英文名称 ：fetal growth retardation

中文别名 ：胎儿生长发育迟缓;胎儿生长受限;胎儿发育迟缓障碍;宫内生长发育迟缓;胎儿宫内生长迟缓;子宫内发育迟滞

宫内生长发育迟缓是指胎儿的生长发育因各种原因未能达到其基因所决定的躯体发育程度，但临床实际应用是非常困难的，因为目前判断个体所具有的生长潜能是非常困难甚至是不可能的。常将IUGR和小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）互用，但概念上两者并不完全等同。SGA是指统计学上一组体重低于相应胎龄第十百分位的新生儿。从统计学上说，无论胎儿是否生长受限及是否进行干预治疗，总有10%的新生儿出身体重低于第十百分位。

这组人群包括两部分：（1）病理性的，如IUGR的新生儿；（2）非病理的，如生长发育偏小但健康的新生儿。另一方面，并非所有的IUGR的新生儿都是SGA，因为有些IUGR新生儿的体重可能并不低于相应胎龄的第十百分位，但与他们自身的生长潜能相比较，是偏低的。

造成IUGR的原因众多，可将这些因素简单分为：基因或染色体异常、感染和营养供应不足。前两者可在胚胎期和胎儿早期影响细胞的分裂增殖而造成胎儿生长受限。营养供应不足可能是IUGR的主要原因，目前认为大部分原发性IUGR与营养有关。

胎儿营养的摄入完全依靠母体的氧和营养物质经胎盘转运提供。胎儿营养供给不足的原因可为母亲营养摄入不足（营养不良）和子宫胎盘血循环、胎盘功能障碍，后者更为常见。母妊娠高血压可造成子宫胎盘血循环障碍。血管炎、胎盘剥离／梗死和胎盘发育不良等均可影响营养物质经胎盘的转运。孕早期由于胚胎及胎儿对营养需求较少，故此时母亲营养状况对胎儿生长影响最小。随着胎儿生长加速，胎儿对营养的需求增加。此时如果母亲不能获得足够的营养并提供给胎儿，胎儿的生长将受到限制。 

（一）胎儿内分泌对胎儿生长的调控

Baker等研究表明：胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin-like growth factorⅠ，IGF-Ⅰ）系统和胰岛素样生长因子Ⅱ（insulin-like growth factorⅡ，IGF-Ⅱ）系统在胚胎和胎儿生长中起关键作用。IGF-Ⅰ和I GF-Ⅱ通过IGF-Ⅰ受体调节胎儿的生长。I GF－Ⅱ主要调节胚胎的生长，而IGF-Ⅰ主要调节孕后期及生后早期的生长。缺少IGF-Ⅰ基因的小鼠在孕后期发生IUGR且出生后的生长也持续受限；而缺少IGF-Ⅱ的小鼠则主要表现为孕早期生长受限。IGF-Ⅱ在胎儿组织中的表达高，出生后其表达下降，这是普遍存在的现象。如果IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ通过同一受体（IGF-Ⅰ受体）起作用，尚不清楚：随着胎儿生长发育，组织由表达IGF-Ⅱ向表达IGF-Ⅰ转化的原因。一种假说认为：IGF-Ⅱ受自身构成的调控，其表达量相当稳定，只有营养状况和激素水平发生较大的变化时，才能引起组织和血浆IGF-Ⅱ浓度的变化。这与孕早期胚胎生长对外界影响（如营养供应不足）不敏感一致。孕后期，宫内营养环境不良时胎儿减慢生长以适应，这时胎儿的生长主要受IGF-Ⅰ的调控。IUGR胎儿IGF-Ⅰ水平降低，而大于胎龄儿升高。

孕后期，IGF-Ⅰ以内分泌和旁分泌的方式调节胎儿的生长。胎儿和新生儿的大小与血液中IGF-Ⅰ的浓度显著相关。营养物质（主要为：葡萄糖，氨基酸）-胰岛素-胰岛样生长因子（IGF）代谢轴是调节胎儿生长的主要途径。有实验证据表明：经胎盘转运的葡萄糖调节胎儿胰岛素的释放，胰岛素调节胎儿IGF-Ⅰ的释放，IGF-Ⅰ的作用主要是促进合成代谢和细胞分裂增殖，这是胎儿生长调控的主要途径。将胎羊的胰腺切除可降低IGF-Ⅰ的水平但不降低IGF-Ⅱ，以及使胎儿生长减缓。母羊的饥饿状态可使胎羊IGF-Ⅰ水平显著下降，但对胎羊输注葡萄糖和胰岛素可使其水平恢复。IGF-Ⅰ还可明显影响胎盘代谢。实验表明：对胎羊输注IGF-Ⅰ可使胎盘乳酸生成减少和胎盘氨基酸需求量减少。这使得分配至胎儿的营养物质增加。因此，胎儿的IGF-Ⅰ不仅调节胎儿的生长，而且协调胎儿和胎盘的代谢。

食道闭锁的胎儿通常伴有IUGR和胃肠道发育不成熟。Kimble等将胎羊的食道结扎造成食道闭锁的模型，并将IGF-Ⅰ注入胎羊的胃肠道，发现IGF-Ⅰ对胎羊生长和胃肠道成熟有显著作用。说明羊膜来源的IGF-Ⅰ被胎儿吞入，可促进胃肠道成熟和胎儿生长。胰岛素还有促进脂肪组织生成的作用，这是非依赖IGF-Ⅰ的。例如，由于胰岛素的脂肪生成作用，母糖尿病的新生儿多为大于胎龄儿，而这些新生儿的非脂肪组织仅略微增加。下丘脑功能不全的胎儿出生体重与正常胎儿无明显差异。胎儿肝脏几乎无生长激素受体，生长激素可能对胎儿生长（体重）无作用。但Gluckman等发现：先天性生长激素缺乏症出生时身长均值降低1个标准差。

（二）母亲和胎盘内分泌对胎儿生长的影响

胎盘也是IGF-Ⅰ和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）的来源之一。有证据表明：当胎儿IGF-Ⅰ水平高时，胎盘是代谢清除胎儿IGF-Ⅰ的场所，而胎儿IGF-Ⅰ水平低时，胎盘又是胎儿IGF-Ⅰ的来源之一。孕母IGF-Ⅰ同胎儿IGF-Ⅰ一样可显著影响胎盘代谢。将IGF-Ⅰ注入母羊血循环可使胎盘增加营养物质摄入和乳酸生成。因此，胎儿的生长依赖于孕母和胎儿IGF-Ⅰ水平提高。

胎盘也是人生长激素的来源之一。伴有IUGR的孕妇，人胎盘生长激素和IGF-Ⅰ水平降低。这可能是胎盘功能降低的表现。另一方面，对孕鼠输注GH和IGF-Ⅰ可提高胎儿和胎盘的生长以及胎盘葡萄糖转运载体的表达。对母羊输注GH也能提高胎盘的弥散能力。孕6周时可以检测到人类胎盘催乳素（Human placental lactogen，hPL），且激素水平在整个孕期呈进行性增加。hPL也有脂肪分解作用，并因此有助于母亲饥饿时维持胎儿葡萄糖的供给。胎盘催乳素可能有调节母亲食欲的作用。

总之，胎儿的生长处于内分泌调控下，胎儿营养物质-胰岛素-胰岛样生长因子（IGF）代谢轴是孕晚期调节胎儿生长的主要途径。将胎儿胰腺切除和IGF-Ⅰ基因剔除都造成IUGR。然而，研究表明胎儿血浆胰岛素和IGF-Ⅰ浓度增加并不能大幅增加胎儿的大小，这表明两激素不直作用胎儿生长。相反，这些激素处于胎儿营养的调控下。胎儿的内分泌环境是胎儿生长营养性调节的重要介质。

（三）母亲营养状况与IUGR

营养与胎儿生长、新生儿出生体重的关系甚为密切。回顾性和前瞻性的研究证据均表明：受孕时母亲营养状况不良和妊娠期母亲营养不足可能造成IUGR。改善妊娠期母亲和胎儿营养应当保证母亲摄入适宜能量和摄入充足的营养素物质以满足母亲和胎儿的需要。1923年Davis研究报道认为孕期体重增加可作为母亲营养状况的指标之一以及母亲营养状况可影响胎儿的生长。新生儿平均出生体重随孕期体重增加而增加，孕期母体重增加7公斤新生儿出生体重约为3100g，增加13.6公斤新生儿出生体重约为3600g。就孕期母体重增加与新生儿出生体重的关系，各个试验可能因方法学的差异而不同。Kramer等对1970～1984年间以英文和法文发表的61篇研究报告进行meta统计分析发现，母孕期体重每增加1公斤使新生儿平均出生体重增加约200克。孕期体重增加不足（＜7kg）的孕妇，其胎儿发生IUGR的相对危险度约为2，7例IUGR中约有1例是由母孕期体重增加不足引起的。2000年邵玉芬调查IUGR孕母的孕晚期膳食，发现其热能和蛋白质摄入不足，且钙、维生素A，维生素B2亦摄入低下，其血清维生素E含量仅为正常孕母的一半，并发现血糖水平亦低。Usha Ramakvishnan等认为SGA的发生与孕母叶酸、铁、碘摄入少有关。一项研究报告显示：分娩重度IUGR新生儿的孕妇，其血细胞中维生素B1水平较低。作者推测vitB1依赖酶对细胞能量代谢的维持、脂肪合成和脑核苷酸的合成起重要作用。

此外，母亲营养不良造成的IUGR可能影响一代以上。有研究报道：在第二次世界大战末的波兰，孕早期处于寒冷饥荒的孕妇其分娩的新生儿大小正常，但其中女婴长大后生育孩子，她们的孩子出生体重均值较低。在慢性营养不良的大鼠，恢复正常饮食不能恢复正常大小，并需要经过三代，胎儿的生长和成年鼠的大小才能恢复正常。

（四）胎盘功能与胎儿营养

正常的胎盘功能对于胎儿正常生长是非常重要的。例如，胎盘消耗整个子宫血循环的50%氧和葡萄糖。胎盘和胎儿对营养物质的利用存在复杂的平衡关系，当可获得的营养物质减少时，胎盘减少氧和葡萄糖的消耗而增加氨基酸的消耗。胎盘功能是胎儿生存的前提条件，当宫内营养严重缺乏时，这时胎儿进行分解代谢以首先满足胎盘的代谢需要。

胎儿产生能量和生长所需的所有营养物质都需经胎盘转运。一些营养物质（如葡萄糖和脂肪酸）顺母-胎之间的浓度梯度通过协同转运蛋白进行协同转运。另一些物质，如氨基酸需消耗能量进行主动转运。气体通过被动扩散进行转运。其他物质（如乳酸和氨）是胎盘代谢的产物。

葡萄糖是经胎盘转运给胎儿的最重要的碳水化合物。smith等报道葡萄糖是通过葡萄糖转移蛋白1（GLUT1）经胎盘转运，该蛋白对葡萄糖具有特异性。胎盘对葡萄糖的转运能力随着胎龄的增加而增加，胎盘GLUT1转运蛋白的含量也随之增加。在低氧（高血压）或持续低血糖（母亲饥饿状态）的情况下，胎儿分泌儿茶酚胺促进糖原分解并降低胎儿胰岛素的浓度和对葡萄糖的利用。在低血糖持续存在的情况下，胎儿甚至发生糖原分解。低氧和低血糖状态可造成IUGR。

氨基酸的转运是需氨基酸转运蛋白的耗能过程。胎盘具有选择性摄取、代谢和转运各种氨基酸的功能。胎儿血浆中大多数氨基酸浓度高于母亲血浆浓度。由于氨基酸的转运是消耗能量的过程，母亲低氧血症势必影响某些氨基酸向胎儿转运。有实验表明：当母羊子宫血流持续减少时，氨基酸向胎儿转运受限。母妊娠高血压或孕母存在慢性低血糖时，情况可能也是如此。

人类胎盘对脂肪的转运具有很强的能力。脂质以游离脂肪酸或脂蛋白的形式进入胎儿血浆。胎儿必需脂肪酸和结构性脂质的构成与母亲血浆脂肪酸-脂质的构成直接相关，从而也与母亲饮食直接相关。然而，尚不清楚胎盘脂肪代谢在胎儿生长中的作用。 

营养供给不足可能是胎儿晚期生长受限的主要原因，进行营养治疗可能是潜在的治疗策略之一。胎儿营养物质的获得需经过母亲营养物质的摄入、消化吸收、子宫胎盘循环、胎盘转运和胎儿摄入吸收等环节。理论上可在上述途径的任意水平进行营养干预。通常对母亲或直接对胎儿进行营养治疗。此外，有研究显示通过羊膜腔进行营养治疗可能也是一种有应用前景的方法。

（一）对孕母进行的营养干预

在数千名孕妇中进行的孕妇营养饮食补充的多中心随机对照试验，该项研究总的结果表明：对严重营养不良的孕妇进行热卡和蛋白质的均衡补充可使新生儿出生体重略微增加，且这作用相当不稳定，以及对妊娠期非严重营养不良的孕妇作用很小。但这并不表明对孕妇进行营养饮食补充完全无效，有些证据表明：对营养不良的孕妇在孕晚期补充热卡能够改善婴儿生后5年的生长。大多数动物实验表明：营养物质的补充能够预防IUGR的发生，但没有证明IUGR的发生是否可逆。限制母羊进食造成营养不良的发生，胎羊的生长随之减速，当母羊恢复进食后10天，胎羊的生长可以恢复。如果母羊营养不良的时间长达21天，即使母羊恢复进食，胎羊的生长也不能恢复。因此，生长受限似乎在持续一段时间后变为不可逆。这可能是由于胎儿激素抵抗。

（二）对胎儿直接补给营养物质

已有对人类胎儿直接补给营养物质的病例报道，但缺少对照和准确的生长测量。在动物实验中，对胎儿直接静脉补充营养物质确实可预防IUGR。有实验表明：对正常生长的胎羊直接输注葡萄糖可使胎羊体重增加，机体脂肪组织增加。对胎羊静脉输注葡萄糖和氨基酸混合营养液可以预防因胎盘栓塞造成的IUGR。直接对胎儿补充营养物质不受营养物质转运环节的影响。然而，对人胎儿直接补充营养物质尚有困难。

（三）经羊水补充营养物质

在孕后期，正常胎儿吞咽大量羊水。胎儿在孕后期吞咽的羊水量每天高达700ml，并通过此途径获得约10%的热卡和蛋白质。研究显示：注入宫腔的碳水化合物和蛋白质可被胎儿吞咽、消化、吸收和参与机体构成。将营养物质注入胎羊胃肠道可预防因母羊营养不良导致的IUGR。有研究报道将葡萄糖和氨基酸注入孕妇羊膜腔内可以改善胎儿生长，但试验没有胎儿大小的准确测量或设对照组以评估这项干预措施。

营养补充治疗并非没有危险。对氧合正常的胎儿输注葡萄糖可造成胎儿耗氧增加并引起胎儿氧合下降。因补充葡萄糖可引起胎儿PO2和pH下降，这已在人IUGR胎儿中得到证实。因此一种营养物质的补充（葡萄糖）可造成另一种营养物质的缺乏（氧），这对已存在损伤的胎儿是不利甚至是致命的。

一些临床试验表明：母亲饮食补充高蛋白造成围产儿死亡率增加和胎儿生长下降。众所周知某一氨基酸浓度过高具有副作用，如母亲苯丙酮尿症。高氨基酸血症具有副作用的原因可能是氨基酸竞争胎盘上的转运载体。因此，过量的氨基酸补充可能实际上减少某些必需氨基酸向胎儿的转运。而且，为了平衡某些过量的氨基酸可造成必需氨基酸的需求增加。甘胺酸对于许多合成代谢过程和蛋胺酸的代谢是必需的。一些孕妇的甘胺酸水平处于临界缺乏状态。当饮食补充过量的蛋胺酸时，甘胺酸的需求增加从而限制了其他代谢过程。由于单一营养物质的补充可能具有副作用以及任何一种营养物质的补充可能造成另一营养物质变的相对不足，因此联合补充各种营养物质可能更为有效。