药物性肝损害是指在疾病治疗过程中，某些药物引起的肝脏损害。肝脏是药物代谢的主要器官，多数药物在肝内经药酶的作用氧化还原，变为极性和水溶性高而活性较低的代谢物，通过胆汁或尿液排泄。能引起不同肝损害的药物种类繁多，约有200种以上，其中有非类固醇解热镇痛药、抗生素、麻醉药、抗结核药、化疗药、免疫抑制剂等。据统计，药物性肝损害约占所有药物反应病例的10%～15%，其发生率仅次于皮肤黏膜损害和药物热。

易感因素

出现药物性肝损伤的危险性受到许多获得和遗传因素影响。遗传性因素指由于遗传基因差异使得某些个体肝脏药酶系统与众不同，呈现药物代谢的个体差异，其中以CYP450的酶基因变异最为重要。获得性因素包括：

（1）年龄：大于60岁为异烟肼及呋喃妥因的肝毒性促进因子；而儿童多对水杨酸盐毒性敏感，常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye综合征。

（2）性别：相比男性而言，女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性，而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。

（3）营养状况：可通过不同途径影响肝毒性。例如，肥胖可促进氟烷的肝毒性，而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存，可促进对乙酰氨基酚（扑热息痛）性肝炎。

（4）妊娠：亦可为影响因素。例如，大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生。

（5）慢性酒精滥用：促进对乙酰氨基酚（扑热息痛）肝毒性，可能由复杂机制引起，包括CYP450的诱导，由CYP2E1形成的毒性代谢产物，及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力。

（6）药物相互作用：可由不同途径产生药物肝毒性。

（7）自体合并的肝脏疾病或肝外疾病：自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒，但在有进展性肝病的患者，肝损害易于发生，部分是由于肝容量、重生肝细胞的减少及对组织损伤的修复能力下降所致。某些肝外疾病可加重药物的肝毒性，如甲状腺功能亢进。

肝脏常能适应低水平的肝毒性，当药物代谢过程中形成的毒性代谢产物超过其安全排泄的速率就会产生肝损伤。药物性肝损伤的机制包括药物对肝脏的毒性损害及机体对药物的异质性反应两个方面。

1.药物对肝脏的损害

（1）直接损害：药物本身含有的及其通过CYP450代谢产生的毒性产物，如亲电子基、氧自由基等有害活性物质，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞坏死、细胞凋亡、化学致癌性、超敏性、复制受损及异质性毒性。

（2）间接损害：有些药物作用于胆小管上的转运蛋白，引起胆管阻塞、胆汁淤积，但可能很少发生肝细胞损害，常称为毛细胆管型。

（3）免疫介导性肝损害：反应代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原以半抗原复合物形成获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和体液免疫，引起免疫介导的肝损伤。药物成分一般均为小分子物质，不引发免疫反应。在有高能反应参与的生物学转化过程中，药物可能与某些酶共价结合，形成结合物。如果结合物足够大，就可能诱发免疫反应，导致抗体形成（抗体介导的细胞毒性作用）或T细胞介导的细胞溶解作用，引发炎症反应和肝脏中毒。

（4）炎症反应：炎症不仅是药物应用的结果，也是药物导致肝及其他器官受损的致病机制。

（5）线粒体失能：原发或继发线粒体失能为药物导致微泡性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及细胞溶解性肝炎的主要机制。

2.机体对药物的异质性反应

一些药物在常规剂量及正常用法时，对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用仅发生在个别或少数用药者身上，这种反应不能用动物实验复制。一般认为，此类药物性肝损伤与个体遗传或特异质有关。目前认为，药物的异质性反应不是单一原因的。

药物性肝损害可引起所有类型的肝损伤病理变化，有些药物甚至可能出现多种损伤表现。临床较多见的是类似急性黄疸型肝炎和胆汁淤积性肝病的症状和实验室检查异常。急性肝炎是最常见类型，占90%，又分为急性肝细胞肝炎、急性胆汁淤积、混合型急性肝炎。此外还可出现急性肝坏死、慢性肝炎、肝硬化、肉芽肿性肝炎、脂肪肝、血管损伤、胆小管损伤的急慢性胆管炎等。病理表现虽对诊断没有帮助，但对损伤机制及预后有指导意义。

急性肝炎为主型，可见AST、ALT升高为主，正常或轻度升高；胆汁淤积为主型可见ALP和GGT升高为主；过敏型可见血清转氨酶、胆红素和ALP中度增高，嗜酸性粒细胞超过6%自身抗体阳性。

（一）西医内科治疗

1.停用和防止重新给予致病药物

多数病人在停药后较短时间内能康复。

2.早期清除和排泄体内药物

视药物进入机体的方式、剂量、时间及速度，可进行催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等。必要时需进行血液透析、血液超滤、渗透性利尿等。

3.支持治疗

卧床休息，给予高蛋白（无肝性脑病先兆时）、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食，补充氨基酸、白蛋白、血浆或全血、维生素，维持水、电解质平衡，以稳定机体内环境，促进肝细胞再生。严密监测肝功能，及早发现和治疗感染、出血、肝性脑病、暴发性肝衰竭、慢性肝衰竭等并发症。

4.药物治疗

可选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻断损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂等，具体如下。

N-乙酰半胱氨酸是唯一有效的对乙酰氨基酚中毒的解毒药，服用对乙酰氨基酚后10小时内接受N-乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著。

还原性谷胱甘肽是体内最主要的抗氧化剂，常用于抗肿瘤药、抗结核药、抗精神失常药等引起的肝损害的辅助治疗。

多烯磷脂酰胆碱具有保护和修复肝细胞膜的作用。

有报道表明，水飞蓟宾、烟碱和甲硫氨酸对于甲氨蝶呤所致肝损害有潜在保护作用，但尚需更多的临床验证。

熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用，能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输。其对阿莫西林-克拉维酸钾引起的胆汁淤积的疗效已在众多文献中得到肯定。

严重肝衰竭者可用胰高血糖素和促肝细胞生长素促进肝细胞再生，如应用精氨酸、谷氨酸和免疫增强剂。

门冬氨酸鸟氨酸有很强的肝细胞保护和解毒治疗作用，值得临床推广使用。

异甘草酸镁是甘草酸的第4代制剂，是单一的18-α异构体甘草酸，该制剂对D2氨基半乳糖引起的大鼠急性肝损伤有防治作用，可明显阻止ALT的升高，减轻肝细胞的变性、坏死及炎性细胞的浸润。

肾上腺皮质激素具有解毒、抗炎、利尿和抗过敏作用，对于免疫高敏感性证据的、8～12周内没有改善的患者，部分可有治疗效果。对于肝内胆汁淤积，即使是免疫特异性介导的肝内胆汁淤积，疗效尚难肯定。对其他急、慢性肝衰竭患者疗效不确定。

5.人工肝

非生物人工肝治疗主要用于清除毒性药物及各种毒素，方法包括血液透析、血液滤过、血液/血浆灌流、血浆置换和分子吸附再循环系统。生物人工肝可以部分弥补肝脏解毒功能，而且可产生包括凝血因子在内的肝蛋白，甚至可提供部分代谢活性等。对于药物所致的急性、亚急性肝衰竭，虽然人工肝支持治疗可以改善其临床症状，但能否缩短该病的自然进程，还需要多中心、大样本的临床试验来证实。

（二）西医外科治疗

详见自身免疫性肝炎章节肝移植的适应证及禁忌证。重症药物性肝损害导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑肝移植。

（三）西医疗效标准

显效：自觉症状消失，肝功能恢复正常。有效；症状及体征改善，肝功能好转。

无效：症状及体征加重，肝功能无改善。

（四）西医治疗难点

1.有些患者暂时不能停用某种必需的药物时，要权衡是否危及生命而作出选择。避免同时使用多种药物，避免不必要的药物应用，避免服药时饮酒。

2.药源性肝损害的预防在于严格按照《中国药典》规定的安全剂量用药。过敏体质者、妊娠妇女、老年人及儿童使用药品，应谨慎选择药物、剂量及给药途径。对肝肾功能不全患者，应定期密切监测肝功能。