英文名称 ：threatened late abortion

先兆流产（threatened abortion）首发的症状往往是妊娠28周前出现阴道流血，一般阴道流血量少，常为暗红色，也可为鲜红色或为血性白带，持续时间长短不一，可达数天或以上。在出现阴道流血后，可出现下腹或腰骶部不适、隐痛、胀痛或轻微阵发性痛。妇科检查可见阴道内少量积血，流血来自子宫颈口，但宫颈口未开，子宫大小与妊娠周数相符，胎膜完整，妊娠物未排出。

根据先兆流产发生的时间分为早期妊娠先兆流产、晚期妊娠先兆流产。

晚期妊娠先兆流产是指在妊娠12～27周末前出现先兆流产的临床表现。

晚期自然流产的原因复杂，其发病原因可随孕周不同而不同。妊娠12～15周时，其病因与早期自然流产类似，多与胎儿染色体异常、内分泌异常等有关；而更晚发生的流产与生殖道感染、子宫解剖缺陷有关，包括子宫畸形、子宫肌瘤、宫颈机能不全等，另外子宫过度膨胀（如多胎妊娠、羊水过多）可增加流产机会。中期妊娠时进行羊膜腔穿刺术也可增加0.5%的流产机会。

晚期先兆流产的治疗包括适当卧床休息、精神安慰、缓解疼痛等一般支持措施。有宫缩者，可予宫缩抑制剂控制宫缩。因感染是流产的重要诱因，对感染明确或高度怀疑者，应及时使用抗生素控制感染。对宫颈功能不全者，可考虑宫颈环扎术，术后使用宫缩抑制剂抑制宫缩。

子宫收缩与先兆流产的因果关系尚不清楚，子宫收缩可以是流产的表现和结果，但自发性子宫收缩增加也可以引起流产。若能有效抑制宫缩，则可延长妊娠时间，甚至避免流产。因此，在晚期先兆流产治疗中，宫缩抑制剂有着重要的临床价值。目前，比较常用的宫缩抑制剂有：β₂肾上腺素能受体激动剂、催产素受体拮抗剂、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制剂、钙通道阻滞剂、一氧化氮供体等。各种宫缩抑制剂的作用及选择如下。

1.β₂肾上腺素能受体激动剂

通过与子宫平滑肌细胞膜上的β₂受体结合，兴奋β₂受体，激活细胞内腺苷酸环化酶，促使三磷腺苷合成环磷腺苷（cAMP），使细胞内cAMP增多。cAMP作为第二信使可引发一系列细胞内反应，最终降低细胞内钙离子浓度，降低子宫平滑肌对钙离子和前列腺素的敏感性，阻止子宫肌收缩蛋白活性，使子宫平滑肌松弛，达到抑制子宫平滑肌收缩的作用。

β肾上腺素能受体在人体多种器官、系统、组织广泛分布，具有活化、调节多种生理功能的潜能。目前，尚未有仅作用于子宫β₂受体的β₂肾上腺素能受体激动剂。因此，使用期间可能出现心血管方面的副作用及其他不良事件，如震颤、心悸、头痛、恶心、出汗等全身副作用，也可致心动过速、心律失常、心肌缺血、低血压、糖代谢紊乱（高血糖）、低血钾、低钙血症、酸中毒、水钠潴留等，严重者有致孕妇肺水肿、死亡报道。此外，β₂肾上腺素受体激动剂可通过胎盘屏障，致胎儿心率增快，心动过速、心律失常，并可刺激胎儿胰岛，引起高胰岛素血症和生长激素水平升高，引起胎儿高血糖及新生儿反应性低血糖。对新生儿的不良反应还有心肌缺血、脑室内出血的报道。因此，妊娠合并心脏病、甲状腺功能亢进、未控制的糖尿病、重度高血压等孕妇应慎用或不用。

目前，临床常用的β₂肾上腺素能受体激动剂是盐酸利托君（ritodrine hydrochloride），是美国FDA唯一批准用于治疗早产的药物，在20世纪80年代用于临床后迅速在全球成为一线用药，也被我国列入《国家基本药物目录》。用药方法：100mg利托君加于5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，起始滴速为0.05mg／min（5drops／min，20drops／ml），根据宫缩调节，每10分钟可增加0.05mg／min（增加5drops／min），最大用量为0.35mg／min（35drops／min）。待宫缩抑制后，继续输注至少12～18小时，在维持期间可逐渐减慢滴速，当滴速减至5drops／min仍无宫缩时，可改口服片剂。改口服片剂时需注意，应于停止静脉滴注前约30分钟口服10mg，继以每2小时1片，然后根据宫缩情况逐渐减量至停药。若停药后再次出现明显宫缩，可重复上述方法。用药过程中宜左侧卧位，以减少低血压危险。应密切注意孕妇不适主诉、心率、血压、呼吸、宫缩变化，限制输液量＜2000ml／d，以预防肺水肿的发生。若孕妇心率＞140次／分，应减低药物剂量。若出现胸痛，应立即停药观察，并进行心电监护。长期用药者，应严密监测血糖及电解质变化。

2.催产素受体拮抗剂

催产素受体拮抗剂阿托西班（atosiban）是具有催产素九肽结构的合成肽，化学名称为1‐（3‐硫醇丙醇酸）‐2‐（O‐乙基‐D‐酪氨酸）‐4‐L‐苏氨酸‐8‐L鸟氨酸‐催产素，其催产素分子在1、2、4、8位被修饰。通过与催产素竞争位于子宫肌细胞膜、蜕膜、胎膜上的催产素受体，抑制细胞内肌质网Ca²⁺的释放、阻断Ca²⁺内流、并抑制催产素诱导的前列腺素F2α的产生等，在受体水平、剂量依赖性地抑制催产素对子宫的收缩作用。

阿托西班是目前唯一具有高度子宫特异性的宫缩抑制剂，副作用较少，心血管等不良事件发生率较低，不影响糖代谢，尤其适用于多胎妊娠、子痫前期、心脏病、高血压、糖尿病等存在高危因素的孕妇。其血浆半衰期短，通过胎盘循环进入胎儿体内剂量少，不在胎儿循环中蓄积，尚未发现对胎儿有毒性作用，是欧洲药物总署批准用于治疗早产的宫缩抑制剂，2002年被英国皇家妇产科学院（RCOG）推荐使用。多中心、前瞻性随机对照研究显示，阿托西班与传统β₂肾上腺素受体激动剂相比，推迟分娩48小时或7天的效果没有明显差异。

阿托西班用药方案：首次单剂量6.75mg（7.5mg／ml，每瓶0.9ml），静脉推注，注射时间不少于1分钟。接着用150mg（20ml）（每瓶5ml，37.5mg）稀释于5%葡萄糖或者生理盐水180ml中，前3h负荷剂量300μg／min（18mg／h，即2.4ml）静脉点滴。继以用维持剂量100μg／min（6mg／h，即0.8ml）持续静脉点滴。

3.硫酸镁

钙离子拮抗剂，具有抑制神经肌肉冲动、松弛平滑肌作用。镁离子可直接作用于子宫平滑肌细胞，通过与钙离子竞争，阻止钙离子通过电压通道进入肌细胞内，或阻止钙离子从肌浆网内释放，从而非特异性发挥抑制宫缩作用。一般认为，血镁浓度达到1.5～3.5mmol／L时，可有效抑制宫缩。

因镁离子并非特异性的针对子宫部位钙离子发挥作用，对子宫外的全身其他部位有同样效应，故酸镁有引起广泛副作用的潜在可能。常见副反应有潮热、头痛、胸闷、恶心、呕吐、肌无力、低血压、运动反射减弱等。不良反应主要涉及心血管和呼吸系统，有孕妇肺水肿、呼吸停止、心肌缺血、心跳停止的报道。硫酸镁可通过胎盘，过高浓度的镁离子可抑制胎儿呼吸和运动，使胎心率变异减少、基线下降、呼吸运动减少。出生前应用硫酸镁，可使新生儿呼吸抑制、肌张力低下，甚至增加新生儿死亡的发生。硫酸镁禁用于重症肌无力、肾功能不全、近期心肌梗死和心肌病史患者。

硫酸镁常用方法：25%硫酸镁20ml（5g）加入5%葡萄糖溶液100ml中，在30分钟内缓慢静脉滴注，然后以25%硫酸镁30ml加入5%葡萄糖溶液500ml中，以每小时1～2g速度滴注，持续维持至宫缩消失为止。

一般认为，血镁浓度＞3.0mmol／L即可发生镁中毒。血镁浓度＞3.5mmol／L时，膝反射消失；血镁浓度＞5mmol／L时可出现呼吸抑制；血镁浓度＞6mmol／L可导致心力衰竭。因为硫酸镁的治疗剂量接近甚至超过中毒剂量，所以应用时应注意呼吸（每分钟不少于16次）、膝反射、尿量（每小时不少于25ml）。如出现中毒反应，应立即停药并缓慢静脉注射10%葡萄糖酸钙10ml。

4.前列腺素合成酶抑制剂

前列腺素有刺激子宫收缩和促进宫颈软化作用，前列腺素合成酶抑制剂作用于环氧化酶系统，可抑制前列腺素前体‐花生四烯酸转化成前列腺素，减少前列腺素的合成或抑制前列腺素的释放，降低前列腺素水平，从而抑制子宫收缩。

前列腺素合成酶抑制剂可引起恶心、呕吐、胃肠道溃疡、胃出血、产后出血等副作用，但孕妇一般都可耐受，若孕妇患有消化道溃疡、吲哚美辛过敏、凝血功能障碍、肝肾疾病等应禁用。前列腺素合成酶抑制剂可通过胎盘，抑制胎儿前列腺素的合成和释放，使胎儿体内前列腺素减少，引起胎儿、新生儿严重不良反应，包括胎儿动脉导管早闭、胎儿心脏衰竭、新生儿肺动脉高压、颅内出血、坏死性肠炎、胎儿肾脏血流减少和羊水减少等。因此，该类药物仅限于短程应用，主张治疗不要超过48小时，在妊娠30～32周以后不建议使用。

前列腺素合成酶抑制剂中最常用的是吲哚美辛（消炎痛），早期临床研究显示其延迟分娩48小时的效果与β₂肾上腺素受体激动剂相当。吲哚美辛用法：可口服或直肠给药。首次负荷量直肠给药100～200mg或口服50～100mg，此后4～6h口服或直肠给药25～50mg，每日总量150～300mg。

5.钙通道阻滞剂

通过阻断子宫肌细胞的电压依赖性钙离子通道，抑制钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度而抑制肌肉收缩。钙通道阻滞剂可造成心血管不良反应，引起头痛、潮红、低血压、房室传导缓慢、心悸、肺水肿、严重心肺并发症、子宫胎盘血流减少、胎心率减慢、胎儿窘迫。钙通道阻滞剂与硫酸镁联合使用，可造成显著低血压，甚至有孕妇死亡报道。

常用钙通道阻滞剂为硝苯地平（nifedipine），用法：首剂20mg口服，此后6～8小时给予10～20mg口服。

6.一氧化氮供体

一氧化氮（NO）是强烈的平滑肌舒张剂，松弛血管的同时也抑制子宫的收缩，对于妊娠子宫NO通过影响环鸟苷酸作用于子宫平滑肌，从而影响子宫收缩。因该领域的研究基本处于实验阶段，极少应用于临床，对于如何合理用药尚不明确。其副反应主要是低血压，因此患妊娠期高血压疾病孕妇治疗早产可考虑使用一氧化氮供体。