中文别名 ：恶性间皮瘤;malignantmesothelioma;MM

恶性间皮瘤（malignantmesothelioma，MM）是发生于胸膜、腹膜、心包膜和睾丸鞘膜、输卵管浆膜等处的间皮和间皮下层细胞的恶性肿瘤。腹膜恶性间皮瘤（malignant peritonealmesothelioma，MPM）是发生于腹腔和盆腔腹膜的恶性肿瘤，约占所有MM的20%～30%。石棉是MM的主要病因，发病潜伏期为15～50年。

病因及发病机制：

1.石棉接触

早在20世纪40年代，外国学者就发现间皮瘤的发生与石棉接触关系密切。船厂工人、管道工人、焊工及油漆、建筑工人的发病率较一般人高300倍。欧美学者发现，约60%的腹膜间皮瘤患者有职业性石棉接触史或肺组织内有石棉小体，在用石棉诱发的动物胸膜间皮瘤的实验中，也有少数动物发生腹膜间皮瘤，说明腹膜间皮瘤的发生与石棉接触有一定关系。

不同种类的石棉纤维的致病危险性依次为：青石棉＞铁石棉＞温石棉。从接触石棉到发现间皮瘤平均35～40年，发病高峰在接触45年以后。石棉引起间皮瘤的确切机制还不甚清楚。一般认为直径0.5～50μm长的石棉粉尘先进入呼吸道，然后经横膈淋巴组织网或血液进入腹腔并沉积在腹膜，形成石棉小体，有时在石棉小体周围可出现异物巨细胞反应。经消化道摄入的石棉纤维也可经肠壁到达腹膜。

2.病毒感染

猿猴病毒（simianvirus40，SV40）是一种DNA肿瘤病毒。据文献报道，美国大约50%的间皮瘤患者活检标本中存在SV40，它诱导人原发间皮瘤细胞端粒酶活性，但不影响纤维原细胞。野生型SV40感染后72小时即可测得端粒酶活性，1周后可见一清晰DNA云梯。在细胞结构中端粒酶活性与SV40T抗原数量成正比，被SV40感染的间皮细胞，其端粒酶活性增加，使得间皮细胞不易凋亡，而易形成间皮瘤。

3.其他因素

约有30%的间皮瘤患者并无石棉接触史，石棉纤维定量检查并未发现有接触大量石棉纤维的表现。间皮瘤还可能与以下因素有关：氟石接触、结核性瘢痕、慢性炎症刺激、放射性物质、二氧化钍接触史（通常患者有接受相关的诊断性检查史）、遗传易感性等。另外，具有Hodgkin病史的患者发生间皮瘤的危险性增加。

大体病理分为两型，局限型和弥漫型。弥漫型多见，腹膜表现为广泛分布大小不等、白色坚硬的肿瘤结节，可融合成较大肿块，实性、囊实性或多囊性。

WHO将恶性间皮瘤分为三型：

1.上皮样间皮瘤

上皮样间皮瘤瘤细胞呈立方形或多角形，常有脉管状或乳头状结构。上皮样间皮瘤最多见于弥漫性间皮瘤中，瘤细胞呈不同的分化状态，可形成高分化管状或乳头状结构，也可呈未分化的片块状瘤组织，瘤细胞大小不一，呈实性，为结缔组织所包绕。管状乳头状结构的瘤组织构成腺样、管状或者囊性，内衬以立方或扁平的上皮样细胞，细胞大小一致，空泡状核，可见1～2个核仁。胞浆丰富，细胞轮廓清楚。肿瘤亦可呈裂隙状或形成大小不等的囊腔，内衬以扁平的上皮细胞，这些裂隙内有时可见乳头状突起，类似乳头状腺癌。有些病例，瘤细胞排列成实性、条索状或者巢状，无腺样或乳头状结构。但有时瘤组织周围可有黏液物质，形成类似黏液湖的结构，细胞形态比较一致，核大小不一，胞浆内时有空泡形成，含有黏多糖类物质。

2.纤维性间皮瘤

纤维性间皮瘤瘤细胞由梭形细胞组成，细胞呈长梭形，伴有多少不等的胶原纤维，这种类型多见于局限性间皮瘤。纤维性间皮瘤有时很难与纤维组织肿瘤相区别，后者瘤细胞呈梭形，细胞周围可有胶原化，甚至可有编织状结构，局灶性钙化或骨化，当间质有明显的纤维化或玻璃样变时，有人称它为韧带样间皮瘤。最近亦有人将来自间皮下的结缔组织来源的肿瘤称为腹膜纤维瘤。来自表层间皮细胞的才称纤维性间皮瘤。单纯根据组织形态，有时难以将两者区别开来。

3.混合性间皮瘤

又称双向分化的间皮瘤，在同一个肿瘤内伴有纤维及上皮两种成分。混合型间皮瘤瘤组织由上皮样细胞及肉瘤样成分组成，形态类似滑膜肉瘤。肉瘤样成分由梭形细胞组成，它与上皮成分常有过渡形式，与石棉有关的间皮瘤中常见到这种形式（文末彩图13-5）。黏液染色对鉴别腺癌与间皮瘤有帮助，但腺癌分化较低时，黏液染色也可阴性。而间皮瘤的瘤细胞的Alcianblue染色也可显示阳性，而且这类黏液也可见于细胞外的间质中。网状纤维染色可见瘤细胞间有丰富的网状纤维，对区别于腺癌有帮助。当肿瘤中发现石棉小体（asbestosbody）时，对诊断间皮瘤有帮助。Zllzllki报道的210例弥漫性恶性间皮瘤中，上皮样占67%，混合性占26%，纤维性占7%，后者最常见于局限性间皮瘤以内。国内以混合型为主。

公认的免疫组化阳性标志物为钙网膜蛋白、WT-1和细胞角蛋白5/6。最新得到认同的标志物为D2-40和podoplanin，具有高度特异性和敏感性，用于鉴别间皮瘤和腹膜转移癌。其他的阳性标志物有：血小板调节素、波型蛋白抗体、间皮细胞抗原、上皮膜抗体等。常用的阴性标志物有CEA、MabB72.3、抗IgM单克隆抗体、CA19-9、上皮抗原Ber-EP-4。

间皮瘤细胞在电镜下观察的特点有密集、细长、蓬发样的微绒毛，胞质内有丰富的糖原颗粒、张力微丝、双层或间断的基底膜，细胞间有较多桥粒。微绒毛、中间丝和胞质内新腔称为间皮瘤的三联征。

大量尸检材料表明，腹膜间皮瘤不仅可以直接浸及腹盆腔脏器，还可造成远处转移。腹膜间皮瘤可直接侵及胃肠道，其中部分患者肿瘤细胞直接浸润可深达黏膜下层，甚至黏膜层。腹膜间皮瘤还可侵至腹壁、肝实质、胆囊、胰腺以及膀胱、前列腺等器官。肿瘤也可转移至淋巴结以及肝脏、肺脏、心脏、肾脏、肾上腺、骨髓等组织器官。

1.CT

有助于了解肿瘤部位、范围，腹腔脏器受侵情况及腹水。CT表现有两种类型，局限型及弥漫型。局限型可于腹盆腔内见到巨大囊实性肿块，以囊性为主，部分囊壁厚薄不均，可见壁结节，实质部分强化，可侵犯相邻脏器，一般无远处转移及腹水。弥漫型主要表现为腹膜不规则增厚，腹膜壁结节少见，当腹膜、大网膜和肠系膜广泛增厚粘连时，其腹膜病变特征主要为大网膜病变融合呈饼状包块，肠系膜病变表现星状或皱褶状包块，但不易与卵巢癌、胃肠道肿瘤转移和腹腔慢性感染等鉴别。大多数有中等或大量腹水。胸膜受累表现为胸膜增厚和胸水、肺间质改变、胸膜钙化斑等。CT的另一特点为缺少原发病灶、淋巴结转移和远处转移，有助于与胃肠道肿瘤和妇科肿瘤相鉴别。

2.超声检查及腹膜穿刺活检

应用7.5～10MHz高频探头观察，腹膜呈弥漫性不规则低回声包块，表现呈丘状、结节状隆起，内部光点增粗、增强；多发低回声肿块，有较丰富的血流信号；腹水，肠腔狭窄，肠系膜增厚；超声引导下穿刺活检可获得病理诊断，而且有助于提高阳性率。

3.腹水细胞学检查

阳性率低，脱落间皮细胞的形态学很不典型，如发现大量不典型、异型间皮细胞有助于诊断。细胞遗传学检查可发现染色体区域丢失等，结合免疫组化等检查有辅助诊断价值。

4.腹腔镜及剖腹探查

腹腔镜可对整个腹腔进行直视下检查并活检，对诊断恶性腹膜间皮瘤有重要的价值，可代替剖腹探查。腹腔镜下主要表现为腹膜壁层和脏层散在分布灰白色小结节，其大小不一，数量不等，数量越少越可能是MPM。壁腹膜厚薄不均呈胼胝样增厚，壁腹膜与腹腔脏器之间的粘连相对较轻，大网膜、肠系膜受累常见，可见大小不等的包块，病变为局限性或弥漫性，腹水浑浊，呈黄色或血性。

5.生化检查

MPM可分泌大量透明质酸，血清和腹水中透明质酸升高是MPM的特征之一，腹水和血清CA125升高有助于诊断，并可作为预后因子，但CA125敏感性和特异性均较低。

迄今为止，腹膜间皮瘤尚缺乏规范性治疗方法，一般放疗和化疗的效果均不满意，也有人主张用免疫治疗，尚需进一步观察。绝大多数学者主张包括手术切除、术后放疗和化疗的综合性治疗。

1.手术治疗

对病期属于Ⅰ期、Ⅱ期的病例，应首选或争取手术治疗。手术方式包括肿瘤切除、姑息切除术。对瘤体较小、病变较局限者，应完整切除肿瘤及受累器官；如果病变较广泛，应争取切除主要瘤体（姑息性切除术）。对病变广泛、严重，已造成肠梗阻，手术无法切除者，可以考虑行姑息性手术以缓解患者的临床症状。对良性和生物学行为低度恶性的腹膜间皮瘤，手术切除疗效甚好，如有复发可再次手术切除。朱慰祺等报告1例恶性腹膜间皮瘤因多次复发20年内先后施行5次手术切除。文献报道，单纯手术切除治疗效果最好的一组病例（7例）中位生存期为147.2个月。因此，对部分腹膜间皮瘤病例，手术仍不失为有效的治疗手段。

2.放疗

放疗包括外照射和（或）内照射，可选用60 Co作为照射源，适用于手术切除不彻底或无法切除的病例，可依病变范围决定全腹照射或局部照射。有研究表明，全腹照射剂量达到每6～7周2400cGy，可将患者局部复发率降至11.4%，3年生存率达66.7%。33 P腹腔内注射治疗腹膜间皮瘤也有一定的效果。有报道用腔内注射33 P放疗及环磷酰胺治疗恶性腹膜间皮瘤，患者存活达17年。也有用放射性胶体腹腔内注射治疗的报道。

3.化疗

目前认为腹膜间皮瘤对化疗属中度敏感。培美曲塞二钠联合顺铂是目前公认的一线化疗方案，对于未切除原发病灶者同样有效。亦有应用吉西他滨与顺铂的联合化疗方案，据报道1年生存率为47.3%。也可用卡铂代替顺铂。其他常用的药物有：多柔比星（ADM）、顺铂（DDP）、长春新碱（VCR）、环磷酰胺（CTX）、博来霉素（BLM）以及国产抗癌药搅香乳素等，其中以多柔比星的疗效最为肯定。化疗分为全身化疗及腹腔内化疗。

（1）全身化疗：

全身化疗，腹腔内药物分布较少。国外资料表明，无论单剂或联合用药，全身化疗有效率仅11%～14%。联合化疗方案包括：DDP+ ADM；DDP+ CTX+ VCR；CTX+ VCR+BLM等，但不少学者提出联合化疗并不能提高疗效。近期有38例无法手术的MPM接受了脂质体阿霉素40mg/m2和顺铂60mg/m2间隔21天的化疗方案，疾病进展的中位时间为4.6个月（95% CI：3.4～5.9个月），总的中位生存期（OS）为19.6个月（15.2～37.2个月）。

（2）腹腔内化疗：

腹腔内注射用药可提高局部药物浓度，减轻全身用药的不良反应。腹腔内化疗不仅能消灭手术后残留的肿瘤组织，减少复发，还可使部分失去手术机会的患者肿瘤缩小，腹水减少，病情得到有效控制。腹腔用药剂量与静脉一次用量相似，或略高于后者，1周后重复，根据病情可连续注射数周。应用腹腔内注射DDP，并联合用了尿嘧啶及替加氟治疗手术未切除的间皮瘤，取得较好的效果。亦有应用加温持续腹腔灌注（continuous hyperthermic peritoneal perfusion，CHPP），联合DDP局部注射治疗原发性腹膜间皮瘤，治疗过程中无明显局部不良反应，患者均能耐受CHPP。

4.分子靶向治疗和免疫治疗

血管内皮生长因子受体抑制剂如阿瓦斯丁、沙度利胺显示出一定的有效性。靶向药物联合培美曲塞二钠、化疗药物加白介素-2和干扰素，以及CD3AK细胞过继免疫治疗等正在进行相关临床试验。

5.生物反应调节剂（biological responsemodifier，BRM）

是应用体内自身的一些细胞和分子，应答机体对内外环境的刺激，从而参与维持机体内环境的稳定。BRM通过调动机体固有能力抵御和消灭肿瘤，成为当今治疗肿瘤的新模式。

细胞因子白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）等除能直接杀伤肿瘤细胞外，也能活化体内抗癌细胞或分泌抗癌效应因子，或维持免疫效应细胞的增殖、分化功能，可作为原发性腹膜间皮瘤的辅助治疗。过继转移的免疫细胞收集、分离癌性腹水中的淋巴细胞，在体外扩增，并诱导出具有杀伤活性的淋巴因子，活化杀伤细胞（LAK），将之注入体内有杀伤肿瘤细胞的作用。同时给予IL-2，可提高疗效