英文名称 ：hemophilia A

中文别名 ：先天性血浆Ⅷ因子缺乏症;凝血因子Ⅷ缺陷症

血友病（hemophilia）是一组X连锁隐性遗传性出血性疾病，临床上分为血友病A（凝血因子Ⅷ缺陷症）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺陷症）两型，分别由血浆凝血因子Ⅷ（F8）和凝血因子Ⅸ（F9）基因突变所致。世界血友病联盟（WFH）统计，全球约有血友病患者40万。我国的患者估计有6万~10万人，但注册患者仅约8000余人。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000。血友病男性患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。女性血友病患者罕见。随着治疗方法的不断改进，血友病患者的寿命得以延长，生活质量可与健康人接近。

血友病A又称为先天性血浆Ⅷ因子缺乏症（congential factor Ⅷ defciency），为FⅧ基因缺陷造成血浆FⅧ（AHG）的促凝成分（Ⅷ：C）缺乏或功能障碍所致的遗传性出血性疾病。

FⅧ基因定位在X染色体长臂末端（Xq28），编码2351个氨基酸组成的FⅧ前体，后者去除19个氨基酸组成的信号肽并经过一系列加工修饰后形成2332个氨基酸组成的成熟FⅧ，分子量为320kD。FⅧ基因转录起始点上游1kb至下游148kb的范围内共有12个转录因子结合位点。FⅧ是一种血浆蛋白，主要在肝脏、脾脏、肺脏和肾脏合成。刚合成的FⅧ分子由A1-a1-A2-a2-B-a3-A3-C1-C2 6个不同的结构域构成，在细胞内经过蛋白裂解过程，分泌入血浆的FⅧ为一条金属结合重链（A1-a1-A2-a2-B区）和一条轻链（a3-A3-C1-C2区）组成的异二聚体。在A1~A2和B~A3之间有两个富含酸性氨基酸的区域，第一个酸性氨基酸区域是FⅧ凝血活性区域，第二个酸性氨基酸区域是FⅧ与血管性血友病因子（Von Willebrand因子，VWF）的结合区域。FⅧ进入血液循环后，立刻以非共价复合物的形式与VWF紧密结合，后者起载体作用，稳定FⅧ的结构，防止FⅧ过早降解。FⅧ在人体内的生物半衰期为8~12小时。

血友病A是一种X连锁隐性遗传性疾病，男性发病，女性为传递者，女性纯合子和部分杂合子可发病（Lonely学说）。70%的血友病A有阳性家族史，30%的病例为基因突变［突变率为（2~3.2）×10-5］或“跳跃传代”的散发病例。FⅧ基因突变类型众多，几乎每一不同的家系都有自己独特的突变类型，同一家族的患者，致病基因的缺陷相同。突变可发生在外显子处，也可出现在内含子处。目前已报道的F8基因突变包括点突变、插入、缺失和倒位突变等共900多种。F8基因突变导致FⅧ促凝活性（FⅧ：C）减少或缺乏是血友病A的发病基础。

血友病A中有一半为重型，此型中约50%的突变为内含子22倒位突变所致（含CpG岛）。另有5%的突变为内含子1倒位，为仅次于内含子22的突变热点。插入突变有20种。F8基因缺失分为大缺失（＞50bp）135种和小缺失（≤50bp）197种，基因缺失导致移码突变，影响F8正确表达。

1.筛查试验

①血小板计数（PLT）正常；②出血时间（BT）正常；③血浆凝血酶原时间（PT）正常；④活化部分凝血活酶时间（APTT）延长；⑤凝血酶时间（TT）正常；⑥纤维蛋白原含量（FIB）正常。以上试验提示内源性凝血途径异常。

2.确诊试验

同时检测血浆FⅧ活性（FⅧ：C）和FⅧ抗原（FⅧ：Ag）可确诊血友病A。FⅧ：C的测定也是血友病A亚临床型、轻、中、重度分型的主要依据。此外，如果FⅧ：C和FⅧ：Ag同时减低，提示FⅧ蛋白合成和分泌减少，若FⅧ：C减低而FⅧ：Ag正常，提示FⅧ分子功能异常。

3.基因诊断

（1）直接基因诊断：直接基因测定除可明确患者基因突变类型外，还可用于携带者的检出和产前诊断。可检测出大多数血友病A患者的基因突变。F8内含子22倒位最常见，占重型患者的40%~60%。F8内含子22倒位分析可作为重型血友病A的筛选试验，是目前唯一可用于临床诊断的直接基因检测方法。此外F8内含子22倒位常伴有抑制物发生（发生率为20%~40%），是抑制物发生率最高的基因突变类型，该突变类型的检出有助于预测抑制物的产生。产前诊断可在妊娠8~10周进行绒毛膜活检确定胎儿的性别，以及通过胎儿的DNA检查致病基因；妊娠15周左右可以进行羊水穿刺基因诊断。女性携带者与健康男性所生的男孩中50%为患者，女孩50%为携带者；而健康女性与血友病患者父亲所生男孩100%健康，女孩100%是携带者。

（2）间接基因诊断：FⅧ基因长度186kb，含26个外显子，基因突变具高度异质性，故直接测序进行基因诊断比较困难，目前多采用基因连锁分析进行间接基因诊断。该法检测的并非致病基因本身，而是利用F8致病基因内外8个STR位点，包括DXS15、DXS52、DXS9901、G6PD、DXS1073、DXS1108、F8civs22、F8civs13及性别基因位点等的限制性片段长度多态性（RFLP）作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的遗传情况，进行DNA多态性分析的遗传学诊断（RFLP、VNTR及STR等方法），诊断率可达99%。RFLP分析的局限性为必须具有先证者的标本；先证者母亲应为该多态位点的杂合子，若为纯合子则无法跟踪。需选取杂合度高的位点，联合多个RFLP才可诊断。对上述检测尚不能诊断者可直接测序以明确。

4. FⅧ抑制物检测

反复应用血制品而对血制品治疗无效的血友病A患者，需高度怀疑是否出现FⅧ抑制物。首先进行APTT纠正试验（图1），若结果呈阳性，再用Bethesda法或改良的Bethesda法（Nijmegen法）测定。Bethesda法对低滴度抑制物不甚敏感，改良的Bethesda法（Nijmegen法）可提高检测的敏感性和准确性。FⅧ抑制物滴度＜5BU/ml者为低滴度型，常无出血或仅轻度出血；FⅧ抑制物滴度≥5BU/ml者为高滴度型，常有出血。

图1 APTT纠正试验

5.家系调查

约有2/3的患者有阳性家族史。典型的血友病A家系调查结果见图2。

图2 血友病A/B典型家系调查图Ⅰ～Ⅲ：代；1～8：序列

1.替代治疗

是目前唯一有效的止血措施。尽早开始治疗，最好在症状出现2小时以内治疗。

（1）凝血因子制品选择

1）重组人凝血因子Ⅷ（rhFⅧ）制品：首选应用。rhFⅧ半衰期与正常人血浆FⅧ极其相似，能够有效

地预防和治疗血友病A的出血倾向。rhFⅧ采用基因重组技术制成，不受病毒污染，避免了血液制品相关疾病（如HIV感染、输血后肝炎及巨细胞病毒感染等）的发生，安全性好，无明显毒副作用，每次用量少，不易发生血容量过多。目前我国上市的rhFⅧ，用蔗糖代替人血清蛋白作为稳定剂。

2）人血浆源性FⅧ浓缩物（人凝血因子Ⅷ、抗血友病球蛋白及AHG）：规格有50U、100U及200U/瓶，该制品的优点是经过病毒灭活、纯度高，可避免大量输注造成血容量过多，且便于存放。

3）新鲜冰冻血浆（FFP）：FFP中含有所有凝血因子，FⅧ活性在FFP中较新鲜血浆高5~10倍，若在室温下放置1小时，FⅧ活性即下降50%，故需-20℃以下保存。正常人每毫升新鲜血浆中所含FⅧ为1个国际单位（U）。按患者体重计算，每输入1ml/kg正常人血浆，约可提高患者FⅧ：C水平2%。用新鲜冰冻血浆补充FⅧ，用量过多易导致血容量过大，使其用量受到限制，一次最大安全剂量为10~15ml/kg。治疗轻型和亚临床型血友病A可首选FFP。重型血友病A患者、大出血或手术患者不能单纯应用FFP治疗出血。

4）冷沉淀：是从献血员全血中分离的FFP制备，未经病毒灭活且FⅧ含量不稳定，适用于无以上几种制剂时的轻、中型血友病A患者。

5）患者有严重出血时，可选用重组人活化凝血因子FⅦ（rhFⅦa）制品，该制品从外源性凝血途径（即组织因子途径）激活凝血酶，达到止血目的。

（2）FⅧ制剂的剂量和疗程

1）剂量公式：FⅧ首次需要量（U）＝（欲达到的FⅧ浓度%－患儿基础FⅧ浓度%）×患儿体重（kg）×0.5。在首剂给予之后，每8~12小时输注首剂的一半，以后酌情延长间歇时间，直到出血停止或FⅧ：C水平恢复至出血前水平。

2）根据患者的出血程度和FⅧ：C实测水平决定其使用FⅧ制品的剂量，参考表2，特殊部位出血可将FⅧ水平提高至＞50%。当FⅧ：C水平达到正常人的3%~5%时，患者一般不会有自发性出血，但在外伤和手术时会出血，临床上最低止血水平要求FⅧ：C活性达20%以上，出血严重或行中型以上手术者，要求FⅧ：C活性达40%以上。

表2 血友病A出血使用血浆制品的剂量和疗程

3）FⅧ的剂量调节：用药期间应测定APTT、FⅧ：C和FⅧ抑制物作为调节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。一般情况下，需将患者血浆FⅧ：C水平维持在止血水平（20%~30%）以上；APTT维持在50~60秒以下；FⅧ抑制物滴度维持在5BU/ml以下。

2.血友病抑制物的诊治

10%~20%的血友病A患者和1%~3%的血友病B患者，在其病程中可出现相应的FⅧ/FⅨ抑制物，此种抑制物属同种免疫抗体，可特异的中和FⅧ/FⅨ。目前的研究发现，FⅧ/Ⅸ基因突变类型是抑制物形成最为重要的相关因素，如FⅧ内含子22倒位常伴有抑制物发生（发生率为20%~40%），是抑制物发生率最高的基因突变类型。此种抗体最早可在替代治疗后10~20天内产生，表现为突发临床出血加重，对常规替代治疗无效，APTT纠正试验和FⅧ/FⅨ抑制物阳性。

治疗上可选用：

（1）大剂量FⅧ，凝血酶原复合物（PCC）或rFⅦa。

1）FⅧ或PCC：一般每中和1BU的抑制物，每次需用20U/kg制品或首次60~120U/kg，以后每次30~60U/kg，每12小时一次，直至FⅧ：C＞5%或抑制物滴度＜5BU/ml。

2）rhFⅦa制品：进口rhFⅦa（诺其，NovoSeven），是从新生仓鼠肾细胞克隆的人FⅦ基因中表达出来的重组蛋白，能够在“活化”血小板表面将FⅩ转化为FⅩa，经过一系列的步骤，最终在损伤部位形成血凝块，起到止血作用。诺其在没有FⅧ和FⅨ的情况下也能够安全有效的止血。而且血小板只在损伤局部活化，故诺其仅仅在血管损伤的局部发挥作用，具有很好的安全性，不良反应罕见，极少见D二聚体增加和消耗性凝血病。适用范围：①有抑制物的血友病A/B出血；②血友病A/B难以控制的严重出血；③获得性血友病的治疗。剂量：一般以每次（90~120）μg/kg，加入注射用水中，静脉滴注，3~5分钟，每2~3小时1次，连用2~3次。

（2）免疫抑制剂：肾上腺皮质激素：醋酸泼尼松1.0~1.5mg/（kg·d）；也可选用地塞米松、甲基泼尼松龙及氢化可的松等。环磷酰胺100~150mg/d；免疫球蛋白（IVIG）0.4g/（kg·d），连用5天。

（3）其他治疗方法：血浆置换、环孢素A、FK560或美罗华等。

（4）实验监测：定期监测APTT、FⅧ：C及其抑制物滴度，要求抑制物滴度＜5BU/ml、FⅧ：C水平＞5%。若抑制物滴度＜5BU/ml而临床出血仍明显，尚需酌情继续使用凝血因子制品，以增加免疫耐受。

2010年国内《血友病诊断和治疗的专家共识》中建议抑制物治疗原则：①临床无出血或有轻度出血的低滴度抑制物患者：可以不应用凝血因子制品，有条件时用12去氨基28-D-精氨酸加压素（DDAVP）治疗；但需要应用免疫抑制剂以阻止抑制物的产生或加重，并进行临床观察和实验监测；②临床有明显活动性出血、伴高滴度抑制物的患者：需用凝血因子制品止血，并用免疫抑制剂以阻止抑制物的产生或加重；③在抑制物呈高滴度或高反应性者对rhFⅧ和PCC无效时可考虑用rhFⅦa（诺其）制品。

3.辅助治疗

（1）去氨加压素（1-去氨基-8-D-精氨酸加压素，DDAVP，desmopressin）为一种人工合成的加压素衍生物，兴奋垂体后叶加压素V2受体，促进内皮细胞释放血浆FⅧ和VWF。常用于治疗轻型血友病A患者和FⅧ：C水平较低的血友病A基因携带者出血，也可用于抑制物滴度＜5BU/ml、FⅧ：C水平＞5%的患者的轻度出血，重型血友病A和血友病B无效。常用剂量为每次0.3~0.5μg/kg静脉滴注，12小时可重复给药1次。用药后30~60分钟可使FⅧ水平提高2~6倍。鼻腔喷雾法：每次300μg，每天1次。不良反应有面色潮红、心动过速及水钠潴留等，2岁以下幼儿禁用。反复用药后FⅧ反应下降，疗效减低。

（2）抗纤溶药物：可用于轻型血友病患者，或与替代治疗同时使用，对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血效果好；对关节、深部肌肉及内脏出血效果差；血尿、肾功能不全及休克时禁用，避免与PCC/APCC等凝血因子制品合用。

1）氨甲环酸（止血环酸）：0.25g/次，每天1~3次口服。

2）氨基己酸（EACA）：每次50~100mg/kg，每8小时一次，最大剂量＜5g/d，静脉滴注。

3）氨甲环酸溶液10g，含漱，每6小时一次，用于口腔局部止血等。

（3）糖皮质激素：糖皮质激素可降低血管通透性，减轻关节、肌肉出血所致炎症反应，加速血肿吸收，也适用于产生FⅧ：C抗体者，一般用5~10天。

（4）止痛药物：对乙酰氨基酚和（或）可待因可用于血友病患者止痛，阿司匹林及含阿司匹林的止痛药品禁用于血友病患者的止痛。

（5）其他治疗措施

1）开展宣教活动：对血友病患者及其家属进行心理健康教育、宣教血友病的基本知识和自我保护方法，教授家庭治疗和自我注射方法。鼓励患者树立战胜疾病的信心，有条件时可聘请心理医师，开展心理咨询活动。

2）急性关节出血时除输注一定剂量的凝血因子外，还需要遵循RICE原则：休息（rest）、冷敷（ice）、压迫（compression）和抬高（elevation）4项基本措施。

3）物理治疗：物理治疗可以促进肌肉血肿和关节积血的吸收，在预防残疾以及促进关节肌肉系统功能恢复方面具有无可替代的重要作用。慢性滑膜炎期可以应用脉冲短波、低频脉冲磁疗及水疗等减轻炎症、缓解疼痛、减少渗出并促进渗液吸收。慢性血友病关节病期可以进行水疗、抗阻训练及脉冲磁疗等物理治疗，以改善关节活动度、增强肌力以及使关节功能最大化。

4）滑膜切除：放射性核素滑膜切除术是目前治疗慢性滑膜炎最有效的治疗方法，花费少，损伤小。向关节腔内注射适量放射性核素胶体（30P、198Au、90Y或186Re等），后者释放β和（或）γ射线引起关节滑膜、滑膜下静脉丛和滑膜下结缔组织发生纤维化，部分滑膜静脉闭塞，从而达到减少关节出血的目的。主要用于慢性滑膜炎伴反复关节出血的血友病A/B患者：①经3~6个月积极保守治疗效果不佳，关节出血频率＞3次/年；②关节功能尚好且影像学无明显关节破坏表现；③关节滑膜尚无明显受累。

1.一般预防

①增强患儿和家长的保护意识，避免外伤；②尽可能避免肌内、静脉注射，如需注射，注射后至少指压5分钟；③禁用含有影响血小板功能的药物；④产前检查（尤其对有家族史者），控制患儿及携带者的出生，以期达到降低人群的发病率，做到优生优育。

2.预防治疗

是指出血发生前，定期输注凝血因子制品，使患者体内FⅧ：C水平≥1%，最大限度地防止或减少出血的发生。预防治疗的作用：①明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；②明显减缓关节损害程度与进度；③明显改善生活质量。WFH和WHO均推荐预防治疗作为重型血友病患者的最佳治疗策略。预防治疗存在的弊端有增加抑制物产生几率，血浆源性制品有增加输血传染病的危险，大大增加治疗经费负担等。

（1）预防治疗的方式

1）临时预防法：在进行较剧烈活动前，一次性注射凝血因子制品，以预防活动引起的出血。

2）短期预防法：在一段时期内（4~8周），每周注射凝血因子制品2~3次，以防止出血加重或延缓关节并发症的发生。

3）长期预防法：坚持长期使用凝血因子制品，保持接近正常人的健康生活。

（2）预防治疗的时机

1）初级预防，指幼婴儿在确诊后第1~2次出血后即开始实施预防治疗。

2）次级预防，指有明显的关节出血/关节损害后，才开始预防治疗。

（3）预防治疗方案

1）低剂量方案：每次10~20U/kg，每周2~3次。

2）中剂量方案：每次15~25U/kg，每周2~3次。

3）欧洲方案：每次25~40U/kg，每周至少3次。