英文名称 ：gestational trophoblastic disease

妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病。虽然WHO新分类将侵蚀性葡萄胎归为交界性或不确定行为肿瘤，但侵蚀性葡萄胎在临床上可表现为侵袭、转移等恶性肿瘤特征，国际妇产科联盟（FIGO）妇科肿瘤委员会癌症报告（2015年）仍将侵蚀性葡萄胎和绒癌在临床上归为一类，合称为妊娠滋养细胞肿瘤，并进一步根据病变范围再分为两类：①病变局限于子宫者，为无转移妊娠滋养细胞肿瘤；②病变扩散至子宫以外部位者，为转移性滋养细胞肿瘤。侵蚀性葡萄胎和绒癌的临床表现、诊断和处理原则基本相似，但与胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤有明显不同。非肿瘤病变和异常（非葡萄胎）绒毛病变仅为形态学改变，通常临床上无需处理。

1.绒毛滋养细胞可分为细胞滋养细胞、合体滋养细胞和中间型滋养细胞，后者由前者分化而来。

2.中间型滋养细胞可分为三种细胞亚群，即绒毛型、绒毛膜型和胎盘种植部位的中间型滋养细胞。

3.当滋养细胞增生和侵袭超过一定限度时，可形成各种妊娠滋养细胞疾病。

卵子受精后，形成受精卵。受精卵在输卵管壶腹部向宫腔方向运行过程中，吸收来自输卵管液的营养，并开始有丝分裂，这种分裂称为卵裂（cleavage）。至受精后72小时左右，受精卵分裂成含有16个细胞的实性细胞团，因形如桑葚，称为桑葚胚（morula）。大约受精后3～4天，桑葚胚进入宫腔，并继续卵裂，细胞团中央出现囊腔，其中充满细胞液，受精卵也分为两部分，一部分在内，称内细胞团，以后发育成胚胎；一部分在外周，这时的受精卵称为囊胚或胚泡（blastocyst）。囊胚的外周细胞为胚外层细胞，分裂较快，呈单层细胞排列，成为囊胚的壁，称滋养层。

囊胚大约在受精后5～6天开始植入子宫内膜，称为着床。在囊胚着床过程中，滋养层细胞迅速分裂，囊胚最外层与子宫内膜接触的一层扁平细胞演变为细胞滋养细胞（cytotrophoblast，CT）。细胞滋养细胞为单个核细胞，形态呈立方形，细胞膜界线清楚。大约在受精后7～8天，着床部位的细胞滋养细胞又分化出合体滋养细胞（syncytiotrophoblast，ST），以后这种细胞相互融合失去细胞膜而形成多核细胞。由于这时候的细胞滋养细胞和合体滋养细胞出现于绒毛形成以前，故称为绒毛前滋养细胞（previllous trophoblast）。

合体滋养细胞位于细胞滋养细胞与子宫蜕膜之间，在细胞相互融合形成多核的细胞团后，细胞团内逐渐出现空泡。随后，细胞团内空泡又扩展、融合，与子宫内膜相接并侵入内膜成许多大小不一的腔隙。位于腔隙之间的合体滋养细胞排列成柱状结构，称合体滋养细胞柱，为绒毛的雏形。在受精后约12天，细胞滋养细胞侵入合体滋养细胞柱内，形成初级绒毛。受精后约2周，胚外中胚层长入合体滋养细胞柱内，初级绒毛演变成次级绒毛，合体滋养细胞柱之间的腔隙也演变成绒毛间隙。之后，绒毛内的间充质演化为结缔组织和毛细血管，形成三级绒毛，此时胎儿胎盘循环建立。同时，细胞滋养细胞不断增生、扩展与合体滋养细胞共同形成绒毛干。绒毛形成后，绒毛的结构分为两个部分，内层为间质，外层为滋养层。外层又可分为内层的细胞滋养细胞和外层的合体滋养细胞。位于绒毛表面的滋养细胞称绒毛滋养细胞（villous trophoblast，VT），而位于其他部位的滋养细胞称绒毛外滋养细胞（extra-villous trophoblast，EVT）。多数绒毛浸于绒毛间隙，成游离状态，以完成胎儿和母亲之间的气体和物质交换，称为游离绒毛；少数位于胎盘床部位的绒毛外滋养细胞侵入子宫底蜕膜，并与之融合，起固定胎盘的作用，称为锚定绒毛（anchoring villous）或固定绒毛。

细胞滋养细胞为滋养干细胞，具有增殖活性的分化能力。合体滋养细胞为分化成熟的细胞，能合成各种妊娠相关的激素，并在胎儿和母亲间物质交换中起重要作用。随着妊娠的进展，细胞滋养细胞的增殖活性逐渐减弱，合体滋养细胞的数量相对增加。细胞滋养细胞的分化形式有两种：位于绒毛表面的细胞滋养细胞直接分化为合体滋养细胞；位于绒毛外的细胞滋养细胞则分化为中间型滋养细胞。

如前所述，当绒毛间质与血管发育时，形成三级绒毛。但这一过程并不扩展到三级绒毛外的蜕膜端，这些绒毛的蜕膜端除外层有一菲薄且不连续的合体滋养细胞覆盖外，主要是细胞滋养细胞，这些细胞构成细胞滋养细胞柱（cytotrophoblastic cell columns）。细胞滋养细胞柱属于绒毛外细胞滋养细胞（extra-villous cytotrophoblast，EVCT），亦称绒毛外滋养细胞（EVT），不会发育成绒毛或绒毛干。在妊娠第13天或第14天，绒毛干以外的细胞滋养细胞柱穿破合体细胞，并向两侧扩展，形成蘑菇状的柱顶，邻近者彼此融合，形成细胞滋养细胞壳（cytotrophoblastic shell），围绕整个孕卵。细胞滋养细胞壳也与细胞滋养细胞柱一样，属于绒毛外细胞滋养细胞。绒毛外滋养细胞的超微结构较绒毛细胞滋养细胞复杂，与绒毛合体滋养细胞近似，介于细胞滋养细胞与合体滋养细胞之间，故称中间型滋养细胞（intermediate trophoblast，IT）。

中间型滋养细胞可分为三种细胞亚群：①绒毛型中间型滋养细胞（villous intermediate trophoblast）：位于细胞滋养细胞柱中的中间型滋养细胞，随着远离绒毛，其增殖活性逐渐下降。为单个核细胞，体积较合体滋养细胞大，呈多角形，细胞质透明或嗜伊红。②种植部位中间型滋养细胞（implantation site intermediate trophoblast）：在与子宫内膜相接触的细胞滋养细胞柱的底部，中间型滋养细胞侵入蜕膜、子宫肌层，浸润并替代种植于螺旋动脉，从而建立母-胎循环，这类中间型滋养细胞被称为种植部位中间型滋养细胞，细胞呈多形性，失去增殖能力，但有浸润性生长行为。③绒毛膜型中间型滋养细胞（chorionic type intermediate trophoblast）：从滋养细胞柱来的中间型滋养细胞，它固定于胎盘的基底板，既能在胎盘部位浸润子宫内膜并侵犯螺旋动脉，又形成滋养细胞壳，发育成叶状绒毛膜和平滑绒毛膜。

当正常妊娠时，滋养细胞在胚胎着床和胎儿发育中起重要作用。但当其增生和侵袭超过一定限度时，可形成各种妊娠滋养细胞疾病。其中，葡萄胎与绒毛滋养细胞有关，绒癌与绒毛前滋养细胞异常有关，胎盘部位滋养细胞肿瘤与绒毛外滋养细胞有关，自种植部位中间型滋养细胞发生。

妊娠滋养细胞疾病与不同类型的滋养细胞增生异常有关，葡萄胎是以绒毛滋养细胞为主的增生性病变，父源性基因组表达异常是葡萄胎发病的关键因素。完全性葡萄胎为父源性核基因组和母源性线粒体基因组，形成一个纯合子46，XX二倍体核型（80%~90%），或杂合子46，XX／46，XY二倍体核型（10%~20%）。部分性葡萄胎的遗传特征为双雄性单雌性基因组的三倍体，以杂合型父源性基因组的部分性葡萄胎为主（90%），也有报道有极少的四倍体葡萄胎存在，即三个父源性基因组和一个母源性基因组。非葡萄胎三倍体胚胎的多余一组基因来源于母体，也不表现出部分性葡萄胎的生物学和组织学特征。

大多数的绒毛膜癌具有父源性的XX基因组，根据不同类型的先期妊娠，绒毛膜癌中的基因组可为父源性或双亲源性。对于继发于足月妊娠的绒癌病例，胎儿性别的分布无明显倾向性。无论先期妊娠是正常妊娠、流产或葡萄胎哪一种妊娠，绒癌细胞具有高度复杂的核型改变。虽然大多数的绒癌缺乏Y染色体，但无证据表明绒癌中Y染色体缺失与绒癌发生的风险或其恶性程度有关。NECC1（homeodomain-only protein homeobox）抑癌基因的表达沉默和H19、IGF2印迹表达可能在绒癌的发生中起到重要作用。

PSTT是胎盘种植部位中间滋养细胞的肿瘤性增生，发生机制还不够清楚。大多数的PSTT为二倍体，仅在部分患者的肿瘤组织染色体中表现为父源性基因过度表达。有报道PSTT的先期妊娠为女性胚胎或完全性葡萄胎，父系X染色体上存在专门调节胚胎外组织发育的印迹基因，几乎所有的PSTT病例中均含父系来源的XX基因组，并缺乏Y染色体。雌性胚胎中存在父源性X染色体非常常见，而PSTT十分罕见，使父源性基因表达失衡需要一个或多个致癌基因的协同作用，可能的癌基因包括Esxl（early secretory antigenic target-6 like protein）、Pem（plasmid encoded methyltransferase）、MYCL2（MYC proto-oncogene family）和IAP（Inhibitor of apoptosis）。大多数ETT的病例中（85%左右）也存在Y染色体的缺失，但无证据表明Y染色体的缺失与ETT的肿瘤性增生有关，而ETT的染色体构象平衡，表明染色体水平的基因改变并非ETT的特征。ETT中常见p63、细胞周期素E和表皮生长因子（EGFR）基因的表达，可能与滋养细胞的肿瘤转化有关。ETT中未发现KRAS突变的表达，而在PSTT中无p63的表达。

根据WHO女性生殖器官肿瘤分类（2014年版），GTD在组织学上分为：①妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN），包括绒毛膜癌（choriocarcinoma，简称绒癌）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）；②葡萄胎妊娠（molar pregnancy），包括完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole）、部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole）和侵蚀性葡萄胎（invasive hydatidiform mole）；③非肿瘤病变（non-neoplastic lesion），包括超常胎盘床（exaggerated placental site），胎盘部位结节和斑块（placental site nodule and plaque）；④异常（非葡萄胎）绒毛病变[Abnormal（nonmolar）villous lesions]。