英文名称 ：intractable epilepsy

中文别名 ：顽固性癫痫

难治性癫痫（intractable epilepsy）又称顽固性癫痫（refractory epilepsy），多指药物难治。吴逊、沈鼎烈教授（1998）定义为频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的抗癫痫药正规治疗且血药浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制且影响日常生活，无进行性CNS疾病或颅内占位性病变。目前对难治性癫痫已有的共识是：①在诊断正确前提下，应用适当抗癫痫药正规治疗；②血药浓度达到治疗范围；③无严重药物不良反应；④足够长的治疗时间仍不能满意控制；⑤影响日常生活且不伴进行性CNS疾病及颅内占位病变等。难治性癫痫占癫痫患者的20%～30%。

各种类型的癫痫均可成为难治性，儿童以Lennox‐Gastaut综合征和婴儿痉挛症为代表，成人常为复杂部分性发作。 

1.难治性癫痫病因繁多，大多数患者有脑病变，如海马硬化、脑外伤、肿瘤、结节性硬化及先天性发育异常等。研究发现，难治性癫痫患者存在多药耐受基因（multiple drug resistance gene，MDRI）过度表达。

2.难治性癫痫影响因素如：①1岁以内发病；②发病年龄晚或用药不当迁延日久不能控制发作；③复杂部分性发作、婴儿痉挛症、Lennox‐Gastaut综合征等易成为难治性癫痫；④频繁发作、每次发作症状重及持续时间长；⑤EEG背景为慢波，频发痫样放电，AEDs血药浓度已达治疗水平仍有痫样发放；⑥伴智能及精神障碍者；⑦长期持续心理紧张；⑧脑部器质性疾病。 

1.纠正在癫痫治疗中的医源性错误 如癫痫诊断错误、分型错误及选药不当、用药量不足；提高患者依从性；寻找诱发癫痫发作原因并加以排除等。

2.单药治疗时，在临床及血药浓度密切监护下，可逐渐加大剂量，因药物剂量不足是发作不能控制的常见原因。如卡马西平治疗部分性发作一般日用量为300~400mg，其实只要无明显不良反应，剂量可增加到每日800~1000mg。另如当丙戊酸钠的剂量达常规剂量的两倍时，约可使30%的难治性癫痫症状控制，30%的患者发作部分控制。

3.联合用药 在单药治疗无效时，可采用多药联合治疗，尽可能2药联合，无效还可3药联合，这是一个不得已而行之的方法。在联用时注意：①选用作用机制不同的药联合；②选择无或较小相互影响的药；③选用治疗指数大的药；④选择副作用小的药。可采用：

（1）传统抗癫痫药联用：如丙戊酸+卡马西平或苯妥英钠，治疗难治性部分发作继发全身惊厥发作；丙戊酸+乙琥胺治疗不典型失神，这是最合理的联用，效果相加而神经毒性对抗。

（2）新型药与传统药联用：新的AED目前都可被作为传统AED的添加剂，如丙戊酸钠加拉莫三嗪或苯巴比妥加拉莫三嗪对难治性全身性惊厥、丙戊酸钠加氨乙烯酸对部分发作继发全身性惊厥、丙戊酸钠加非尔氨酯对少年肌阵挛发作均有效。在难治性癫痫治疗中新老两种药联用较广泛：①特发性全面性癫痫：丙戊酸+卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、苯二氮䓬类、托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平；②症状性全面性癫痫：丙戊酸+托吡酯、拉莫三嗪、苯二氮䓬类；③症状性部分性发作：卡马西平（奥卡西平）+苯巴比妥、丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁。

（3）新型AED联用：如氨乙烯酸加加巴喷丁、氨乙烯酸加拉莫三嗪、加巴喷丁加拉莫三嗪、氨乙烯酸加非尔氨酯对治疗部分发作都可能较为理想。

4.癫痫综合征的治疗

（1）West综合征：ACTH、丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪、苯二氮䓬类、活血素、维生素B₆。

（2）Lennox-Gastaut综合征：丙戊酸+苯二氮䓬类、拉莫三嗪、托吡酯；具有中央-颞部棘波的良性儿童期癫痫：托吡酯、卡马西平、丙戊酸钠。

（3）获得性癫痫性失语：合并癫痫发作者，常用氯硝西泮和丙戊酸等。卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠等无明显效果，有时甚至会加重脑电图及临床症状。近来研究认为，肾上腺皮质激素（泼尼松、甲泼尼龙）及促肾上腺皮质激素（ACTH）可抑制惊厥发作，促进脑电图好转及改善语言功能，被常规用于本病治疗。用药原则是早期、足量、缓慢减量、长期维持。

（4）热性惊厥：发作期治疗：多数因发作时间短，只需用退热剂，不需用止惊药；同时治疗原发病。如发作频繁或时间长，可参考热性惊厥持续状态治疗。发热间歇期一般不服用止惊剂，但若有复发危险因素或已有过发热时复发或体温低于38℃即发作者，也可在发热间歇期服用抗惊厥药：①间歇短程预防：平时不用抗惊厥药，只在每次患发热性疾病时应用，即将地西泮溶液直肠注入或口服地西泮，也可用地西泮栓剂，剂量为0.5mg/ kg，若8小时后仍发热，可重复1次，必要时8小时后重复给第3次。为防止地西泮在体内蓄积，24小时内不超过4次，可持续2年。②长期预防：选择苯巴比妥3~5mg/（kg·d）或丙戊酸钠20~30mg/（kg·d）口服，疗程一般持续到3~4岁。

5.大剂量丙种球蛋白 多应用于小儿和有免疫功能障碍的难治性癫痫患者，可通过改善“神经-免疫-内分泌”网络的功能发挥一定辅助治疗作用。主要的治疗方案：①一次300mg/kg，每周3次，连用3周；②一次200mg/kg，第1、15、36天各用一次。

6.应用新型抗癫痫药（表1，表2）。

表1 主要新型抗癫痫药种类

表2 AAN对新型抗癫痫药物用于难治性癫痫的指南

7.迷走神经电刺激（VNS） 将脉冲发射器埋于皮下，其电极与迷走神经相连，间歇性刺激。对部分性发作效果较好，可减少发作。主要适用于耐药的难治性癫痫患者。

8.手术治疗 关键是要做好术前评估，掌握好手术适应证，一般认为：用常规抗癫痫药治疗失败者；发作严重影响患者的日常生活、工作质量；能承受外科手术的危害性；有局灶性发作证据，可作为手术适应证。目前临床手术的主要对象是一侧颞叶的难治性复杂部分性发作，手术效果较好，完全缓解率可达75%，90%以上的患者可得到明显改善。

（1）致痫灶定位：致痫灶是指癫痫波起源的部位，属于电生理学概念；病理灶系指能导致神经元异常放电和导致临床癫痫表现的脑内结构异常，系病理学概念，大多在CT、MRI等影像学中或显微镜下能显示。致痫灶的位置和范围与病理灶不完全一致，多数位于病理灶周围，但也可能位于远隔部位。手术治疗癫痫的目的是切除致痫灶，可能的话要切除病理灶。所以致痫灶的定位是重要的。

1）术前定位：①神经电生理检查：视频动态脑电监测（VEEG）；②神经影像学检查：可发现皮质结构的细微变化及组织信号异常改变；③核医学检查：SPECT/PET，功能性定位。

2）术中定位：皮质或深部电极定位。

（2）主要手术方法：致痫灶切除术、颞叶切除术，这些手术主要是切除癫痫病灶；胼胝体切断术、脑多处软膜下横纤维切断术，这些主要是切断癫痫放电活动的传播途径；立体定向放射治疗，借助立体定向技术，用γ或X射线照射或毁损癫痫灶，可以使一些患者的病情得到控制或改善。