英文名称 ：cryptococcosis meningitis

隐球菌性脑膜炎（cryptococcosis meningitis）是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎性疾病，是中枢神经系统最常见的真菌感染。该病可见于任何年龄，但以30～60岁成人发病率最高。 

隐球菌为条件致病菌，是一种土壤真菌，易于在干燥的碱性和富含氮类物质的土壤中（如鸽子和其他鸟类粪便的土壤）繁殖，鸽子和其他鸟类可为中间宿主，鸽子饲养者新型隐球菌感染发生率要比一般人群高出几倍。新型隐球菌性脑膜炎虽可发生于正常人，但更常见于恶性肿瘤如淋巴瘤、皮质激素或免疫抑制剂、免疫缺陷性疾病如AIDS、全身慢性消耗性疾病、严重创伤及长期大剂量使用抗生素等。

新型隐球菌主要侵犯人体肺脏和中枢神经系统。主要通过呼吸道侵入肺部并形成胶冻样结节性病灶，也可经皮肤、黏膜或肠道侵入人体。当机体免疫力下降时，经血行播散进入中枢神经系统，在脑膜和脑实质内进行大量增殖，形成炎性肉芽肿。也有少数病例是由鼻腔黏膜直接扩散至脑。 

新型隐球菌的中枢神经系统感染，以脑膜炎性病变为主，肉眼观察可见脑膜充血并广泛增厚；蛛网膜下腔可见胶胨状渗出物；沿脑沟或脑池可见小肉芽肿、小囊肿或小脓肿，有时在脑的深部组织也可见较大的肉芽肿或囊肿。

镜下以化脓性病变和炎性肉芽肿病变为主。表现为：①脑膜有淋巴细胞和单核细胞浸润，主要部位是颅底软脑膜和蛛网膜下腔；②由成纤维细胞、巨噬细胞和坏死组织组成的肉芽肿；③含有大量胶状物质的囊肿，且在这些病变组织内均可找到隐球菌。 

1.脑脊液检查

（1）脑脊液常规检查：腰椎穿刺压力增高（>200mmH₂O），淋巴细胞轻度、中度增多，一般为（10～500）×10⁶/L，蛋白含量增高，糖和氯化物含量降低。隐球菌性脑膜炎的颅内压增高和脑脊液糖含量降低较其他中枢感染更加明显。

（2）脑脊液涂片和培养：脑脊液涂片墨汁染色镜检，操作简单、迅速，是诊断隐球菌性脑膜炎直接而快速的诊断方法。脑脊液涂片墨汁染色见到带有荚膜的新型隐球菌，是隐球菌性脑膜炎诊断的金标准。但是，墨汁染色的阳性率约30%～50%，故应反复多次检查，方能提高检出率。

脑脊液真菌培养是诊断隐球菌性脑膜炎的另外一种方法，脑脊液培养5天左右可有新型隐球菌生长，该方法虽特异性较高，但敏感性不高，较为费时。

（3）脑脊液免疫学检查：乳胶凝集试验可直接检测隐球菌多糖抗原，具有简便、迅速、阳性率高（>90%）的特点，在早期快速诊断中优于涂片墨汁染色。由于隐球菌性脑膜炎病情的进展通常伴有隐球菌抗原滴度的增高，而临床表现的改善伴有滴度的下降，因此，隐球菌抗原乳胶试验有诊断和估计预后的价值。乳胶凝集试验比较敏感，但存在假阳性，系统性红斑狼疮和结节病等免疫疾病可出现假阳性结果。乳胶凝集试验阴性者，除外隐球菌性脑膜炎的可信性>90%。

酶联免疫吸附试验中脑脊液隐球菌荚膜多糖体抗体检测呈阳性，有助于隐球菌性脑膜炎的诊断。

2.影像学检查

（1）胸部X线片：约62%隐球菌性脑膜炎患者可见类肺结核样病灶或肺炎样改变，少数表现为肺不张、胸膜增厚或占位影像。

（2）CT、MRI：头部CT可见弥漫性脑膜强化、脑水肿、脑实质低密度病灶等。但约25%～50%的隐球菌性脑膜炎CT扫描没有任何变化。

头部MRI比CT敏感，可显示明显脑膜强化，部分可显示脑实质的肉芽肿，表现为T₁等信号或略低信号，T₂可从略低信号到明显高信号。 

隐球菌性脑膜炎治疗包括抗真菌治疗和对症及支持治疗两部分。

1.抗真菌治疗

抗真菌治疗中强调合并用药和多途径给药，通常当临床症状消失和脑脊液检查正常后，还需连续3次检测脑脊液无隐球菌后方可考虑停药。目前治疗真菌的特效药物主要是两性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑。

（1）两性霉素B：是一种多烯类杀真菌药，具有广谱抗真菌作用，对隐球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌等敏感，是治疗隐球菌性脑膜炎的首选药物。具体用法如下：

采用静脉滴注的方法，首次成人（1～2）mg/d，根据患者的耐受程度，以后每日增加剂量2～5mg，逐渐达到每日（0.7～1）mg/kg的治疗量，疗程视病情而定，可长达3～6个月，总剂量达到3.0～4.0g。药物加入5%的葡萄糖液500ml中，避光缓慢滴注（滴注速度不短于6小时）。在静点前可同时给予地塞米松2～5mg，以减轻副作用。

两性霉素B是目前药效最强的抗真菌药物，但其不良反应多且严重，主要不良反应有肾损害、血栓性静脉炎、寒战、发热等。目前，主张5-氟胞嘧啶与两性霉素B联合治疗，以减少5-氟胞嘧啶用量，从而减少其副作用。

目前副作用较小的两性霉素B脂质体已经用于临床，有研究显示，两性霉素B脂质体治疗隐球菌性脑膜炎疗效与两性霉素B相同，不良反应（特别是肾毒性副作用）较低。但是，两性霉素B脂质体昂贵的价格限制了其临床使用。

（2）5-氟胞嘧啶：可干扰真菌细胞中嘧啶的生物合成，本药容易透过血脑屏障。单独使用本药易产生耐药性，与两性霉素B联合应用可提高疗效。口服和静脉给药剂量为每日50～150mg/kg，分3～4次口服、2～3次静脉滴注。毒副作用比两性霉素B少，可出现食欲缺乏，白细胞或血小板减少，肝肾功能损害，精神症状和皮疹等，停药后不良反应消失。

（3）氟康唑：属于三唑类，为广谱抗真菌药，对隐球菌和白色念珠菌导致的中枢神经系统感染有效。本药耐受性良好，容易透过血脑屏障。氟康唑不良反应较两性霉素B小，主要不良反应有恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气及皮疹等。但氟康唑主要对隐球菌有抑菌作用，杀菌作用不及两性霉素B，一般用做两性霉素B诱导治疗2周后的序贯治疗。这种序贯治疗既得益于两性霉素B初期的迅速治疗作用，然后换用氟康唑从而又避免了长期使用两性霉素B带来的毒副作用。氟康唑剂量为200～400mg/d，加入5%葡萄糖液250～500ml缓慢静滴。

目前有学者推荐，新型隐球菌性脑膜炎的治疗方法为：两性霉素B（0.7～1）mg/（kg·d）与5-氟胞嘧啶100mg（/kg·d）联合治疗2周，然后用氟康唑400mg/d巩固治疗8周，减为200mg/d，每日一次服用维持治疗。

抗真菌类药物毒副作用较大，应用过程中需严密观察患者不良反应。一旦出现毒副反应须减少药物剂量，或暂时停药，待症状好转后再继续给药。目前，两性霉素B对鞘内神经组织的毒副作用仍不清楚，选用鞘内注射时还应慎重。

2.对症及支持治疗

脱水降颅压，止痛，保护视神经和防止脑疝发生是隐球菌性脑膜炎最重要的对症治疗。当甘露醇、甘油果糖、呋塞米等降低颅内压药物不能控制颅内压增高时，应考虑手术治疗，采取骨片减压术和脑室穿刺引流术（脑室扩大的情况下）。大剂量脱水降颅压治疗时注意水、电解质平衡。