植入更昔洛韦缓释体。副作用主要是骨髓抑制，其他包括消化系统症状、肝损伤、神经毒性及肾损害。

2.膦甲酸

诱导期静脉滴注50mg/kg，每日2次，2~3周后改为维持治疗，每日1次。眼部可行玻璃体注射1 200~2 400μg，每周1次。副作用有粒细胞及血小板减少、乏力、恶心及皮疹等。

3.缬更昔洛韦

是更昔洛韦的前体药物，口服后迅速转化为更昔洛韦，生物利用度是口服更昔洛韦的10倍。诱导期900mg口服，每日2次，共21天，维持阶段900mg口服，每日1次。副作用同更昔洛韦。

4.西多福韦

半衰期长，可间歇用药，3~5mg/kg，每周1次静脉滴注，2周后改为隔周1次。主要不良反应是肾毒性。

5.福米韦生

属二线药物，用于玻璃体内注射，165μg，每周1次，3周后每2周注射1次进行维持治疗。不良反应主要是前房炎症反应和眼压升高。

6.单磷酸阿糖腺苷

可用于CMV肝炎，5~10mg/（kg•d），每日剂量不超过10mg/kg。副作用轻或不明显，极少情况下引起神经肌肉疼痛及关节疼痛，偶见血小板减少、白细胞减少或骨髓巨细胞增多，停药后可自行恢复。

抗病毒疗程取决于治疗后的临床和病毒学反应。治疗后每1~2周监测病毒载量，直至一次病毒检测不出或低于检测下限或连续2次至少间隔1周有任一次病毒检测不到。疗程也因感染的靶器官而异：①对于CMV病毒综合征和CMV肺炎，至少2周。②AIDS合并CMV视网膜炎的抗病毒治疗包括全身用药和/或玻璃体内局部治疗。如感染对视力威胁大，建议局部玻璃体内注射联合全身用药。局部注射药物可选用更昔洛韦或膦甲酸钠。诱导期抗病毒治疗14~21天，然后进入维持期，总疗程至少3个月，直至CD4⁺T细胞计数≥100/μl至少3个月。③对于发生在AIDS患者的CMV胃肠炎，推荐抗病毒疗程为3~6周，疗程结束后不建议长期维持治疗。④对于CMV引起的中枢神经系统疾病，病情严重时（如CMV脑炎）建议静脉联合更昔洛韦（5mg/kg，每日1~2次）和膦甲酸钠（90mg/kg，每日1~2次）。病情较轻时（如CMV引起的多发神经根病），建议更昔洛韦或膦甲酸钠单药静脉注射。以上药物副作用不耐受时，西多福韦可作为替代治疗。诱导治疗应一直到患者临床症状明显改善，然后进入维持治疗。对于AIDS患者，维持治疗的疗程是：直至CD4⁺T细胞计数升至≥100/μl持续至少6个月。维持治疗首选缬更昔洛韦口服。

应避免接触感染者有潜在感染性的体液，如血液、痰液、唾液、尿液、粪便等。对患者的分泌物或排泄物进行严格消毒处理。加强孕妇、婴儿及免疫缺陷者的个人防护，加强产前及围生期CMV感染的筛查。养成良好的卫生习惯，勤洗手。加强身体锻炼，提高免疫力。

对于免疫缺陷者，如器官移植、骨髓移植及艾滋病患者，必要时可选择抗病毒药物进行预防。对于合并CMV视网膜炎或CMV中枢神经系统感染的CD4⁺T细胞计数较低的AIDS患者，诱导治疗后要进行长时间的维持治疗。对于肺移植患者CMV感染的预防可以采用抗病毒药物（更昔洛韦或缬更昔洛韦）单用或联合CMV特异性免疫球蛋白。目前，国内尚无预防用疫苗。