原发性肝细胞肝癌简称肝癌，肝癌高发于亚洲和非洲东南部地区，我国是世界肝癌第一大国，全球每年约26万人发病，其中42.5%发生在中国，我国肝癌的死亡率为20.4/10万，每年死亡人数至少12万，占全世界的45%。男性的发病率高于女性，为2∶1。因为肝癌的症状在早期很不明显，等病情发展到一定程度才会逐步产生腹部疼痛、腹部包块、食欲下降、疲乏无力、日渐消瘦等表现，所以给早期诊断带来非常大的困难。肝癌多数情况下发生在慢性肝炎、肝硬化的基础上，和肝硬化的症状又非常相似，容易被患者忽略。肝癌本身的恶性度高、病情进展快，治疗难度大、疗效差。

【分期】

常用的分期方法很多，包括：AJCC的TNM分期、巴塞罗那（BCLC）分期、中国2001分期、日本Okuda分期（表1）、意大利肿瘤计划（CLIP）分期、中文大学诊断标准（CUPI）等。BCLC分期考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，有较多循证医学依据，并且与治疗策略密切结合，因此目前多数组织推荐使用BCLC分期（表2）。

表1 日本Okuda分期系统

分期：Ⅰ期：0分；Ⅱ期：1～2分；Ⅲ期：3～4分

表2 BCLC肝癌分期系统

A期和B期：所有条件都满足。

C期：至少满足一个条件即可：PS：1～2；血管侵入或者肝外转移

D期：至少满足一个条件即可：PS：3～4；OkudaⅢ或者Child-PughC

原发性肝癌（AJCC7.0版）分期标准

原发肿瘤（T）

Tx：原发肿瘤无法评价

T0：无原发肿瘤证据

T1：孤立病灶，无血管侵犯

T2：孤立病灶伴血管侵犯或多个病灶直径＜5cm

T3a：多个病灶直径＞5cm

T3b：单个或多个病灶，直接侵犯门静脉或肝静脉的主要分支

T4：直接侵犯胆囊以外的邻近器官直接侵犯或穿破脏腹膜

区域淋巴结（N）

N0：无局部淋巴结转移

N1：有局部淋巴结转移

远处转移（M）

M0：无远处转移

M1：有远处转移

分期：

Ⅰ期：T1N0M0

Ⅱ期：T2N0M0

ⅢA期：T3aN0M0

ⅢB期：T3bN0M0

ⅢC期：T4N0M0

ⅣA期：任何TN1M0

ⅣB期：任何T任何NM1

分期：Ⅰ期：四项中没有一项

Ⅱ期：四项中出现1～2项

Ⅲ期：四项中出现3～4项

A期和B期：所有条件都满足。

C期：至少满足一个条件即可：PS：1～2；血管侵入或者肝外转移

D期：至少满足一个条件即可：PS：3～4；OkudaⅢ或者Child-PughC

根据流行病学调查结果，以下因素可能与肝癌发病有关：

1.病毒性肝炎和肝硬化

目前发现乙肝病毒、丙肝病毒是最常见的引起肝炎的病毒，慢性肝炎是我国原发性肝癌最主要的病因。

乙型肝炎病毒和肝癌关系的研究发现：肝癌患者血清中乙型肝炎感染率高达90%以上，在肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高6～50倍。研究发现我国肝癌患者中肝硬化合并率为83.6%，在合并肝硬化者中56.5%有不同程度的慢性活动性肝炎病变，说明乙肝病毒持续感染与肝癌有密切关系，推测肝癌的发生可能是乙型肝炎病毒引起肝细胞损害继而发生增生或不典型增生，对致癌物质敏感导致原癌基因被激活为癌基因，或者一个或多个抗癌基因失活，结果引起细胞生长的失控，最后导致癌变。

丙型肝炎与肝癌关系密切，我国资料显示在肝细胞癌患者中5%～8%的患者抗HCV阳性。肝癌病例中HCV与HBV合并感染者多。

2.黄曲霉毒素

在我国肝癌高发区南方调查提示，以玉米为主食的地方肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关，这些肝癌高发区的人群中尿液检测出黄曲霉毒素B1代谢产物含量很高。而现在已经发现黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂。

3.饮水污染

调查发现在江苏启东肝癌高发区，当地农村人们长期饮用沟溏水，在这一人群中肝癌发病率高达（60～101）/10万，而饮用井水者肝癌的发病率仅（0～19）/10万。进一步的调查发现，沟溏水中有一种蓝绿藻会产生藻类毒素污染，可能与肝癌发生有关。

4.遗传

在肝癌高发区中有肝癌家族聚集的现象，尤其长期生活在一起、有血缘关系的亲属中肝癌患病率高，是否与肝炎病毒垂直传播有关尚待证实。

5.其他

其他可能的致癌因素尚有：①乙醇中毒；②亚硝胺；③农药，如有机氯类等；④微量元素，肝癌流行区水、土壤、粮食和人头发及血液中含铜、锌较高，而钼较低；⑤放射性物质。 

肝癌根据大体形态分为三类：结节型、巨块型和弥漫型。结节型往往合并有肝硬化，巨块型很少肝硬化。 

1.实验室检查

（1）甲胎蛋白（AFP）：诊断原发性肝癌特异性强，阳性率70%～90%，假阳性极少；早期诊断肝癌，先于症状8～11个月；有判断病情、疗效、术后复发、估计预后的作用。

（2）AFP-L3：AFP糖链结构上的异质体，对于低水平AFP的HCC，尤其是小肝癌的诊断具有重要的临床意义。

（3）高尔基体蛋白73（Golgiprotein73，GP73）：是存在于高尔基体的一种跨膜蛋白，GP73主要由胆管上皮细胞表达，而肝细胞表达很少甚至不表达。AFP阴性的肝癌患者中，有57%（32/56）的人群GP73水平显著升高。

（4）其他指标：γ-谷氨酰转肽酶Ⅱ（GGT-Ⅱ）、异常凝血酶原（DCP）和α-L-岩藻糖苷酶（AFU）等对肝癌的诊断都有一定的诊断价值。但目前仍缺乏特异性和敏感性均高的肝癌肿瘤标记物。

2.影像检查

（1）B超：显示为低或高回声的占位性病变，常常周围有血管环绕，可显示肿瘤的大小，形态，所在部位以及肝静脉或门静脉内有无癌栓等，其诊断符合率可达84%，能发现直径1cm或更小的病变，是目前较好有定位价值的非侵入性检查方法。目前增强超声检查，根据增强前后肝脏占位周围血流变化，能够对其性质更好地判断。

（2）CT：分辨率高，可检出直径约1cm的早期肝癌，应用增强扫描有助于与血管瘤鉴别。静脉注射增强造影剂后肝内病灶在动脉期迅速增强，门脉期有病灶密度迅速减低，延迟期呈低密度。肝癌呈现“速升速降”的增强变化特点。增强螺旋CT对于肝癌的诊断符合率高达90%。

（3）血管造影：对血管丰富的癌肿，有时可显示直径为0.5～1.0cm的占位病变，其诊断正确率高达90%。可确定病变的部位、大小和分布，特别是对小肝癌的定位诊断是目前各种检查方法中最优者。

（4）MRI：肝癌病灶实性部分在T1WI上多为稍低信号或等信号，在T2WI和DWI上表现为稍高信号，增强扫描大多表现为动脉期明显强化，门脉期以后强化相对减弱的强化方式。诊断价值与CT相仿，检出可获得轴位、冠状位和矢状位图像，对良恶性肝占位病变，特别是与肝血管瘤的鉴别优于CT，且无需增强即可显示肝静脉和门静脉。 

早期肝癌以手术切除为主，但晚期肝癌失去了手术治疗的机会。现在，很多新的手段用于肝癌的治疗，比如肝移植、肝动脉介入栓塞、RFA、氩氦刀以及分子靶向药物治疗等。在选择治疗方案时，应当充分考虑肿瘤的部位、范围、生长速度、肝功能状况、年龄以及经济承受能力等因素，制定疗效最佳、不良反应最少且适合患者的综合治疗方案，发挥所有治疗手段的综合优势。肝癌的治疗可采取手术切除和多学科的综合治疗模式（表3）。

表3 BCLC分期系统及治疗策略

1.手术治疗

早期肝癌的治疗以手术切除为首选，手术适应证包括：①患者的一般情况能够耐受手术。②患者肝脏的肿瘤能够基本完整切除，肿瘤没有侵犯肝脏主要的血管系统，术后保留的肝脏组织能够基本维持肝脏功能。具体如下：无肝硬化的患者至少保留20%的肝组织；有肝硬化、肝脏功能Child-Pugh分级为A级的患者至少保留30%～40%的肝脏组织。③必须保留相应的血液和胆道系统结构。如果肿瘤已经侵犯肝内主要的血管，或者为肝内多发病灶，根治性切除的可能性下降，是否进行手术值得商榷。早期发现是提高生存率的关键，肿瘤越小患者长期生存率就会越高。由于根治切除仍有相当高的复发率，因而术后宜定期复查AFP及超声显像。肝移植术虽不失为治疗肝癌的一种好方法，目前肝脏移植的适应证国际上多采用UNOS标准：肝内单发病灶，直径≤5cm；2～3个病灶，每个直径≤3cm。术后需要长期免疫抑制剂的应用，复发率高，由于供体来源问题仍难以广泛推广。

2.肝动脉栓塞化疗

为一种非手术的肿瘤治疗方法，多采用化疗联合碘化油混合栓塞。先找到为肿瘤供血的动脉血管，在血管内灌注化疗药物，再用吸收性明胶海绵栓塞肿瘤近端肝动脉使之难以建立侧支循环致使肿瘤病灶缺血坏死，应反复多次治疗效果较好。常用的化疗药物包括：顺铂、表柔比星、5-Fu、羟喜树碱、丝裂霉素等。BCLC推荐不适合手术切除但病灶局限于肝脏的中期肝癌患者进行肝动脉栓塞化疗。总胆红素≥3mg/dl、有门脉癌栓或者肝脏功能Child-PughC级为肝动脉栓塞化疗的相对禁忌证。

3.无水乙醇瘤内注射

超声引导下经皮肤进行肝脏穿刺到肿瘤病灶中，在局部注入无水乙醇治疗造成局部组织坏死以杀死肿瘤细胞。此疗法适用于肿瘤直径≤3cm、肿瘤个数不多的肝癌，对大肿瘤的效果差。

4.RFA

在CT或者超声引导下，经皮肤进行肝脏穿刺，或者手术中经超声引导下直接穿刺到肝脏肿瘤病灶中，进行RFA杀死肿瘤细胞，此疗法也适用于肿瘤直径≤3cm、肿瘤个数不多的肝癌。进行乙醇注射和RFA的需要注意：病灶所在的位置，病灶与周围大血管、胆管、邻近器官的关系。

5.放射治疗

由于放射源放射设备和技术的进步，各种影像学检查的准确定位使放射治疗在肝癌治疗中地位有所提高，疗效亦有所改善。目前常用三维调强立体定位放疗，适用于肝内1～3个病灶，病灶直径之和≤6cm。

6.全身化疗

对肝癌较为有效的化疗药物有顺铂、5-Fu、阿霉素、丝裂霉素、奥沙利铂、吉西他滨、紫杉醇类等。一般认为单药疗效较差，有效率在10%～20%。对某些中晚期肝癌，不宜肝动脉介入治疗者和某些姑息性手术后患者，可采用联合或序贯化疗有一定效果。2010年发表的EACH研究是在亚太地区进行的国际多中心Ⅲ期临床研究，对比了FOLFOX4方案和阿霉素方案一线治疗晚期肝癌，入组371例患者，两组的疾病控制率分别为52%和32%，中位疾病无进展时间和生存期均得到明显延长（2.97个月vs1.8个月，6.47个月vs4.9个月），FOLFOX方案明显优于阿霉素方案。其他常用联合方案有：顺铂、奥沙利铂、吉西他滨联合5-Fu的方案。

7.靶向药物治疗

索拉非尼通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肝癌作用。目前国内外已经批准索拉非尼治疗中晚期的原发性肝癌，在用安慰剂作对照的2项国际多中心随机前瞻性Ⅲ期临床研究中，与安慰剂相比，口服索拉非尼400mgBid，中位生存期和至疾病进展时间延长（10.7个月vs7.9个月，6.5个月vs4.2个月），索拉非尼治疗有延长生存的作用。常见的3～4度不良反应为：腹泻、手足综合征、疲乏、高血压，发生率在1.9%～10%。2011年报道的SUN1170Ⅱ研究发现与另一多靶点阻断剂索坦相比，在晚期肝癌的治疗中索拉非尼的不良反应少，更具优势。

8.随访和监测

（1）高危人群的筛查

由于40%的肝癌诊断时无症状，因此早期诊断非常重要。有肝癌高危因素的人群，包括乙肝病毒感染者、酗酒者、肝硬化者，应该每6个月接受一次AFP检测与B超检查。

（2）随访

肝癌术后患者每3个月随访一次，进行AFP和影像学检查。连续2年后，改为6个月随访一次，每12个月一次检查。