英文名称 ：infertility

不孕（育）症是一种由多种病因导致的生育障碍状态，是生育期夫妇的生殖健康不良事件。女性无避孕性生活至少12个月而未孕称为不孕症（infertility），对男性则称为不育症。不孕症分为原发性和继发性两大类，既往从未有过妊娠史，未避孕而从未妊娠者为原发不孕；既往有过妊娠史，而后未避孕连续12个月未孕者为继发不孕。不同人种和地区间不孕症发病率差异并不显著，我国不孕症发病率为7%～10%。

1961年Warner对纽约市的1 500多份病案进行分析，提出第一篇关于不孕症病因学的调查报告，此后美国、英国、巴西、丹麦等国的学者也展开了类似的调查研究。各国学者对病因学调查的分类主要集中在排卵因素、输卵管因素、宫颈因素、男性因素和不明原因几个方面。

不孕症的临床检查在各地区医院或诊所之间差别很大，主要受限于设备条件，如腔镜设备、超声仪器与激素测定等，导致不孕症病因分类的繁杂。1985年，Cates分析WHO1980年至1986年不孕症夫妇的资料指出：排卵因素、输卵管因素、子宫因素和子宫内膜异位症是女性不孕的主要原因。女性不孕症可能有一个或一个以上的病因诊断。

（一）输卵管和盆腔因素

输卵管性不孕约占女性不孕的25%~35%，是女性不孕最主要的病因之一。引起不孕的输卵管病变包括输卵管近端梗阻、远端梗阻、输卵管周围炎、输卵管功能异常和先天性输卵管畸形。输卵管性不孕的高危因素包括盆腔炎性疾病、异位妊娠史、盆腹部手术史、阑尾炎、宫腔操作史、子宫内膜异位症。

1.先天性输卵管畸形

在先天畸形中，输卵管缺失较为罕见；输卵管发育不良者因输卵管肌层非常薄、纤细，影响其收缩蠕动功能，从而对精子、卵子或受精卵的运输造成影响，患者容易发生输卵管妊娠；先天性输卵管扭曲，不利于卵子和精子的输送；先天性输卵管憩室，易发生输卵管妊娠；先天性输卵管多口可因副中肾管憩室穿破形成；多余输卵管（副输卵管）发育细小，常与伞部相连，可影响输卵管的功能进而影响受孕。

2.输卵管炎症

输卵管病变中最常见的是炎症，以慢性输卵管炎最多见，可由急性输卵管炎治疗不彻底或不及时而导致输卵管粘连或盆腔炎症，也可以是外阴阴道炎症而引起上行感染，形成慢性输卵管炎造成输卵管梗阻。输卵管炎还可由于输卵管周围器官或组织炎症形成，尤其是在输卵管伞部、卵巢周围形成炎症粘连，致输卵管伞部拾卵障碍。

导致炎症的致病菌有细菌、病毒、原虫、支原体。这些病原菌多在不洁流产、不全流产、人工流产和产褥感染中发现。由性传播者以淋病双球菌传染为主，目前尚有沙眼衣原体感 染。支原 体（mycoplasma）、溶 脲 型 脲 原 体（ureaplasmaurealyticum）近来报告亦与不孕有关。

输卵管炎症中可见以下几种病理变化：①慢性间质性输卵管炎；②峡部结节性输卵管炎；③输卵管积水；④输卵管积脓。

3.结核性输卵管炎

占女性生殖器结核的90%~100%。生殖器官结核多继发于身体其他部位结核，如肺结核、肠结核、腹膜结核等，约10%肺结核患者伴有生殖器结核。输卵管增粗肥大，其伞端外翻如烟斗嘴状是输卵管结核的特有表现。输卵管腔内见到干酪样物质，有助于同非结核性炎症相鉴别。约半数患者可同时合并子宫内膜结核。

4.子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT），简称内异症，是育龄期女性常见病，2000年Buyalos等首次提出“内异症相关性不孕”的概念，指出不孕症与内异症之间是互相影响的，内异症可能通过影响妊娠的各个环节而引起不孕或自然流产，反之不孕症也是内异症的危险因素之一。不孕症患者中内异症的发病率高于正常人群（25%~ 50% vs.10%~15%），内异症患者不孕症发生率较正常人群高（30%~50% vs.7%~18%），自然妊娠率低（2%~10% vs.15%~25%）。

内异症导致不孕的具体机制尚不明确，可能与盆腔内环境的改变、盆腔结构改变、卵巢功能降低和子宫内膜容受性受损有关。在临床工作中，准确评估内异症患者的生育能力，制订相应的治疗方案和选择适宜的助孕策略十分重要。自1921年，Sampson首次提出EMT的分类以来，相继有Acosta（1973 年）、Kistnet（1977年）、AFS 分期法（美国生育学会AFS分期法，1978年），r-AFS分期法（修订后美国生育学会分期法，1985年）等不同的临床分期法问世。子宫内膜异位症生育指数（endometriosis fertility index，EFI）是目前唯一与患者的生殖预后相关的评分系统。EFI评分系统由Adamson 和Pasta于 2010年通过对内异症相关不孕症患者的前瞻性研究提出，是在r-AFS 评分系统及输卵管最低功能（least function，LF）评分的基础上，进一步对患者年龄、不孕年限、孕产史、输卵管及卵巢功能进行综合量化评估，最终根据评分对患者的生育能力进行预测，并提出治疗建议。评分越高，妊娠概率越大。EFI>9分，提示有良好的生育能力，EFI<4分，提示生育能力差。需要注意的是，EFI预测妊娠结局的前提是男方精液正常，女方卵巢储备功能良好且不合并子宫腺肌病。 

（二）排卵因素

正常排卵需要下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能，其中任何一个环节的功能失调或器质性病变，均可造成暂时或长期的排卵功能障碍。临床上最常见表现为闭经，也有不规则阴道出血、月经稀发等。除下丘脑、垂体、卵巢外，其他内分泌腺体如甲状腺、肾上腺也与排卵密切相关。

1.下丘脑性排卵功能障碍

下丘脑合成和分泌促性腺素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）缺陷或下降导致垂体分泌促性腺激素如FSH、LH功能低下，影响卵泡生长和排卵。

（1）原发的器质性因素

常见的几种综合征有：①卡尔曼综合征：是一类罕见的由于下丘脑促性腺素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌障碍导致的伴有嗅觉缺失或减退的遗传性疾病，该病具有高度的临床异质性和遗传异质性，其特征是性腺功能减退导致第二性征发育缺失，嗅觉缺失或减退以及相关躯体异常表现，遗传方式有X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。② 弗勒赫利希综合征（Frohlich syndrome）：系一组因下丘脑损害导致生殖器发育障碍、性功能消失、伴肥胖的综合征，儿童期即可发病，青春期后症状明显。③劳-穆-比综合征（Laurence-Moon-Biedl syndrome）：又称性幼稚-色素性视网膜炎-多指畸形综合征，是一种以性幼稚、肥胖、智力低下、色素性视网膜炎，多指/趾畸形为临床特征的常染色体隐性遗传性疾病。

（2）原发的功能性因素

青春期初潮后一段时间内无排卵是正常的，可能与促性腺激素释放激素脉冲式分泌功能失调或缺乏有关。

（3）继发的器质性因素

脑外伤、脑炎、脑膜炎、下丘脑肿瘤等可引起生殖轴功能失调导致排卵功能障碍。

（4）继发的功能性因素

①体重下降或神经性厌食，后者多见于年轻女性，多在情感剧烈波动或为保持体型强迫节食时发生；②精神应激，突发或长期压抑、紧张、忧虑等均可引起神经内分泌障碍而导致排卵功能障碍；③药物因素，长期服氯丙嗪、避孕药、西咪替丁等药物会抑制下丘脑分泌GnRH或通过抑制下丘脑分泌多巴胺，使垂体分泌催乳素增多，通常可逆，停药3~6个月多能自然恢复。

2.垂体性无排卵

（1）器质性因素

①垂体梗死：常见希恩综合征，由于产后大出血合并休克导致腺垂体缺血或栓塞造成缺血性坏死，影响腺垂体功能；②垂体肿瘤：以催乳素腺瘤最为多见，可引起高催乳素血症及溢乳，抑制排卵；③空蝶鞍综合征：先天性发育不全、肿瘤或手术破坏，脑脊液流入蝶鞍的垂体窝，使蝶鞍扩大，垂体受压，称为空蝶鞍。可出现闭经和溢乳，CT和MRI检查可以确诊。

（2）功能性因素

①垂体促性腺激素功能低下性闭经：卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）低于正常，雌二醇值低下；②功能性高催乳素血症：未证实有催乳素肿瘤的存在，但催乳素细胞增生。

3.卵巢性无排卵

（1）器质性因素

①特纳综合征（Turner syndrome）：临床特点为身材矮小、生殖器与第二性征不发育和躯体的发育异常，智力发育程度不一。染色体核型为45，XO，可有多种嵌合体，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX。或45，X/46，XX/47，XXX等。②单纯性腺发育不良综合征（即Swyer综合征）：染色体核型为46，XX或46，XY。体态瘦长，容貌和外生殖器呈女性型，但第二性征不发育。性腺为条索状，可为睾丸、卵巢或混合型。但有子宫和阴道。③睾丸女性化综合征或雄激素不敏感综合征：染色体为46XY，睾丸发育不良，位于腹股沟处，外阴表型为女性。单纯性腺发育不良综合征和睾丸女性化综合征都有Y染色体的存在，未发育的性腺有恶变趋势，确诊后应行预防性切除。

（2）功能性因素

1）多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）：

是最常见的内分泌代谢疾病之一。多见于25~35岁女性，特点为月经异常、高雄激素血症和不孕，卵巢呈多囊样改变，可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱等代谢异常。其发病机制目前尚不明确，具体见第三十章第二节。

2）黄素化未破裂卵泡综合征（luteinized unruptured follicle syndrome, LUFS）：

是一组临床症候群，表现为成熟的卵细胞不能排出，卵泡颗粒细胞黄素化。诊断依据是在腹腔镜检查下，应有的排卵期后4~10天，卵巢表面看不到排卵孔，基础体温上升后B超检查见卵泡直径仍不缩小，月经周期中腹腔液量特别是腹腔液中雌激素和孕激素水平无突发性增高。可行卵泡穿刺术或采用人绒毛膜促性腺激素治疗。其机制尚不清楚，可能与前列腺素或精神因素有关。

3）卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）：

指妇女在40岁之前出现闭经，促性腺激素水平增加（FSH ≥ 40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状。其病因尚不清楚，可能和遗传因素、医源性因素、免疫因素和环境因素相关，是早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）的终末阶段。腹腔镜下观察卵巢皱缩，病理检查提示卵巢中无卵泡或仅有极少原始卵泡，类似绝经后卵巢。

4）卵巢不敏感综合征（resistant ovary syndrome, ROS）：

又称Savage综合征。较为少见，病因不明。临床表现为原发闭经或继发闭经，染色体检查正常，剖腹探查或腹腔镜手术取深部卵巢组织切片发现有始基卵泡和次级卵泡是确诊的金标准，但因创伤大，近年来已被抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）检测和阴道超声窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）所替代。患者需极大量外源性促性腺激素才能促使卵泡发育，但妊娠机会仍很小。卵巢早衰和卵巢不敏感综合征均属于高促性腺激素性闭经。

4.其他内分泌腺病变引起的排卵功能障碍

肾上腺与甲状腺激素对身体其他组织包括大脑均能产生十分重要的生物作用。肾上腺与甲状腺功能失调、亢进或不足，亦可影响下丘脑-垂体-卵巢系统而出现无排卵，临床表现有月经不规律、月经量多，严重者可表现为闭经和不孕。

（三）子宫因素

成功的着床需要容受性的内膜。子宫内膜容受性是胚胎植入并获得妊娠的关键条件。各种宫腔异常导致的子宫内膜容受性改变可致胚胎着床失败，引起不孕。

1.子宫畸形

子宫为胚胎期双侧米勒管（Müllerian duct）中段发育并融合而成，其发育受性染色体核型和性激素的调节，子宫畸形或发育不全往往伴随卵巢发育不全和功能低下，从而导致月经不调和生育功能障碍。

其引起不孕的机制：①子宫形态和容积异常不利于孕卵着床和胚胎发育；②子宫内膜发育不良不利于精子存活、受精、孕卵着床、植入和胚胎发育。

2.宫腔粘连

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）是指由创伤、感染等各原因导致子宫内膜损伤后致使宫腔和/或宫颈完全或部分性封闭，文献报道，多次人工流产、清宫后所致的IUA高达25%~30%，是继发性不孕的主要原因。有关IUA的病因机制主要有纤维细胞增生活跃学说和神经反射学说。其引起不孕的机制包括：①损伤和感染破坏子宫内膜层完整性，引起宫壁组织瘢痕粘连而致宫腔闭锁，降低了子宫容受性；②子宫内膜组织学变化，IUA内膜组织学改变不利于精子储存、存活和获能，也不利于孕卵着床和胚胎发育。

3.子宫肌瘤

子宫肌瘤性不孕约占不孕症1%~5%，黏膜下子宫肌瘤、体积较大影响宫腔形态的肌壁间肌瘤可因为阻塞输卵管开口、压迫输卵管使之扭曲变形或影响胚胎着床等因素导致不孕。

4.子宫内膜炎

子宫内膜炎多由下生殖道感染上行蔓延所致。其引起不孕的机制：①子宫内膜炎造成子宫局部功能失调，出现月经失调和不孕；②局部炎症细胞浸润和炎症介质的渗出呈现胚胎毒性作用，不利于精子成活和孕卵着床，炎症累及输卵管可引起输卵管性不孕。

5.子宫内膜息肉

子宫内膜息肉是一种常见的妇科疾病，最常见的临床表现为异常子宫出血，在不孕女性中发病率为15%~24%。美国妇科腔镜学会2012年发布的《子宫内膜息肉临床实践指南》中指出去除子宫内膜息肉有利于自然妊娠及辅助生殖技术助孕的妊娠结局。

（四）宫颈和外阴阴道因素

宫颈和外阴阴道疾病亦可导致不孕。宫颈解剖学异常如宫颈畸形、解剖位置异常和宫颈黏液功能的异常以及某些外阴阴道器质性或功能性疾病影响精子进入女性宫腔进而导致不孕。

（五）不明原因性不孕

是一种生育力低下的状态，男女双方因素均不能排除，占不孕症人群的10%~20%，可能病因包括免疫因素、隐性输卵管因素、潜在的卵母细胞异常、受精障碍、胚胎发育阻滞、胚胎着床失败和遗传缺陷等，但目前临床缺乏针对性的检测手段，难以确定明确病因。

女性不孕症的病因涉及面广，且常多种病因同时存在，要寻找确切的原因，并非易事。不孕妇女的检查步骤为：先进行全面的一般性检查，包括妇科检查，以排除器质性病变，然后进行生殖功能相关检查。

（一）病史采集

初诊时要询问各项病史，对其中与不孕不育相关病史更应详细询问。一般情况包括夫妇双方姓名、年龄、职业、家庭住址和联系电话等，并记录初诊日期和病史采集时间。仔细询问病史、症状诊疗和经过可为诊断提供一定的依据，因此详细询问病史在不孕症的病因诊断中尤为重要。

1.现病史

不孕年限、是否接受过治疗及其效果；是否合并盆腹腔疼痛、低热、畏寒、白带异常；是否有盆腔炎、附件炎或盆腹腔手术史；近期心理、情绪、进食、过度运动、泌乳等。

2.婚育史

包括婚姻及性生活状况，如性生活的频率及其与排卵期的关系、持续时间、是否存在性交障碍；避孕方法、孕产史及有无并发症等。

3.月经史

初潮年龄、月经周期、经期天数和经量、是否痛经等。

4.既往史

既往特殊传染病史，如结核、性传播疾病史等；既往重病和外伤史以及幼时特殊患病史、慢性疾病服药史、药物过敏史。

5.个人史

吸烟、酗酒、成瘾性药物、吸毒史、职业及特殊环境、毒物接触史。

6.家族史

家族中有无出生缺陷及流产史。

（二）体格检查

体格检查应注意身高、体重、体脂分布特征。此外还应关注一些特殊特征，如双臂间距、双眼间距，有无多痣或突眼，有无雄激素过多体征如多毛、痤疮、黑棘皮征等，这些都对诊断遗传性疾病和内分泌疾病有特殊意义。特别要检查第二性征发育情况，乳腺检查应挤压乳晕，观察是否有异常液体流出。

（三）妇科检查

外阴发育、阴毛分布、阴蒂大小、大阴唇是否融合、两侧大阴唇内及腹股沟部位应检查有无肿块，注意外阴是否有赘生物，阴道色泽、有无畸形、白带性状、宫颈是否正常、子宫发育大小、活动情况、两侧有无肿块、压痛等。 

（四）特殊检查

1.卵巢储备功能评估

（1）窦卵泡计 数（antral follicle count, AFC）：AFC是卵巢储备评估的最好指标之一。正常情况下，双侧AFC总数>7个且单侧少于12个。如单侧AFC≥12个，则可诊断为多囊卵巢（PCO），2015年中华医学会生殖医学分会发表的《卵巢低反应专家共识》中沿用了2011年欧洲人类胚胎与生殖学会提出的博洛尼亚标准，认为双侧AFC总数<5~7个即考虑为卵巢储备下降。

（2）卵巢的体积：一般是与窦卵泡数目呈正比，卵巢体积小，卵巢萎缩，无明显窦卵泡，预示卵巢反应不良。

（3）内分泌测定：应当在月经周期第3天采血，早卵泡期基础促卵泡刺激素（basic folliclestimulating hormone，bFSH）高于阈值水平（10~15U/L）提示卵巢功能下降，预测体外受精-胚胎移植术周期取消率高、获卵少，可供移植胚胎少。月经周期第 3 天雌二醇（estradiol，E2）>80pg/ml可能预示卵巢功能减退，与FSH相结合可提高预测的准确性。睾酮（testosterone，T）及催乳素（prolactin，PRL）检测有助于帮助诊断诊断PCOS及高催乳素血症。

（4）抗米勒管激素（anti-Mülerian hormone，AMH）：作为卵巢贮备下降的最早标志，改变早于bFSH、抑制素B（inhibin-B）。AMH由窦前和窦卵泡的颗粒细胞产生，与小窦卵泡数目呈正比，与bFSH无相关性。其主要作用在于抑制始基卵泡的募集，缺乏AMH，始基卵泡转变成生长卵泡的速度加快，导致过早耗竭始基卵泡池。AMH在不同月经周期中维持稳定，无需在特定时间测定，目前公认其对卵巢储备功能具有最高的预测价值。

（5）抑制素（inhibin）：为卵泡颗粒细胞分泌的一种异二聚体糖蛋白，根据其亚单位的组成不同分为A、B两个亚型。抑制素B由非优势小窦状卵泡分泌，在卵泡期早期高水平表达，临近排卵时表达下降，黄体期降至低值。卵巢储备下降时，抑制素B降低发生在FSH升高之前。月经第三天检测抑制素B水平低下（< 45pg/ml）常提示卵巢反应性下降。

2.排卵监测

（1）一般表现：①月经周期：正常的周期为25~35天，多表示有排卵。②黏性白带呈周期性增多，排卵前数天内由于雌激素的作用，宫颈黏液分泌量高达每天600mg，而且宫颈管外口开大，阴道排出的黏液明显增多，状如蛋清，可拉成长丝（约10cm）。排卵后宫颈黏液减少而且变稠，不利精子的穿透。③排卵痛。④排卵期阴道出血。

（2）B超监测卵泡发育及排卵：阴道B超不需充盈膀胱，可以较准确地观察卵泡发育、子宫内膜厚度及分型，是最实用的监测排卵的方法。一般于月经周期第8~10天开始监测，可看到一个发育较快的卵泡，称为优势卵泡，其直径接近18~22mm时卵泡消失，直肠子宫陷凹内出现液体，提示排卵。如优势卵泡不破裂而突然增大，可能是黄素化未破裂卵泡综合征，如逐步缩小则是卵泡闭锁。

（3）基础体温测定：排卵后黄体分泌孕激素作用于体温调节中枢，引起体温升高0.3~0.5℃，并持续14天左右。临床上可以依据基础体温的变化判断有无排卵。基础体温呈双相型，提示有排卵；若基础体温呈单相型，无后期升高的体温曲线，则提示无排卵，此方法无创、简单、经济、省时，但准确性差。

（4）宫颈黏液检查：宫颈管上皮腺体分泌物的量和性状随着月经周期有很大的变化。排卵前后宫颈分泌的黏液量增加，黏液拉丝度长，清亮，有利于精子穿透；排卵期宫颈管口由1mm张大至3mm，超声检查可见宫颈管分离；将宫颈黏液平铺在载玻片上，置于室温下自然干燥，显微镜下可见羊齿植物状结晶，说明受较高雌激素影响；连续监测宫颈黏液，由典型的羊齿状结晶变为椭圆体，则提示可能有排卵。

（5）阴道脱落细胞学检查：阴道上皮细胞受雌激素影响会发生变化，连续做阴道涂片，在低倍显微镜下观察阴道上皮细胞的变化，可以了解体内雌激素情况。随着超声检查和激素检测的普及，目前临床上较少应用宫颈黏液检查和阴道脱落细胞检查判断有无排卵。

（6）子宫内膜检查：月经来潮后12~24小时内取子宫内膜做组织病理学检查，如有分泌晚期改变，提示有排卵。该方法简单，但有一定创伤性，目前临床上多用于长期慢性无排卵女性中，用以排除子宫内膜增生过长或子宫内膜肿瘤。

（7）激素测定：激素水平测定对判断有无排卵非常重要。性激素水平随着卵泡的发育在整个月经周期中呈现周期性变化，所以检测时间对于激素的判读尤为关键。对于有月经的女性，激素测定通常安排在月经周期的第3天；对于闭经的女性则可以随时检测，并通过检测结果判断是否处于基础状态。月经前7天或排卵后一周测定孕酮可了解有无排卵和评价黄体功能。如孕酮≥9.6nmol/L则提示有排卵。

3.激素功能试验

（1）孕激素试验：对闭经患者给予黄体酮、地屈孕酮或醋酸甲羟孕酮，若停药后出现撤药性阴道流血（即试验阳性），表明子宫内膜已受一定水平雌激素影响，属Ⅰ度闭经；如为阴性，需进一步行雌孕激素序贯试验。

（2）雌孕激素序贯试验：适用于孕激素试验阴性的闭经患者。先用雌激素，如戊酸雌二醇2mg或结合雌激素1.25mg，连续20天，最后10天加用醋酸甲羟孕酮或地屈孕酮，停药后观察有无撤退性出血，如有出血表明子宫内膜功能正常，闭经原因在于患者体内雌激素水平低。如无撤退性出血，提示子宫内膜有缺陷或被破坏，可诊断为子宫性闭经。

（3）垂体兴奋试验：又称GnRH刺激试验，了解垂体对GnRH的反应性。注射促黄体素释放激素后LH升高说明垂体功能正常，病变在下丘脑；如不升高或升高不显著，提示垂体功能可能受到损害。

4.染色体分析

对原发闭经、卵巢早衰或生殖器发育异常的女性应行染色体核型检查。

5.输卵管通畅性检查

（1）子宫输卵管X线造影（hysterosalpingography, HSG）：是诊断输卵管通畅性的首选检查，一般于月经干净后3~7天进行。造影前先做碘油过敏试验，可用40%碘化油10ml，或用水溶性造影剂（如泛影葡胺），自宫颈内注入造影剂5~10ml，在X线下观察子宫和输卵管的动态变化，显影不良时可稍增加压力或纠正导管的位置和方向。注意宫腔形态，有无占位性病变；输卵管走行、形态和位置，以及盆腔内造影剂弥散情况。2014年的一项荟萃分析报道HSG诊断输卵管通畅度的敏感性和特异性高达94%和92%。但HSG的缺点是对输卵管近端梗阻诊断敏感性不高，一项前瞻性研究发现对HSG诊断输卵管近端梗阻的患者再次进行HSG，60%的病例提示输卵管通畅。所以对于HSG提示输卵管近端梗阻的患者建议结合病史选择是否进一步检查排除由于黏液栓、组织碎片堵塞或子宫输卵管口痉挛导致的假阳性。

（2）三维超声造影（hysterosaflpingo-contrast sonography, HyCoSy）：近年来，经阴道实时三维子宫输卵管超声造影技术应用广泛。该技术可实时动态显示造影剂进入宫腔，在双侧输卵管内流动并从伞端流出，继而弥散至盆腔的全过程，图像直观、逼真，有助于准确判断输卵管通畅度。与HSG相比，三维超声造影对子宫黏膜下肌瘤、宫腔息肉、宫腔粘连等病变的诊断有更高的敏感性。文献报道，以腹腔镜检查结果为参照，三维超声子宫输卵管造影诊断的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、诊断符合率分别为87%、83%、81%、89%及85%；以HSG检查为参照，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、符合率分别为90%、87%、82%、93%及88%。该项技术的优势在于患者不需担心过敏反应和放射影响，临床诊断准确性和特异性高，有望成为无创评估输卵管通畅性的主要方法。

（3）腹腔镜检查（laparoscopy）：腹腔镜下亚甲蓝通液试验可在直视下观察输卵管的形态、通畅度及周围有无粘连。经宫颈口注入稀释的亚甲蓝液20ml，输卵管通畅者可见亚甲蓝自伞端流出；输卵管通而不畅者推液时有轻度阻力，输卵管先膨大、屈曲，加大压力后可见亚甲蓝液从伞端流出；输卵管梗阻者推液阻力大，未见亚甲蓝液自伞端流出。腹腔镜检查是判断输卵管是否通畅的“金标准”，对同时合并生殖系统疾病需要腹腔镜手术处理者可直接选择腹腔镜下亚甲蓝通液术作为检查手段。但腹腔镜诊断也有3%左右的假阳性率，另外因价格昂贵、需要住院及可能面临手术相关的并发症，腹腔镜检查只能作为输卵管性不孕的二线诊断方法。

（4）宫腔镜检查（hysteroscopy）：宫腔镜可检查输卵管子宫开口和间质部情况。联合腹腔镜可在输卵管内口插管，注射亚甲蓝以判别输卵管的通畅度。

（5）输卵管镜（falloposcopy）：输卵管镜可了解输卵管内部的黏膜情况，配合腹腔镜可以更全面地评估输卵管功能。有研究发现输卵管镜检查结果对患者的生育结局有较好的预测，在输卵管病损程度的评估方面腹腔镜和输卵管镜检查有很高的吻合度，但因为输卵管镜检查需要腹腔镜配合进行，对设备要求高，价格昂贵，且缺乏统一的对于输卵管镜下输卵管病变程度的评价标准，目前临床应用较少，循证医学证据不足。

（6）子宫输卵管通液术：将含庆大霉素8万U、地塞米松5mg、2%普鲁卡因2ml及注射用水20~30ml的液体经宫颈管注入宫腔。如无明显阻力，很少液体漏出或反流，表示输卵管通畅。该方法简单易行，但假阴性和假阳性较高，不建议多次重复检查，以免引起感染。

随着医学遗传学和辅助生殖技术的发展，女性不孕症的治疗已发生了巨大的变化。

一、一般治疗

进行性生活和受孕知识教育，消除精神因素。戒除饮酒及吸烟的习惯，矫正营养不良状况，检查及纠正其他内分泌性疾病等均有利于增加受孕机会。

（一）体重管理

2019年的一篇荟萃分析认为与正常体重的不孕女性相比，超重（BMI 25~29.9kg/m2）或肥胖（BMI ≥ 25kg/m2）的女性行体外受精/卵细胞质内单精子注射活产率降低，流产率增高。因此，有效的体重管理有助于改善超重和肥胖患者的妊娠结局。

（二）高雄激素血症的处理

正常月经周期的卵泡期，血清睾酮浓度超过0.7ng/ml（2.44nmol/L），即为高 雄 激 素血症（hyperandrogenism），也称为高睾酮血症。

1.病因

PCOS是女性高雄激素血症最主要的原因，约占34%；肾上腺皮质功能亢进者占29%，少数见于卵泡增生和肾上腺皮质增生；约28%来源不明。

2.促肾上腺皮质激素兴奋试验（adrenocortico-tropic-hormone, ACTH）

可鉴别病变来源于卵巢或肾上腺皮质。ACTH 20mg肌内注射，注射前、后分别测定24小时尿17-羟皮质类固醇和17-酮类固醇排泄量。如注射后的排泄量明显增高，则证明肾上腺皮质功能异常；如注射前后排泄量无明显变化，则提示病变在卵巢。

3.糖皮质激素

糖皮质激素作用较广，妇科主要用于替代治疗，或用于高雄激素血症等。治疗时先做地塞米松试验，即地塞米松2~4mg/d，共3~4天，用药后血清睾酮值恢复正常，可用泼尼松5mg/d，用5~7天，此剂量很少产生严重的副作用，亦可改善痤疮，促使月经周期正常，但对减少毛发生长仅有25%的效果。

4.高雄激素性不孕症

当用氯米芬等诱发排卵无效时，可加用糖皮质激素地塞米松0.5mg，每天1次连续使用。

5.补充治疗

用于艾迪生病或21-羟化酶缺乏症，糖皮质激素的补充治疗法是本症的基本疗法，常用氢化可的松10~30mg/d，可的松12.5~37.5mg/d，剂量应根据尿17-酮类固醇、孕酮、血17-羟孕酮和DHEA-S值调整。

（三）糖耐量异常和胰岛素抵抗的处理

当口服或静脉注射一定量葡萄糖，服糖2小时后血糖超过正常值7.8mmol/L，但仍未达到11.1mmol/L时的糖尿病诊断标准，称为糖耐量异常（abnormal glucose tolerance）。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。部分PCOS或肥胖患者存在糖耐量异常或胰岛素抵抗。胰岛素抵抗（IR）是PCOS的重要特征之一，高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生，降低肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，导致高雄激素血症；另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织（如肌肉）对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；同时可通过抑制体内17α羟化酶的活性而降低体内雄激素水平。二甲双胍是研究最为广泛和深入的胰岛素增敏剂，其安全性相对较高。二甲双胍对PCOS患者ART助孕结局的作用已有较多的证据，在PCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，ART前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使OHSS的风险降低70%~80%，可能通过影响颗粒细胞上FSH受体的表达及活性发挥上述作用。

（四）甲状腺功能异常的处理

正常的甲状腺功能对于促进女性生殖生理和生殖内分泌功能有重要意义，将甲状腺功能控制在合理范围之内有助于改善妊娠结局。中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会2019年发表了妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南第2版，2021年2月，欧洲甲状腺协会（ETA）发布了辅助生殖前以及辅助生殖过程中甲状腺疾病的管理指南，建议对所有不孕患者检查促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），已患临床甲减的妇女需先调整LT4 剂量，将血清TSH控制在正常参考范围下限2.5mU/L 后再计划妊娠（推荐级别A）。

二、促排卵治疗

促排卵治疗是现代生殖内分泌学的重大进步，根据患者有排卵或无排卵以及医疗干预的目的，希望得到一个或多个成熟的卵子。卵巢刺激可分为诱导排卵（ovulation induction，OI）和控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）。诱导排卵是指对患者进行卵巢刺激，形成正常的排卵周期，模拟生理状态；控制性卵巢刺激目的旨在诱导多个卵泡发育，增加妊娠概率，可用于排卵正常或排卵功能障碍的患者，是提高体外受精成功率和促进辅助生殖技术衍生技术发展的基础。不规范使用促排卵治疗可能增加多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征、异位妊娠的风险。尽管药物刺激卵巢与肿瘤发生之间的关系仍有争论，但高龄女性促排卵药物的过度使用，体内产生超生理剂量的雌孕激素，可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的潜在风险。为保障医疗质量和医疗安全，2016年国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中华医学会生殖医学分会制定促排卵药物治疗规范。应用以下药物治疗：

（一）氯米芬促排卵治疗

1.作用机制

氯米芬（克罗米芬，clomiphene citrate，CC，氯底酚胺）对雌激素有弱的激动和强的拮抗双重作用，首先拮抗占优势，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素负反馈，促使黄体生成素和促卵泡生成素分泌增加，刺激卵泡生长。还可以作用于卵巢，增加颗粒细胞对垂体促性腺激素的敏感性和芳香化酶活性。

2.适应证

适用于无排卵性不孕（WHOⅡ型闭经，如PCOS）、继发性下丘脑性闭经、闭经溢乳综合征患者。对于低促性腺激素性腺功能减退患者（WHOⅠ型闭经）无效。对于可疑恶性肿瘤和肝病患者不宜使用。

3.用药方法

氯米芬在诱发排卵中可以单独使用，也可以与其他药物联合应用。

（1）建议治疗先从小剂量开始，自月经周期第2~6天起，推荐起始剂量为50mg/d，连续5天。若卵巢无反应，可逐渐增加剂量。每天最大剂量为150mg。闭经的患者排除妊娠后可先用黄体酮或人工周期的方法产生撤药性阴道出血，随后于出血的第2~6天开始用药；处于基础状态的无排卵PCOS患者，可不经孕激素撤退出血直接用药。

（2）其他用法：单用CC诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn或合并二甲双胍或合并低剂量糖皮质激素来诱发排卵。

1）氯米芬+人绒毛膜促性腺激素（hCG）：适用于单用氯米芬后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。一般于停用氯米芬后第4天起，以B超监测卵泡发育并观察宫颈黏液，待卵泡成熟时用hCG 4 000~6 000U，肌内注射1次。

2）氯米芬+雌激素：适用于单用氯米芬后宫颈黏液少而稠者或子宫内膜薄的患者，可在周期的第5天起加服戊酸雌二醇1mg/d，连用7~9天。

3）氯米芬+皮质激素：对高雄激素患者可于月经周期第5~14天间，每天用地塞米松0.25mg；或自月经周期第5天起先用泼尼松5mg/d，共5天，然后才用氯米芬。也有合并用药者，在月经周期第2天开始用地塞米松0.25mg/d，周期第5天起用氯米芬。

4）氯米芬+溴隐亭：适用于高催乳素血症引起的排卵功能障碍，经溴隐亭治疗后仍不能排卵患者。部分催乳素正常不排卵的女性，用氯米芬无效，亦可改用联合治疗，排卵率可达61%。

5）氯米芬+人类绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，hMG）+hCG：联 合 应 用氯米芬可以降低hMG用量和并发症，这是目前较常用的方法：氯米芬50mg/d，共5天，hMG肌内注射1~2支/d（每支含FSH及LH各75U），待卵泡成熟后再用hCG诱发排卵。排卵率达98%，妊娠率为30%。副作用一般较轻，常见有血管舒缩性潮红（11%）、卵巢增大（14%）、腹部不适及少见的视物模糊、恶心、呕吐、头痛、疲乏等，停药后数天至数周可消失，并不产生永久损害。若所用剂量过大可出现卵巢过度刺激，卵巢增大甚至形成囊肿。过度增加剂量或延长使用时间也可能会降低子宫内膜对胚胎的接受性或增加自然流产率。

4.副作用及安全性

氯米芬最常见的副作用为潮热、腹胀、恶心、呕吐、乳房不适、视觉症状和头痛。有报道显示，氯米芬使用>12个月增加卵巢癌风险，但这一风险并未在后续的报道中证实。报道显示应用氯米芬后子代的先天畸形发生率与正常人群相同。

（二）芳香化酶抑制剂

芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）：第三代高选择性的芳香化酶抑制剂来曲唑和阿那曲唑原本用于抑制绝经后乳腺癌患者体内雌激素的生成。2011年，Mitwally和Casper首先用来曲唑诱发排卵，发现PCOS患者的排卵率达75%，妊娠率为25%，且没有氯米芬抑制内膜作用。此后，已有多个报道应用芳香化酶抑制剂成功诱导排卵。2013年美国内分泌学会和欧洲内分泌学会在多囊卵巢综合征诊治指南中建议“对于PCOS合并无排卵性不孕患者，建议首选氯米芬柠檬酸盐或其他类似的雌激素调节药物（如来曲唑）”。来曲唑已经成为PCOS患者促排卵治疗的一线用药。

1.作用机制及应用

芳香化酶是一种依赖细胞色素P450的酶，在雌激素合成最后一步中促使雄激素转化为雌激素。芳香化酶抑制剂能竞争性抑制芳香化酶体系，阻止雄激素向雌激素转化，减少雌激素对下丘脑的负反馈抑制作用，使FSH增高以促进卵泡的发育及成熟。雄激素在卵泡内积聚，增强FSH受体的表达促使卵泡发育；卵泡内雄激素水平的聚集还刺激胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）及其他自分泌和旁分泌因子表达增加，在外周水平通过IGF-1系统提高卵巢对激素的反应。芳香化酶抑制剂包括Ⅰ型抑制剂（非竞争性，如依西美坦）和Ⅱ型抑制剂（竞争性，如阿那曲唑和来曲唑），在诱发排卵中以第三代来曲唑应用最多。

来曲唑的常用方案为在月经周期第2~6天每天给予2.5mg，如卵巢无反应，第二周期可以增加剂量（递增剂量为2.5mg），最大剂量为7.5mg/d。也可与其他促排卵药物联合应用。有研究显示用来曲唑诱导排卵，患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于氯米芬，多胎妊娠率低于氯米芬，子代出生缺陷无显著性差异，可能成为PCOS一线促排药物。

2.副作用

已报告的副作用有头痛、潮热、背痛、恶心和呼吸困难等，常在长期给药后发生。

（三）促性腺激素

当垂体促性腺激素（gonadotrophin，Gn）分泌不足，不能使卵泡成熟排卵，或对氯米芬、来曲唑无效时，可用外源性Gn刺激卵泡生长发育及排卵。外源性Gn用于临床诱导排卵已有40年的历史。Gn类药物分为两大类：天然Gn和基因重组Gn。前者包括从绝经妇女尿中提取的Gn，如人类绝经期促性腺激素（hMG）、尿源性人卵泡刺激素（uFSH）；从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素（uhCG）。基因重组Gn包括重组FSH（rFSH）、重组促黄体生成素（rLH）和重组hCG（rhCG）。FSH有增加卵泡数量和促进卵泡发育的作用。LH用于补充LH不足或刺激排卵，适用于低Gn、卵巢反应迟缓、高龄的患者。hCG有诱发排卵和黄体支持的作用。

1.化学生物学功能

rFSH分为α和β两种，均为运用基因工程技术将编码FSH的基因导入中国仓鼠卵巢细胞，通过制备得到生化纯度超过99%的FSH制剂，平均比活性均可达到13 000U/mg。有粉针剂和水针剂两种剂型，水针剂的不良反应轻微，可以在更短的时间有更高效的刺激排卵效能。可促进性腺功能障碍（卵巢功能衰竭除外）妇女卵巢卵泡的生长，并可用于辅助生殖技术促使多个卵泡发育。rFSH-α皮下给药后，绝对生物利用度约为70%。多次给药后，在3~4天内蓄积3倍达到稳态。rFSH-β肌内注射或皮下注射后，达峰时间为12小时，半衰期约40小时，绝对生物利用度约77%。重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药高1.5~2.5倍。

rLH（rLH-α）为白色冻干粉或无色澄清的注射用溶剂，每支含LH 75U。其主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上LH/hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育；在卵泡发育末期，高水平的LH启动黄体形成并且排卵。150U皮下注射时，在无内源性LH的干扰下，其药物血浆峰值浓度为1.1U/L，绝对生物利用度约为60%。

hMG含有等量的FSH和LH，有国产hMG和进口高纯度uhMG两种。为白色或类白色冻干块状物或粉末注射剂，以FSH效价计，每支含FSH 75U。国产hMG在我国已应用多年，可独立作为促排卵治疗用药。进口高纯度uhMG，纯度>95%，其LH活性较非hCG驱动的LH活性具有更长的半衰期和更高的生物活性。

hCG分人绒毛膜促性腺激素和rhCG两类，人绒毛膜促性腺激素为白色或类白色冻干块状物或粉末注射剂，剂型为每支5 000U、2 000U、1 000U和500U；rhCG 为水针剂，每支为250μg，注射rhCG 250μg与注射人绒毛膜促性腺激素5 000U和10 000U对诱导卵泡成熟和早期黄体化具有等效作用。

2.适应证

主要用于以下几种情况：

（1）下丘脑-垂体中枢排卵功能障碍患者：建议FSH与LH同时参与诱导排卵。推荐hMG作为下丘脑-垂体中枢排卵功能障碍的首选用药；建议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯治疗预处理。

（2）PCOS：Gn作为PCOS二线诱导排卵方案药物，用于氯米芬抵抗患者，以及氯米芬或来曲唑后续的联合用药，可以增加卵巢对Gn的敏感性，降低Gn用量，控制募集卵泡数目，可有效减少卵巢过度刺激。

（3）因排卵功能障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵功能障碍相关内分泌及代谢因素；应用Gn可有效改善排卵不良，但需充分评估患者的风险与获益后选择适宜的卵巢刺激药物剂量。

（4）其他：不明原因不孕症、子宫内膜异位症Ⅰ期或Ⅱ期，配合宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）治疗而有益于妊娠结局。

（5）为体外受精-胚胎移植术及其衍生技术做准备。血清促性腺激素正常，性腺轴调节和反馈功能正常。使用促性腺激素的目的是在卵泡的募集阶段提高外周血中的促性腺激素的水平使之超过更多的募集前卵泡进入募集阶段所需的阈值，从而达到多个卵泡募集的目的，同时在卵泡的发育过程中促使更多的卵泡能克服卵泡的选择机制而继续发育成为成熟卵泡，以利于回收更多的卵子，提高辅助生殖技术的成功率。

3.禁忌证

有些闭经或不排卵者不宜用促性腺激素治疗，如卵巢早衰、高催乳素血症、伴有卵巢肿瘤者。对于卵巢不敏感综合征患者，有些学者认为可先用雌激素或GnRH激动剂抑制促性腺激素，而后再用hMG治疗，偶有成功受孕病例。

用药前必须全面了解病史，做详细的体格检查（包括妇科检查）和必要的内分泌测定，特别是PRL甚为重要，因为PRL增高者常伴有低FSH、LH，此时用hMG和hCG治疗，不仅费用增加，效果也欠佳。

4.治疗方案和方法

用药前必须了解子宫大小，若子宫发育不良，应先用雌、孕激素周期疗法，促使子宫发育正常后再用药。在不同的情况或治疗目的下使用促性腺激素的治疗方案可以有多种。

5.副作用和并发症

促性腺激素药物本身无明显副作用，诱发排卵或妊娠可引起卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠。

（四）促性腺激素释放激素激动剂

促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a）的治疗：天然的GnRH为十肽，可迅速被酶切激活，血浆半衰期很短。GnRH-a通过酶切位点的结构改变提高受体的活性并延长半衰期。切除第10位甘氨酸后，其生物效应下降90%，将乙基胺结合至第9位脯氨酸，恢复活性；或通过替代C端第10位甘氨酸增强GnRH的生物效应。并通过用D-氨基酸替代第6位甘氨酸来增强耐酶解能力，使GnRH-a具有更好的稳定性，且亲酯性增大，与血浆蛋白的结合力提高，可减少肾脏对其的排泄，导致更长的半衰期。

GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放（一过性升高），在首次给药的12小时内，血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用（down regulation），使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7~14天达到药物性垂体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。

GnRH-a有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每天使用，而长效制剂有1、3、4、6和12个月使用1次之分。在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射100μg可以迅速被机体吸收。曲普瑞林由肝、肾共同清除。

在超促排卵中应用GnRH-a有如下目的：①减少早发LH峰的发生，后者可引发卵细胞恢复减数分裂，导致过早排卵和黄素化；②减少内源性的LH分泌，降低血浆内的LH水平，减少卵子暴露在高水平LH的可能；③在卵泡的募集阶段使用药物，利用用药初期的一个短促的血浆促性腺激素高峰（flare up），从而增加卵泡募集的数量；④期望卵巢内的卵泡能同时启动发育，从而改善卵泡发育的同步化，争取在同一时间有更多的卵泡成熟。目前在超排卵周期中广泛应用。

GnRH-a治疗的副作用与血清性激素水平下降有关。主要症状有潮红、性欲降低、阴道干燥、乳房缩小、情绪不稳和骨质丢失等。

（五）促性腺激素释放激素拮抗剂

促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotrophin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）的作用特点：①与垂体GnRH受体竞争性结合；②即时产生抑制效应，降低Gn和性激素水平，无一过性升高（即flare-up效应）现象；③抑制效果呈剂量依赖型；④保留垂体反应性。目前在辅助生殖技术中常用的是第三代拮抗剂，有Cetrorelix和Ganirelix两种，均为0.25mg/支，一般抑制LH峰的时间24小时，建议每天注射。Cetrorelix还有3mg/支的剂型，单次注射Cetrorelix 3mg可抑制LH峰的时间（保护期）最短96小时，最长6天。主要副作用是注射部位反应和恶心、头痛、疲劳和乏力。

三、手术治疗

宫腹腔镜技术自应用于临床以来始终在不孕症治疗领域中占有重要的地位。由于女性生殖系统的解剖特点，众多的女性不孕原因无法通过非手术检查获得，宫腹腔镜手术不仅可以准确明确不孕的原因，已成为诊断盆腔子宫内膜异位症和盆腔粘连的金标准，并可同时进行相应的治疗，如盆腔粘连分离术、子宫内膜异位病灶的清除、输卵管成形术和卵巢活检、卵巢打孔术等。即使在当今辅助生殖技术日益发展的状态下，腔镜技术的临床应用亦不断延伸。在许多生殖医学中心，仍考虑对不孕患者首先进行腔镜下病因诊断、疾病的评估和治疗，经系统治疗未妊娠者再考虑实施辅助生殖技术，以免扩大辅助生殖技术的适应证和提高助孕技术的成功率。

四、辅助生殖技术

上述各种治疗方法仍不能怀孕，可采用辅助生殖技术，如人工授精、体外受精与胚胎移植及其衍生技术等。