英文名称 ：essential thrombocythaemia

特发性血小板增多症（essential thrombocythaemia，ET）是累及以巨核细胞系异常增殖为主伴有相关的JAK2或MPL基因突变的骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）。它以外周血血小板持续增加（≥450×109/L），骨髓中成熟巨核细胞大量增殖，易并发血栓和或出血为特征。由于没有发现ET特有的遗传学或生物学标记，诊断前必须排除其他原因引起的血小板增多，包括MPN的其他类型，炎症和传染性疾病，出血以及其他的造血和非造血组织肿瘤。若检出BCR-ABL1融合基因则不能诊断为ET。 

正常造血时，MPL结合TPO通过磷酸化级联反应激活巨核细胞造血信号并能自我调节（脱磷酸化关闭信号）；当JAK2突变时，由于JAK2失去负性调节结构域而发生持续性激活，导致巨核祖细胞增殖和血小板产生过多；当MPL突变时，由于组成的受体复合物构象改变而自我激活（信号蛋白磷酸化），同样可以产生巨核细胞增殖和血小板过多。TPO为血小板生成素，MPL为TPO受体，PKC为蛋白激酶，CCD1为细胞周期素1ET病因不明，也罕见家族性。暴露于放射线下的环境因素可以增加患病风险，与其他MPN有类似性。奇怪的是，血清血小板生成素（thrombopoietin，TPO）浓度在特发性和继发性血小板增多症中并无明显的联系。ET患者的TPO水平往往正常或升高。而原癌基因MPL编码的膜蛋白受体（MPL）被认为与MPN中原因不明的巨核细胞生成有关。TPO为膜受体MPL的配体，两者结合后启动分子信号转导途径促使巨核细胞增殖和成熟（图1）。许多患者巨核细胞表达TPO受体水平低或有缺陷，但巨核祖细胞对TPO反应敏感。

ET很早就被描述为克隆性疾病，X染色体失活研究表明在一些患者中为多克隆造血。2005年，人们发现约50%的ET患者中，JAK2基因密码子617（JAK2 V617F）的缬氨酸变为苯丙氨酸，从而认识到ET发病的可能分子异常。该突变与血红蛋白和中性粒细胞数升高、EPO水平较低、静脉血栓形成更多和红细胞增多的进展加速有关，与PV有较多的类似特征，其机制也与PV同样的方式发生。这一分子指标与骨髓组织学的结合，使得诊断ET的血小板数界限由原来的600×10⁹/L降至450×10⁹/L。

另外，在JAK2突变阴性的ET中，发现10%患者具有TPO受体基因骨髓增殖性白血病病毒原癌基因（myeloproliferative leukemia virus oncogene，MPL）的获得性突变，突变发生在穿膜区（MPL S505）和近膜区（MPL W515）的残基，结果导致受体复合物性激活，巨核细胞增殖和血小板增多（图1）。有报告称家族性病例与TPO受体的分子异常有关。ET中克隆性细胞遗传学异常的比例约为5%。 

图1 TPO-M PL引发的信号转导及其对巨核细胞和血小板生成的影响

本病每十万人口的年发病率约为1～2.5，好发于40岁以上，大多数患者年龄在50岁与60岁之间，无性别差异。发病年龄第二个高峰在30岁左右，该群患者中女性明显多见于男性。 

（一）血象

血小板显著增高，多数高于600×10⁹/L，高达（1000～1500）×10⁹/L的病例也不少见。外周血涂片中，最醒目和最突显的异常是原因不明的血小板大片或连片聚集（图2）。血小板常大小不一（微小至巨大）。偶见巨核细胞碎片及裸核巨核细胞，血小板寿命多在正常范围。我们的检测病例中，JAK2突变阳性者血小板计数比JAK2突变阴性者为高，并且JAK2突变阳性者大多有白细胞的增高，部分患者还有红细胞数增加，而无JAK2者白细胞和血小板大多在正常范围。因此，对同时有红细胞和白细胞增加的血小板显著增加者（ET），也可提示JAK2突变的存在。

白细胞轻度增高或正常。细胞分类，中性粒细胞轻度增多，嗜碱性粒细胞易见，偶见幼粒细胞。血红蛋白和红细胞正常，少数患者稍高，在涂片上红细胞分布比较密集（多见于JAK2突变者），但其程度不及PV。红细胞可大小不一，易见多染性红细胞，明显出血者可出现低色素小细胞。不见幼粒细胞和幼红细胞以及泪滴形等异形红细胞。

a

b

c

d

图2 ET血片血小板大簇特征与红细胞轻度增多

a为低倍视野；b为油镜视野；a、c涂片红细胞分布均比正常为密（轻度增多）；d为ET骨髓涂片红细胞轻度增多和大型、高核叶巨核细胞，还有2个微核

（二）骨髓涂片象

骨髓涂片是常规检查项目，虽无独立的诊断意义，但在排除性诊断中有价值。骨髓象的特点为有核细胞增多或正常（少数减少）；巨核细胞数量常增多，但少数病例不增多，共同的形态特点是多见大或巨大的巨核细胞，为胞体大（部分细胞胞质极其丰富）和或胞核大而高核叶的颗粒型和产血小板型增多。在意义评估中，这种大或巨大的巨核细胞只有在具有临床特征和血小板增多特征共存时才有诊断价值。因感染、特发性血小板减少症等疾病也可以有类似的巨核细胞特征。中晚期粒细胞增高比较常见，嗜碱性粒细胞易见；涂片尾部多见大片、大簇状血小板。

少数病例除有核细胞偏少或减少外，仅见粒细胞增多，而巨核细胞不增加，唯一特征是涂片上血小板大片或连片聚集。

在病情随访中，观察到骨髓涂片巨核细胞胞核小型化、圆形化，易见原始细胞（轻度增多）和或病态造血细胞出现，以及骨髓造血细胞减少时，需要怀疑疾病的进展或转化。

（三）骨髓切片象

骨髓切片示增生活跃，常见与年龄不相称的细胞量轻中度增多，且多以粒系和巨核细胞增殖为主，以及巨核细胞单系增殖。切片标本，最醒目的异常是大至巨大型巨核细胞的增多，常呈松散的或紧密的丛簇状生长，分布于骨小梁间区和位于造血间区。巨核细胞胞质丰富成熟，胞核深染和多核叶，常呈平滑的核形，可见轻度多形性改变和小型巨核细胞，但不见PMF时巨核细胞的高度异形性和多形性。部分患者有核红细胞增生，尤其在有过出血的患者中，粒细胞可轻度增殖，但无病态造血和原始细胞增加。ET患者网状纤维正常或轻度增加，部分病例有局灶性纤维化。若初诊标本有显著的网状纤维化或胶原纤维化可以排除ET诊断，但在病情中发现网状纤维增加、原始细胞聚集性增生和或巨核细胞有异形性改变时需要疑似疾病进展。个别病例骨髓切片不显示造血细胞增多。

（四）细胞（或组织）化学和免疫组织化学

外周血和骨髓涂片中性粒细胞碱性磷酸酶（neutrophilic alkaline phosphatase，NAP）积分多为轻中度增高，部分病例骨髓可染铁缺乏。骨髓切片Gomori嗜银染色阴性、弱阳性或阳性（＋），也可有局限性网硬蛋白纤维增多，一般无Masson三色染色阳性。细胞（组织）免疫化学CD41和CD42染色可发现标本中的原始巨核细胞和微小巨核细胞。 

ET是惰性疾病，进展缓慢，较长时期可无症状，偶尔因危及生命的血栓或出血事件而被发现。对无症状者是否需要治疗（阿那格雷和干扰素α均为抑制巨核细胞生长或成熟的有效药物）尚有争论。减少血栓形成、降低已知的心血管风险以及抗血小板治疗是大多数患者治疗的目的。对于血栓形成的高危患者也需要降低细胞的治疗，如羟基脲、阿那格雷或干扰素。由于ET好发于中老年人，许多患者可以期待近于正常的生存期，中位生存期常在10～15年以上。在诊断后前十年的生存率与正常人相似，但其后每隔十年由于并发症的增加，死亡率也提高。最常见的死因为主要脏器的血栓和或出血。发生白血病或骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）的风险在后十年逐渐增加，不过总体上低于MPN的其他类型，约占ET病例的＜5%；发生的原因可能与过去应用细胞毒药物有关。脾脏是捕捉血小板的最重要器官，故切脾可导致戏剧性血小板增多和短的生存期。