英文名称 ：intrahepatic cholestasis

肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis,IHC)是婴幼儿期常见肝病,由各种病因或病原引起的肝细胞和(或)毛细胆管结构与功能异常,导致胆汁的生成和(或)排泄功能障碍,或使经胆汁排泄的物质(如胆汁酸、胆红素、胆固醇等)聚集于肝细胞和血液中所导致的一系列临床综合征。临床主要表现为高结合胆红素血症、胆汁酸水平升高,肝大、质地异常和粪便颜色改变,甚至胆汁性肝硬化、肝功能衰竭等。它和高胆红素血症的含义并不相同,胆汁淤积时除有高胆红素血症外,血中胆汁酸成分亦增加,故称为胆汁淤积性黄疸,而高胆红素血症不一定伴有血中胆汁酸浓度的增加。

肝内胆汁淤积的病因较为复杂，迄今尚未完全阐明，认为主要有感染、药物、酒精、自身免疫、遗传等因素。肝内胆汁淤滞可根据其发病部位的不同分为细胆管前胆汁淤滞（preductular cholestasis）和细胆管-细胆管后胆汁淤滞（ductular-postductular cholestasis）。一般认为，后一种胆汁淤滞多系由细胆管及细胆管以后的肝内胆管的阻塞性病变所致，可见于肝内胆管的泥沙样结石形成、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物性胆管病、移植物抗宿主病和其他继发性硬化性胆管炎等疾病。而细胆管前胆汁淤滞在临床更为常见，主要是由肝细胞和毛细胆管的病变所引起，可为原发性，包括遗传性疾病如良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、进行性家族性肝内胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC），等等；然而胆汁淤滞大多为继发性，临床上可见有：

1.病毒性肝炎引起的胆汁淤积

甲型、乙型、戊型肝炎均可引起胆汁淤积，丙型肝炎出现者少见。

2.药物性肝炎引起的胆汁淤积

药物性肝损伤是目前导致淤胆的重要原因。常见的可致肝损伤的药物有抗结核药、抗菌药物、抗肿瘤药、减肥药等。某些中草药，如雷公藤、何首乌、土茯苓等过量也可导致肝损伤出现胆汁淤积。

3.酒精性肝病引起的胆汁淤积

各型酒精性肝病均可发生胆汁淤积。大约25%慢性酒精性肝病可合并肝内胆汁淤积，且往往提示预后不良。

4.自身免疫性肝病引起的胆汁淤积

自身免疫性肝病导致的淤胆型肝炎正逐渐增多，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），等等。

5.妊娠性肝内胆汁淤积

妊娠性肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种在妊娠期以出现瘙痒及黄疸为特点的妊娠特有疾患，多数ICP具有遗传性，在MDR3基因突变的3型PFIC女性患者中，ICP的发病倾向更高；非遗传性ICP患者的发病机制可能与雌激素及其代谢产物对BSEP功能的抑制有关。有报道认为，ICP的发病机制可能是在多个基因决定肝脏对雌激素代谢反应异常或应答敏感性过强的基础上，多种环境因素诱导其发生并决定患病的严重程度。

6.胃肠外营养所致胆汁淤积

长期全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）可诱发胆汁淤积，TPN导致胆汁淤积的机制尚不明确，可能与毒性胆汁酸的形成增加、肠道菌群移位及TNP的热卡量和成分有关。

很早就发现，有的病毒性肝炎患者出现阻塞性黄疸，认为是毛细胆管受累引起的机械性阻塞。某些药物如氯丙嗪也可引起肝内阻塞，可是难以找到阻塞的形态学根据。Hans Popper在20世纪60年代初曾提出肝内胆汁淤积的发生主要是由于毛细胆管和小胆管的通透性增高，由此一方面使胆汁中液体部分反流，从而促进胆汁浓缩和胆栓形成；另一方面，蛋白质从肝细胞向毛细胆管溢出，增加胆汁的黏稠性，也有利于胆栓的形成和肝内阻塞的发展。随后，进一步通过电镜观察，发现肝细胞滑面内质网明显增多，毛细胆管的微突变少、变短或完全消失。同时还观察到扩大的毛细胆管与肝细胞周围组织间隙互相交通。因而认为微绒毛的变形与消失可能是肝内阻塞性黄疸的原发病变。到70年代中期，认为无论什么原因导致肝内胆汁淤积，最终都是损伤了肝细胞的胆汁分泌相关的细胞器，例如滑面内质网的损伤，后者发生肥大与增生，但酶活性却降低，致使胆汁酸的羟化作用发生障碍，从而导致胆盐成分发生改变。近十多年来，对肝内胆汁淤积的发生机制尚有许多问题未能阐明。主要的观点认为，各种淤胆性损害时，肝细胞膜表面或毛细胆管面转运体蛋白分子的表达或功能均会受到不同程度的影响。其潜在的机制可能在于对基因转录速率的调控或转录后的改变以及对翻译后机制（如胞内蛋白质分类/靶向受损、蛋白质磷酸化/去磷酸化受损）的影响。一些遗传性肝细胞转运体系的突变也为其潜在病因。此外，与细胞骨架、紧密连接、囊泡转运和信号转导受损等也有密切关系。大量观察表明，BADF发生障碍是肝内胆汁淤滞的病理生理学基础，因此，有关肝内胆汁淤滞的发生机制，目前的观点认为是多种因素通过干扰肝细胞对胆汁酸的摄取、代谢、运输或排泄中的一个或几个环节，从而导致BADF产生障碍所致。

1.肝细胞摄取胆盐障碍

其机制包括：

（1）肝细胞窦面膜胆汁酸摄取系统的改变：如前所述，肝细胞的肝窦膜存在最大的胆汁酸摄取系统即NTCP和OATP。研究表明，这些转运系统在内毒素、乙炔烯雌二醇等作用下表达明显下调，致使BADF生成减少。

（2）肝细胞窦面膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性降低：肝细胞摄取胆汁酸这一过程涉及与钠盐的共转运（cotransport），即来自肝血窦的胆汁酸通过肝窦膜上的NTCP与Na⁺相偶联被转运至细胞内，Na⁺由膜上的钠泵（Na⁺-K⁺-ATP酶）再泵出细胞。在某些药物或毒物如类固醇、氯丙嗪、内毒素、胞松素B[或细胞松懈素B（cytochalasin B）]、石胆酸、乙醇或黄曲霉毒素等引起的胆汁淤滞病例，可见其肝窦膜上的Na⁺-K⁺-ATP酶活性受到抑制，从而影响肝细胞对胆汁酸和电解质等溶质的摄取，胆汁酸依赖性的胆汁生成受阻，使胆汁流减少。此外，肝细胞膜中脂类成分和细胞膜的物理特性对Na⁺-K⁺-ATP酶的活性影响也很大，如果膜中胆固醇含量增高和或肝细胞膜的流动性下降，Na⁺-K⁺-ATP酶的活性可受到抑制。例如，17-羟化雌激素能增加肝细胞膜中胆固醇含量和膜的黏滞性，从而降低Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，影响BADF的生成，进而引起肝内胆汁淤积。

（3）肝细胞窦面膜摄取的竞争性抑制：实验证明，多种氨基酸如丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苏氨酸等被肝细胞摄取也需与Na+相偶联才得以转运到细胞内，由此竞争性抑制肝细胞对胆汁酸的摄取，阻碍BADF的形成，从而导致肝内胆汁淤积。这似乎可以解释为何完全胃肠外营养输注氨基酸时可出现胆汁淤滞性黄疸。

2.肝细胞代谢、运输或排泄胆盐障碍

其机制包括：

（1）肝细胞胆汁转运体的异常：以渐进性家族性肝内胆汁淤积为例，该病是一种严重的肝脏疾病，具有常染色体隐性遗传特性。2型渐进性家族性肝内胆汁淤积患者出生起就患有严重的胆汁淤积，此类型胆汁淤积基因突变定位在染色体2q24位，而编码胆小管胆汁盐转运体的基因（BSEP）也定位在2号染色体上，并且在2型患者上发现BSEP基因突变。3型渐进性家族性肝内胆汁淤积患者发生MDR3基因的突变，该基因突变造成肝脏MDR3完全缺失，从而引发胆汁中的磷脂浓度降低，而胆小管排泄胆汁盐正常。因此，胆汁中磷脂显著降低或缺失导致游离胆汁酸单体的浓度增大，从而造成胆管损伤。该型胆汁淤积的发病机制为肝细胞转运体异常和胆汁淤积产生的关系提供了重要的依据。

另外，已知MDR1主要介导转运大量阳离子和中性化合物。迄今，还未发现与MDR1基因缺陷相关的人类疾病，但MDR1基因突变可能对某些药物引发胆汁淤积有间接的作用，例如MDR1作用底物环孢素可抑制ATP依赖性胆汁盐转运体，使得药物累积在肝细胞而引发胆汁淤积。

（2）肝细胞亚细胞器的损伤：包括：

1）肥大而活性低下的内质网：肝内胆汁淤积时，肝细胞内滑面内质网增多、肥大，然而细胞色素P450和羟化酶活性降低，即所谓“肥大而活性低下的内质网”。由于微粒体生物转化功能低下，使胆盐合成不足；同时由于羟化作用障碍，导致单羟基胆汁酸增多，而二羟基、三羟基胆汁酸合成减少，从而使胆盐成分发生改变。胆盐除参与乳粒（微脂粒）化过程外，还决定水分自肝细胞主动排入毛细胆管的量，单羟基胆汁酸盐的这些作用明显弱于二羟基和三羟基胆汁酸盐，故使水分排入毛细胆管的量减少，结果引起胆汁结晶与毛细胆管内的凝结，胆汁排出受阻而发生胆汁淤积。已有实验证实，用牛磺石胆酸钠和其他单羟基胆汁酸盐可在大鼠造成胆汁淤滞症。

对于“肥大而功能低下的内质网”与胆汁淤滞的因果关系，亦有持相反见解者。Dioguardi等学者的研究结果提示，代谢性胆汁淤滞症的发生难以用微粒体功能障碍来解释，认为“肥大而功能低下的内质网”在胆汁淤滞的形成过程中并非必需，认为它更像是胆汁淤滞的后果，而非其原因。

2）线粒体产能障碍：关于胆汁淤滞症的发生有人提出能量释放障碍的观点。其根据是胆汁淤滞时可见肝细胞的线粒体嵴弯曲，且线粒体内细胞色素酶活性下降。给动物以胆盐或石胆酸造模，在其出现黄疸前已见肝细胞线粒体的改变。此外，胆汁淤滞时伴有胆红素的潴留，后者有使氧化磷酸化脱偶联的作用，并能降低肝细胞线粒体对氧的摄取。由于线粒体形态与功能的异常，使肝细胞对胆盐的摄取、代谢和分泌所需之能量供应不足。因此，线粒体的产能障碍在胆汁淤积的发生发展中具有一定的作用。

3）细胞骨架的改变：正常情况下，肝细胞内的微丝在毛细胆管周围形成一圈致密的网，这种微丝网相当于平滑肌系的肌动蛋白和肌凝蛋白，与微管共同赋予细胞及细胞内的运动能力，这些结构的活动引起毛细胆管收缩而促进其中胆汁的流动。在肝细胞内，微丝、微管的功能失调影响毛细胆管收缩，可导致胆汁分泌障碍。一些化学物质如胞松素B、乙基去甲睾酮、蕈毒素如鬼笔素或鬼笔环肽（phalloidin）等使微丝解聚、崩裂，从而破坏毛细胆管的运动能力，抑制胆盐的转运而造成胆汁淤积。研究表明，在细胞松懈素B作用下，可见胆汁流出减少，毛细胆管扩张，微绒毛消失，由于微丝的凝集而在毛细胆管周围出现颗粒状物质；蕈毒素、锰-胆红素可损害毛细胆管的运动力，抑制胆盐的转运，可能也与微丝功能异常有关。微丝功能异常还可引起细胞旁间隙的通透性增加，损害细胞旁通路而引起胆汁淤积。有人给大鼠注射微管聚合的抑制剂秋水仙碱后，肝细胞中微管几乎全部消失，基础胆汁流量未见减少，但牛磺胆酸的分泌以及由胆盐负荷所致的胆汁流量明显降低。

（3）毛细胆管膜和紧密连接复合体（junctional complex, JC）的异常：炔雌醇、石胆酸等通过改变肝细胞毛细胆管质膜中胆固醇或磷脂的含量而降低质膜的流动性，使质膜上的载体和酶蛋白功能减退，从而抑制胆盐排泌入毛细胆管。在雌激素引起的胆汁淤积超微结构研究中发现，胆汁酸蓄积在高尔基器或内质网内，可能是胆汁酸排泌受阻所致。实验还证明，氯丙嗪、石胆酸或原卟啉除使ATP酶和膜内类脂成分改变外，还可掺入类脂双层膜，增加其微黏度而影响膜的功能。细菌毒素和脂多糖可导致肝细胞紧密连接蛋白如紧密连接素1和咬合素等分布和表达受损，从而引起紧密连接漏洞。紧密连接完整性破坏，使细胞旁的通透性增加，导致胆汁反流入血液。

已知，在肝细胞的胆汁形成过程中，溶质的分泌是一个主动过程，而水分是通过溶质分子所产生的渗透压被动进入毛细胆管的。如果毛细胆管通透性增高，胆汁中的溶质分子就可反向弥散，胆汁中水分随之减少而发生胆汁淤积。毛细胆管通透性增高可以是毛细胆管膜的改变，也可以是紧密连接的改变。石胆酸、雌激素、蕈毒素、鬼笔素等都可不同程度损伤毛细胆管膜、JC及细胆管，使其通透性增加，从而引起水、电解质和胆盐等弥散到周围组织，而胆管内水分减少导致胆栓形成，后者进一步加重胆汁淤滞。已证实，鬼笔素引起的胆汁淤积伴有毛细胆管膜的通透性明显增高和紧密连接的形态学改变；石胆酸所致的胆汁淤积主要是由于紧密连接通透性的改变而与毛细胆管膜的变化无关；经雌激素处理后，毛细胆管膜内胆汁酸浓度增高将直接或通过改变膜的成分损害紧密连接的结构；蕈毒素所致的胆汁淤积，观察到与膜相关的微丝改变能继发地影响紧密连接的通透性。用冰冻蚀刻法显示，在胆汁淤积时，细胞间的紧密连接处形态改变，呈现不连续、丧失平行性等变化，在功能上则表现为通透性增大，也即细胞旁路的通透性加强。基于这些变化，胆汁成分也可以进入细胞间隙。这些研究结果再次证实毛细胆管膜、微丝与紧密连接改变之间的相互影响。

近年还发现，药物过敏性肝炎、急性甲型、乙型及戊型肝炎时的胆汁淤积与促胆汁淤积因子（cholestatic factor，CF）有关。CF是一种活性淋巴因子，可引起毛细胆管微绒毛和肝细胞受损，从而抑制胆汁酸的排泄。

（4）毛细胆管和肝内胆管的阻塞：囊性纤维化时胆汁浓稠，胆汁在毛细胆管和肝内小胆管沉积，引起胆流不畅。肝内胆管的免疫性损伤，可造成肝内胆管阻塞，见于PBC、PSC、肝移植排斥反应、GVH和药物（氯丙嗪、三环类抗忧郁药等）所引起的淤胆。

（5）胆汁分泌调节异常：参与胆汁分泌和调节的成分如cAMP、蛋白激酶C（PKC）、胞内Ca^2＋、一氧化氮、cGMP等出现异常也会引起或促进胆汁淤积的发生和发展。有实验看到，肝细胞间和肝细胞内的Ca2+通路在胆汁淤积中受到损伤。在大鼠胆管结扎24h内，肝细胞间Ca²⁺流逐渐减弱，这种改变可能减弱胆小管有次序的收缩，破坏促使胆汁逆血流方向移动至肝门束的细微蠕动；已知肝细胞和胆管细胞中的第二信使肌醇三磷酸受体（inositol triphosphate receptor，IP3R）介导细胞内钙库Ca²⁺的释放，在胆汁淤积类型的肝损伤，发现有胆管细胞IP3R受体的缺失。另外，PKC的激活和细胞内cAMP的抑制可改变胆汁形成的许多步骤如转运蛋白活性，囊泡运输和紧密连接的通透性，使胆汁流减少，导致胆汁淤积。

下面以17-α乙炔雌二醇（17-alpha ethinyl estradiol，EE）和内毒素所致的肝内胆汁淤积症为例进一步阐述肝内胆汁淤积的发生机制。

1）17-α乙炔雌二醇与肝内胆汁淤积：人们常用EE制造大鼠肝内胆汁淤积模型。EE是生理雌激素的代谢产物，与妊娠期及服用避孕药而引发的肝内胆汁淤积症有关。对EE所致的肝内胆汁淤积发生机制作过多层次实验。有人曾认为EE引起肝细胞紧密连接通透性增强、使肝窦膜Na+-K+-ATP酶活性下降、使肝窦膜流动性下降等。进而研究发现，EE可使毛细胆管发生结构与功能的变化，表现为胆固醇/磷脂比值增高，Na+-K+-ATP酶活性下降和NTCP含量减少，这些变化在肝分泌器衰竭中起有重要作用。EE所致的肝内胆汁淤积还有肝脏超微结构的改变，如有毛细胆管扩张、管腔表面不规整、绒毛部分脱落等。有学者经实验研究证明，EE处理的大鼠Na+依赖性牛磺胆酸盐转运下降40%，毛细胆管分泌减少约63%，提示大鼠肝窦膜和毛细胆管膜的转运系统均受到损害。

有研究发现，EE处理大鼠所发生的胆汁淤积主要是BAIF，这可能是胆汁内谷胱甘肽（glutathione，GSH）缺乏所致，因为GSH被认为是BAIF的主要决定因素。Trauner等发现EE所致的肝内胆汁淤积时毛细胆管膜上的多药耐药相关蛋白（MRP2）显著减少，认为MRP2表达下调可能是有机阴离子转运减少的主要原因。

2）内毒素与肝内胆汁淤积和高胆红素血症：败血症常伴有胆汁淤积，这是来自循环中细菌的内毒素所致。此外，酒精性肝病、肝硬化以及全肠道外营养相关的黄疸也均与内毒素血症有关。内毒素及其诱生的TNF-α、IL-6、NO等都是强力致胆汁淤积因子。内毒素致胆汁淤积的作用是由于损伤毛细胆管的谷胱甘肽和HCO-3的排泄，损伤肝细胞胆酸和有机阴离子的转运，致使胆盐的摄取与分泌发生障碍。研究发现，内毒素血症时毛细胆管多选择性有机阴离子转运体（MOAT），以及MRP2/ABCC2表达下调，使有机阴离子如胆红素在毛细胆管的分泌明显减少，从而引发高胆红素血症。这为内毒素所致胆汁淤积与高胆红素血症提供了分子基础。此外，内毒素刺激产生的炎症介质也在内毒素致胆汁淤积中发挥作用，如TNF-α可降低肝细胞对胆盐的摄取；IL-6抑制肝细胞对牛磺胆酸盐的摄取、抑制Na⁺

-K⁺-ATP酶活性；NO生成过多可抑制肝细胞色素氧化酶而影响线粒体呼吸，并抑制肝细胞蛋白合成，从而损伤转运器，使胆汁分泌发生障碍。

3.肝内胆汁淤积时肝脏的病理变化

由于胆汁生成、分泌及排出障碍而淤积于肝脏，在肝小叶内，特别在小叶中央区可见明显的胆汁淤滞现象，表现为肝脏的库普弗细胞内或肝细胞的间隙中有弥散性的匀质状或颗粒状的胆汁色素沉积。在电镜下可见毛细胆管扩张，绒毛变粗、变短、减少甚至消失，但靠近毛细胆管两侧端的微绒毛则变化不大或基本保持原状。在毛细胆管及细胞间隙或狄氏腔中可见各种形状的胆栓，诸如匀质状、颗粒状、结晶状或板层状等。还可由于病因不同而出现一些特有的病理变化。例如：

（1）基于肝细胞、毛细胆管病损的胆汁淤滞

多由病毒、药物如氯丙嗪、红霉素、舒必灵、甲基睾酮、雌二醇等药物和石胆酸等引起，常呈急性发作。其发病机制可能是肝细胞的过敏反应，也可能是由于某些药物与毛细胆管周围的胞质蛋白质有特异的亲和性，阻碍了胆汁成分向毛细胆管分泌。本型胆汁淤滞的病变部位主要在毛细胆管膜，常常也是病变的原发部位。

（2）基于肝内胆管病损的胆汁淤滞

原发性胆汁性肝硬化是本型的代表性病例。该病病程绵延，是肝内胆汁淤积最严重的一种类型。好发于中老年妇女，具体病因尚待阐明。由于该病都有血清IgM升高，伴有高滴度的抗线粒体抗体和抗肾小球抗体，故认为本病的发病机制与自身免疫有关，一定的家族性遗传因素可能也参与其中。鉴于大多数病例可以检测到免疫复合物，因此又有人把它归类为异常免疫复合物引起的疾病。该病的组织病理学特点为：在直径40~80μm大小的叶间胆管出现乳头状增生；小叶间胆管壁的上皮细胞有变性、坏死、脱落等变化；在上皮细胞间有炎性细胞浸润或出现淋巴细胞聚集呈滤泡样增殖；在胆管的周围还可见到浆细胞浸润。随着病程进展，毛细胆管也出现结缔组织增生，小叶间胆管的数目减少，并有构型的改变；在血液中出现多种自身抗体。用电镜观察可见到在汇管区胆管周围的基底膜内有密度很高、由多量磷脂组成的沉淀物，与在肾小球基底膜所见到的相似；在胆管上皮细胞可见与之直接黏附的淋巴细胞，胆管上皮细胞的线粒体也发生改变。但它们是胆汁淤积时的原发性改变还是继发性改变，尚待进一步阐明。

4.肝内胆汁淤积时胆汁代谢的变化

主要表现为毛细胆管分泌、排泄的溶质和水分均显著减少；胆汁成分发生变化；胆固醇、胆汁酸及胆红素等逆向进入血液循环。

（1）胆汁淤滞时胆红素代谢的改变

众所周知，由网内系产生的胆红素进入血液与白蛋白结合被载运到肝内；在肝细胞膜上经特殊的转运蛋白传递进入肝细胞。在肝细胞内，胆红素与Y蛋白等结合蛋白结合而载运至滑面内质网，进行生物转化后形成胆红素葡萄糖醛酸单酯和双酯，再经高尔基复合体处理，以胆汁成分的形式被排出到毛细胆管。就哺乳动物而言，胆红素的酯化是其进入胆汁的前提。一般来说，毛细胆管内胆红素的浓度比肝细胞内的要高，因此胆红素实际上是逆浓度梯度的主动转运过程，具有竞争性结合和饱和的特点。当上述任一个环节发生异常时，均会导致胆红素代谢障碍，从而引起酯化或未经酯化的胆红素在肝内淤积，并逆向进入体循环。胆红素逆向进入血液，达到一定程度时即可引起黄疸。未经酯化的游离型胆红素具有毒性，当其进入中枢神经系统时可引起其损害而产生核黄疸。游离型胆红素如能与白蛋白充分结合，其进入神经系统的可能性很小；故当血浆白蛋白含量不足或由于其他有机阴离子（如磺胺、硫酸盐、脂肪酸等）竞争性与白蛋白结合时，可使血中游离胆红素增多，进而进入神经系统呈现其毒性作用。

（2）胆汁淤积时胆汁酸代谢的改变

主要表现为：

1）肝脏对胆汁酸的合成减少：由此胆汁中的胆汁酸含量降低，其中尤以胆酸的减少为显著，而且胆汁中三羟基胆汁酸与二羟基胆汁酸的比例降低（由正常的＞1变为＜1）；由于初级胆汁酸进入肠道内的量减少，故次级胆汁酸的产生也相应减少；同时由于胆汁反流，外周血液中胆汁酸的浓度增加，沉积于皮肤可引起皮肤瘙痒。

2）熊去氧胆酸增多：在胆汁淤滞时胆汁中除了胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸及石胆酸四种主要胆汁酸的含量降低外，还有熊去氧胆酸的增多，可能在肝细胞内由3β羟5胆烷酸和3-氧（代）-4-胆烷酸转化而成。熊去氧胆酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）是鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）的异构体，但无“清洁或去垢”（deterge）作用，因此认为可能是淤胆时机体内发生的一种适应性保护反应。

3）胆汁中出现“非典型”胆汁酸：在胆汁淤积患者的尿中，可以见到3β羟δ5-胆烷酸-三羟基和二羟基的粪甾醇以及猪脱氧胆酸、猪胆酸等数十种“非典型”胆汁酸。其具体机制及意义尚不清楚，可能是胆汁酸淤积时胆汁酸的一些中间产物。

4）胆汁酸的硫酸化加强：胆汁淤积时，胆汁酸在肝细胞的滑面内质网内形成硫酸结合型胆汁酸，这是肝脏生物转化功能中的一种解毒反应。胆汁酸的硫酸化反应也可发生在肾脏中。在严重的肝病时，肾脏可以成为硫酸化反应的重要场所。石胆酸具有肝毒性作用，经硫酸化后不仅毒性减小，而且在肠内基本上不被重吸收，从而可以经粪排出。另一方面，硫酸结合型胆汁酸在肾脏的清除率比非硫酸结合者大10~15倍，因此，经尿的排出量显著增加，平均约20~40mg/d，最高者可达150mg/d，显示这种变化可能是机体胆汁酸淤积时的一种适应代偿反应。

5）胆汁酸淤积加重：目前认为经毛细胆管排泄的牛磺石胆酸由于其溶解度低，很容易在细胆管内沉积结聚而引起栓塞，从而进一步加剧胆汁淤积并导致肝细胞受损。

（3）胆汁反流入血

当胆汁分泌及排泄的正常径路发生障碍，胆流受阻时，本来要经胆汁排泄的溶质及水分淤积在肝细胞内，这时可能有下述三个出路：①经肝细胞反流；②经毛细胆管与狄氏腔间的交通即血-胆屏障逸出；③经肝内胆管再吸收。不过，胆汁反流的解剖学途径至今仍属推测。从理论上看，由毛细胆管的破损处逸出可能是一重要径路。但事实上只有在长期胆汁淤积的情况下，才可能出现这种变化。因为无论在光镜或电镜下，均未能证实有这种组织学的改变，因此至少不能认为这是其早期的逆流途径。对于在肝内胆管再吸收的说法，迄今也尚未证实。得到实验支持的是，在胆汁淤滞时，毛细胆管的紧密连接部出现排列不整齐、不连续，因此推测，胆汁成分经由血-胆屏障逸入血流可能是主要的反流径路。

5.胆汁淤积对机体的影响

胆汁淤积对机体的影响主要源于三个方面的原因：胆汁淤积于肝脏对其造成的进一步损伤；经肝脏处理的代谢物质不能经胆汁排出而逆行入血所引起的各个组织器官的变化；由于胆汁成分不能畅流入肠引起的后果。

（1）对肝脏的影响

胆汁淤积在肝细胞过久，胆汁的各种成分积聚过多，可引起肝细胞发生一系列超微结构的变化，光镜下可见其呈羽状变性，甚至出现肝细胞的溶解与坏死。另外，淤积的胆酸明显增多，对肝脏可有不同程度的毒性作用：如石胆酸和3羟胆烷酸因其非水溶性，可沉积于毛细胆管膜，改变膜的结构与功能；CDCA及UDCA可与细胞色素P450结合，而细胞色素P450参与脂类、类固醇、药物等的生物转化，因此，淤胆时，CDCA、UDCA明显增多，可竞争性使这些物质的代谢发生障碍；淤积的胆盐还可刺激小胆管增生，小胆管增生及炎症可引起纤维增生而导致肝硬化。小胆管与门脉区纤维化又可加重淤胆，由此形成恶性循环。

（2）胆汁逆流入血对机体的影响

1）对皮肤、黏膜的影响：其影响主要有两方面：一是胆汁成分胆红素逆流入血，其在血中的含量升高而沉着于皮肤、黏膜、巩膜等，使其黄染即引起黄疸。单纯性胆流障碍时，主要表现为血清酯型胆红素的升高；若同时有肝细胞受损，则因肝脏对胆红素的摄取、酯化等发生障碍以致血清非酯型胆红素含量也增高。二是胆汁成分胆汁酸和胆盐逆流入血，其在血中的含量升高而沉着于组织，可引起炎症反应；胆盐作用于表皮和真皮之间的神经末梢，加上炎症介质的作用，可引起强烈的皮肤瘙痒。

2）对消化系统的影响：胆汁酸和胆盐对胃黏膜的直接影响：①胆汁酸使胃黏膜通透性增加：活体实验证实，胃黏膜在胆汁酸或胆盐作用下，对阳离子（主要是H^＋、Na^＋）的通透性明显增高，主要表现为胃腔内H^＋丢失速度（逆弥散）以及Na+及蛋白质增多速度的加快。②降低胃黏膜的跨膜电位差（potential difference，PD）：牛磺胆酸和牛磺去氧胆酸在pH2时能增加H^＋逆弥散，降低PD。③胆盐使胃黏膜脂质溶解：结合型和非结合型胆汁酸均能使胃黏膜溶解。实验证明，胆酸能影响胃黏膜表层细胞和腺细胞的线粒体呼吸功能，认为这可能和细胞膜溶解有一定关系。④胆汁酸和胆盐抑制胃蛋白酶：实验中发现，非结合胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸和石胆酸均可抑制胃蛋白酶的活性，其抑制能力与胆盐浓度成正比。实验和临床观察均表明，浅表性胃炎时胃腔内胆汁酸浓度比正常人的高。已有不少资料提示胃溃疡与胆汁反流有密切关系，认为胆汁酸可能是导致胃癌前期病变的原因之一。

3）对循环系统的影响：在阻塞性黄疸患者和慢性胆管结扎（chronic bile duct ligation，CBDL）的黄疸动物模型，常见其发生低血压，认为胆汁成分逆流入血，血中胆汁酸和胆盐水平的升高可引起动脉血压降低和心动过缓。这些影响与胆汁酸对血管感受器的刺激、反射性引起迷走神经兴奋性增高有关。在CBDL黄疸动物还可观察到心肌收缩力减弱、离体心肌β-肾上腺素受体有缺陷等，提示低血压的发生可能还与β-受体缺陷致使外周血管舒张有关。

4）对脂蛋白代谢的影响：胆汁淤积时，血脂和脂蛋白浓度、成分都有改变：血浆磷脂及胆固醇水平因胆汁成分脂质反流和肝对胆固醇合成增加而见增高；淤胆型脂蛋白如脂蛋白X（LP-X）生成；而卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）及载脂蛋白A-I（为LCAT激活剂）缺乏，使胆固醇酯化发生障碍。

（3）胆汁成分入肠减少对机体的影响

1）对肠道脂质及脂溶性维生素消化吸收的影响：胆汁酸在肠内脂质及脂溶性维生素的消化吸收中具有重要的作用。当胆汁成分入肠减少，肠内胆汁酸的含量不足时，食物脂肪难以消化，大量脂质进入远端肠道，进而被细菌分解成脂肪酸刺激肠蠕动，并以脂肪便的形式经粪丢失，由此可导致机体热量不足。同时，胆固醇与维生素A、D、K的吸收也发生障碍，部分患者肝内维生素D_３的25-羟化过程发生障碍或减慢，由此可引起凝血酶原时间延长、出血趋向、夜盲症、骨质疏松等变化。

2）胆盐与内毒素血症：实验表明，胆汁酸及其盐类可使内毒素分子分解成无毒的亚单位或被聚合成胶态分子，具有防止肠道吸收内毒素的作用。肝内胆汁淤积往往伴发肠源性内毒素血症，其机制可能与下列因素有关：①肝内胆汁淤积使胆汁成分入肠减少，肠内胆盐缺乏，导致清除内毒素的作用减弱；②肝内胆汁淤积引起胆汁成分逆流入血，血中升高的胆汁酸刺激并损伤肠黏膜，使其屏障功能受损，导致内毒素的移位；③胆汁淤积时肝内胆汁酸浓度增加，可明显抑制库普弗细胞对内毒素的摄取与清除，使血中内毒素水平进一步升高。

（一）肝外胆汁淤积应以手术或介入治疗解除梗阻并治疗其原发病为主。肝内胆汁淤积时最理想的治疗是去除病因和诱因，以及治疗原发基础疾病。例如，药物性胆汁淤积时，停用相关药物是首要措施；对慢性乙型、丙型病毒性肝炎引起者，可给予抗病毒治疗；原发性胆汁性肝硬化时可采用调节免疫功能（熊去氧胆酸、皮质类固醇等）和消除铜在体内蓄积（D‐青霉胺、二盐酸三乙酸四胺、锌）等治疗。对胆汁淤积症本身而言，治疗的目的在于改善瘙痒等症状和治疗并发症。对于病因不明的胆汁淤积，只能采取对症治疗。

1.饮食

胆汁淤积时，因肠道脂肪吸收障碍，因此饮食方面应减少脂肪的摄入，每日脂肪含量应低于40g。严格限制胆固醇含量，因胆固醇吸收后自胆汁中排泄，增加胆汁粘滞度，不利于胆汁排泄，加重胆汁淤积。有条件者可给予中链三酰甘油（MCTs），因其不需消化即可吸收。

2.补充维生素

慢性胆汁淤积时，由于肠内胆汁酸减少或缺乏，可致脂肪吸收不良和脂溶性维生素A、D、E、K吸收障碍，临床上可发生夜盲症、肝性骨营养不良、出血倾向等，应酌情补充维生素A、D、E、K。VitA 25000 IU，VitD 25000 IU，每周1～2次肌肉注射；VitK₁10mg/d肌肉注射或静脉点滴。

3.补充钙剂和钙调节剂（双膦酸盐类）治疗骨质疏松

维生素D的吸收障碍可引起钙的吸收下降，因此慢性胆汁淤积时，需补充钙剂。临床上可使用依替膦酸钠（etidr onate）400mg/天×14天，然后使用口服钙剂。

4.补充热量

胆汁淤积时因为饮食上限制脂肪含量，所以应以高糖、高蛋白质补充能量。肝硬化合并胆汁淤积时，对曾有肝性脑病发作者，应减少蛋白质摄入，以免诱发肝性脑病。

5.补充能量合剂

肝细胞对胆汁酸的摄取、代谢、分泌及胆汁流等均有赖于能量代谢，供应能量的ATP主要在肝细胞线粒体内合成。而胆汁淤积时，线粒体发生形态和功能变化。体外实验证明，胆汁酸能抑制线粒体呼吸链中的电子转移，而使ATP合成减少。因此，胆汁淤积时应补充ATP、辅酶A等能量合剂。

6.补充还原型谷胱甘肽

现知谷胱甘肽及其结合物是促进非胆汁酸依赖胆汁流的主要成分，这两者的缺乏可导致肝内胆汁淤积。肝硬化患者常有腺苷蛋氨酸合成酶活性降低，肝内谷胱甘肽含量减少，补充腺苷蛋氨酸后转甲基化及转硫基化均见改善，肝内谷胱甘肽明显提高。目前还原型谷胱甘肽和S‐腺苷蛋氨酸已被广泛用于妊娠期胆汁淤积、药物性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎、酒精性胆汁淤积的治疗。

7.支持治疗

对于慢性胆汁淤积症并发失代偿期肝硬化，出现门脉高压症、腹水征、食管静脉曲张破裂大出血以及肝功能衰竭患者，可予以输注新鲜血、血浆、白蛋白以加强支持治疗。

（二）药物治疗主要针对慢性胆汁淤积病例的瘙痒，某些药物对其他症状（如降低血清胆红素水平）和原发疾病也有一定疗效。

1.熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）

UDCA在胃内酸性环境下不溶解，到达小肠后在碱性环境中才慢慢溶解，并从小肠吸收，少部分进入结肠。在门脉血内，UDCA与蛋白质结合，并被肝细胞摄取，在此与氨基酸结合形成可溶性牛磺熊去氧胆酸（tauro‐ursodeoxycholate）和甘氨酸熊去氧胆酸（glyco‐ursodeoxycholate）。后两者分泌入胆汁进入肠后，在肠内去结合化，经肠肝循环再进入肝内。

自从1981年临床上发现接受UDCA治疗的胆石症患者肝酶指标改善以来，一系列的临床观察显示该药对慢性胆汁淤积性肝病具有治疗作用。1985年UDCA首次应用于原发性胆汁性肝硬化的治疗，迄今已有多项UDCA治疗原发性胆汁性肝硬化的随机双盲、安慰剂对照临床研究。所有的研究均表明该药能使胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶、胆红素和胆固醇水平明显改善。虽然未见到有关生存率提高的资料，但某些研究显示该药应用后肝细胞功能衰竭和门脉高压的并发症发生推迟，胆汁淤积的组织学特征也有改善。UDCA对胆汁淤积时的瘙痒有明显减轻作用，以早期尚无高胆红素血症时应用最为有效。但UDCA对逆转肝纤维化无效，停药后原先改善的生化指标可能反跳。

多数研究显示，UDCA对原发性胆汁性肝硬化的自然病程有一定的作用。有些学者将UDCA与泼尼松、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤和秋水仙碱等其他药物合用，以加强UDCA的治疗作用，但至今尚未有研究提供较UDCA单剂治疗更为有效的转归。因为其潜在的有效性，很好的耐受性和无明显毒性作用，原发性胆汁性肝硬化患者宜推荐UDCA单独应用治疗。

除原发性胆汁性肝硬化外，UDCA还用于治疗原发性硬化性胆管炎、妊娠期胆汁淤积、慢性移植物宿主排异病、胆管闭锁、Alagile综合征（动脉肝发育不良）、囊性纤维化等并发的胆汁淤积，在部分患者有一定效果。对于原发性胆汁性肝硬化患者，UDCA的常用剂量为13～15mg/kg·d，分3次口服，更低的剂量除了改善肝脏转氨酶外，无其他治疗作用。原发性硬化性胆管炎时，UDCA的剂量为13～20mg/kg·d。在幼儿患者，剂量宜增至20～25mg/kg·d，Alagile综合征时UDCA剂量需45mg/kg·d。

UDCA副反应轻微，少数病人可发生腹泻，减少剂量后消失。在胆汁淤积严重病例，该药可使肝功能损害加剧。某些病人应用UDCA后，瘙痒反而加重，原因不明。可能由于未从小肠吸收的UDCA在结肠内经细菌转化为毒性疏水性UDCA和石胆酸，后两者吸收后加重肝损害。

UDCA治疗胆汁淤积的机制假说有以下几种：①“替代理论”（displacement theory）：胆汁淤积时，胆汁酸的稳定状态发生改变，胆汁酸池减少，疏水性毒性胆汁酸产生增多。UDCA水溶性较高，对肝细胞的毒性作用比其他胆汁酸为低，应用UDCA后，体内胆汁酸池扩充，UDCA能抑制肠‐肝循环中其他胆汁酸吸收（其作用类似于消胆胺），毒性胆汁酸由UDCA竞争性替代，阻断了毒性胆汁酸导致的肝细胞和胆管损害的恶性循环。有报告原发性胆汁性肝硬化患者在UDCA治疗期间，血清和尿中内源性胆汁酸减少，UDCA成为主要胆汁酸。②UDCA可能具有直接的肝细胞保护作用，在体外动物实验中发现UDCA结合体可以保护肝细胞和毛细胆管膜免受疏水性毒性胆汁酸的损害。③UDCA具有免疫调节作用：正常肝脏内MHC‐Ⅰ类抗原（即HLA‐Ⅰ抗原）表达限于肝窦细胞和胆管上皮细胞，正常肝细胞不表达MHC‐Ⅰ类抗原。原发性胆汁性肝硬化时，可观察到肝细胞膜和细胞浆内有异常的MHC‐Ⅰ类抗原表达。已知MHC‐Ⅰ类抗原的存在为细胞毒性T淋巴细胞溶解靶细胞所必需，因此推测，原发性胆汁性肝硬化时肝细胞异常的MHC‐Ⅰ类抗原表达与进展期门脉周围区肝细胞坏死有关。原发性胆汁性肝硬化患者在UDCA治疗后，肝细胞异常表达的MHC‐Ⅰ类抗原明显减少，激活的T淋巴细胞显著减少或消失。有学者发现UDCA能抑制人单核细胞产生细胞因子，阻止化学趋向因子引起的中性粒细胞内细胞浆钙升高。提示UDCA可减少细胞因子的产生，抑制免疫机制介导的肝内炎症坏死反应。另外UDCA还有抑制细胞凋亡的作用。④利胆作用：内源性胆汁酸仅在与甘氨酸或牛磺酸结合后才能分泌入胆汁，而UDCA可以以非结合性阴离子形式分泌。非结合性UDCA离子在胆管内很容易质子化。来自胆管上皮/血浆的H₂O和CO₂在胆管内起反应，释放出H⁺，与UDCA结合生成UDCAH，即UDCA＋H₂O＋CO₂→UDCAH＋HCO₂^-，UDCAH具有嗜脂性，迅速从胆管吸收，进入胆管周围血管丛内，然后回入肝内，再分泌入胆汁，胆汁流的增加可从胆管内清除胆栓，有助于胆汁淤积的消除。UDCA还可以刺激胆管细胞分泌，增加胆汁流。

2.S‐腺苷蛋氨酸（S‐adenosyl‐Methionine，AdoMet）

AdoMet是由蛋氨酸和三磷腺苷合成的自然化合物，在体内转甲基和转巯基反应中起重要作用。通过甲基转移作用，使肝细胞活动正常；通过巯基转移作用，增加肝细胞的内生解毒作用，有效改善慢性肝病引起的胆汁淤积及酒精性肝病异常的生化指标。SAMe合成酶在慢性肝病时活性降低。有研究报道SAMe对良性复发性肝内胆汁淤积治疗无效。

用法：初始治疗每日500～1000mg，静脉滴注或肌肉注射，如用静脉滴注时，必须非常缓慢，疗程2～4周。维持治疗每日1000～2000mg，分次口服，片剂为肠溶性，必须整片吞服，不能嚼碎。两餐之间服用，吸收效果更好。

3.肾上腺皮质激素

激素治疗胆汁淤积有较好的效果，特别对有自身免疫倾向的病例。激素治疗胆汁淤积的机制目前尚不明确，可能与其增加胆盐非依赖性胆汁分泌、非特异性抗炎等作用相关。泼尼松使用剂量40mg/d，连续使用一周，多数胆汁淤积病例胆红素可下降50%，待正常后，逐渐减量，减至10mg，可维持1～2个月，以防止反跳。但是若用药一周后，胆红素无明显下降，即应停用，以防激素副作用发生。

4.酶诱导剂

苯巴比妥（phenobarbital）能增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素P450，诱导各种酶活性（如葡萄糖酰转化酶、Na⁺‐K⁺‐ATP酶、胆固醇‐7α‐羟化酶），增加胆汁酸羟化，有利于胆汁排泌，从而减少血清中胆汁酸含量，缓解皮肤瘙痒，并可使血清胆红素下降。用量60～180mg/d，因苯巴比妥有安眠作用，故推荐晚间服用剂量大于早晨服用剂量，以减轻白日的困倦。

由于苯巴比妥并不是对每例患者均有效，且具有中枢抑制作用，故有学者建议使用强有力的酶诱导剂利福平（rifampin）。该药比苯巴比妥作用强，用药期短，副作用少。利福平通常剂量300～600mg/d，有学者报道在家族性良性复发性肝内胆汁淤积患者使用利福平后，瘙痒症状完全消失，血清碱性磷酸酶降低。利福平的治疗作用可能与其增加细胞色素P450活性，或抑制肠内胆汁酸或其他致痒源吸收有关。因利福平本身有导致肝功能损害的副作用，因此在使用利福平期间应密切监测肝功能指标。

5.阴离子交换树脂（anion exchange resins）

消胆胺（cholestyramine，考来烯胺）和降脂树脂2号（colestipol）是不能吸收的阴离子结合树脂，能选择性的结合肠腔内胆汁酸和其他阴离子，抑制肠道中胆汁酸的再吸收，使肠道吸收胆汁酸减少，从而减少胆汁酸的肠肝循环；并促使肝内胆固醇转化为胆汁酸，因而能降低血清胆固醇，增加胆汁流量。此类药能缓解瘙痒，但机制不明，曾有人把其效果归功于胆汁酸的降低，但血清内胆汁酸浓度与瘙痒之间并无相关性，消胆胺也能缓解非胆汁淤积相关性瘙痒（如尿毒症和真性红细胞增多症）。

消胆胺和降脂树脂能有效地控制大部分病例的瘙痒，有效剂量为12～24g/d。降脂树脂较易为病人接受，但其结合胆汁酸的能力较差。在胆囊功能完好的患者，以早晨给药效果最好，因为此时胆汁酸池的大部分存储于胆囊内，而在胆囊切除患者，可分次给药，但临睡前剂量宜大些。树脂的异味往往使患者难以坚持应用，可将药物置于牛奶或果汁内服用。常见副作用有恶心、消化不良、胀气、便秘等。大剂量时尤其在儿童可发生低氯性碱中毒。长期用药可加剧脂肪泻，引起脂溶性维生素缺乏，维生素D吸收障碍可致肝性骨营养不良。因此，长期使用，需补充脂溶性维生素。

6.阿片受体拮抗剂（opiate antagonist）

基于中枢神经阿片受体系统活性增加与瘙痒发生有关，临床上应用阿片受体拮抗剂治疗胆汁淤积时的瘙痒。纳洛酮（naloxone）是一种竞争性μ、δ、κ阿片受体拮抗剂。1979年Bernstein等报道给一例原发性胆汁性肝硬化患者皮下注射纳洛酮0.8mg后瘙痒减轻，而皮下注射生理盐水无效。随后，在慢性胆汁淤积性肝病伴瘙痒患者的随机双盲安慰剂对照研究中，发现纳洛酮治疗瘙痒的效果显著。但是纳洛酮口服后生物利用度甚低，因此必须经胃肠外途经给药，静脉滴注与皮下注射均有治疗作用。纳美芬（Nal mefene）和纳曲酮（naltrexone）是两种口服阿片受体拮抗剂，其化学结构与纳洛酮相似，但口服生物利用度高，并具有对阿片受体拮抗作用强及半衰期长的优点。为避免患者应用阿片受体拮抗剂后出现阿片戒断症状，因此使用时宜从小剂量开始，几周内逐渐递增至维持量。据报道，口服阿片受体拮抗剂能增加神经元表面的阿片肽受体，对瘙痒有持续作用，但胆汁淤积的生化指标无改变。

7.3‐羟3‐甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG‐CoA抑制剂）

HMG‐CoA抑制剂即他汀类药物（如舒降之、普拉固、来适可等），能抑制肝脏合成胆固醇，减少胆汁酸生成量，治疗后血清胆固醇明显降低，黄疸、瘙痒、黄色瘤等症状可明显改善。有观察连续使用3年以上者，无明显不良反应发生。

8.瘙痒的其他治疗

（1）H₁型抗组胺药（H₁ anti‐histamine）：慢性胆汁淤积患者血液组胺水平升高，胆汁酸可诱导淋巴细胞脱颗粒，提示H₁型抗组胺药可用于治疗胆汁淤积。一份对照交叉性研究比较了安慰剂、消胆胺、扑尔敏（经典的H₁拮抗剂）和特非那定（新型H_１拮抗剂，无中枢神经系统作用）对8例原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者的治疗效果，发现在抗瘙痒方面，消胆胺疗效最好，特非那定也有效，且不良反应最小，扑尔敏无效。

（2）5‐羟色胺3（5‐HT₃）受体拮抗剂：近期有报道应用5‐HT₃受体拮抗剂昂丹司琼（ondansetron）静脉注射或口服可以缓解瘙痒症状，其作用机制尚不明确，可能瘙痒的发生与中枢神经递质系统有关。

（3）雄激素（androgens）：有报道提示该类药物能缓解顽固性瘙痒，如甲基睾丸酮舌下含服25mg，一周内瘙痒可缓解。但是由于该药具有致胆汁淤积作用，可以引起血清胆红素升高，应用时应慎重。

（4）血液灌洗和血浆置换术：可在各种药物治疗无效时使用，对减轻黄色瘤和合并的神经痛往往有良好效果。

（5）光疗（phototherapy）：单独光疗或加上消胆胺也可缓解瘙痒。