英文名称 ：hypercholesterolemia

在全球范围内，包括冠心病和缺血性卒中在内的动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）已成为最主要的死亡原因和最大的医疗卫生负担，其防控已成为研究和关注的热点。基础研究、人群流行病学以及随机对照干预研究均提示血脂异常，特别是高胆固醇血症是ASCVD最主要的危险因素，所以加强对高胆固醇血症的管理具有深远意义。

《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》制定了中国人群高胆固醇血症的诊断标准（表1）。根据2002年中国居民营养与健康状况调查（CNHS），中国 35~74岁人群血胆固醇水平增高和临界增高的比例分别为 9.0%和23.8%。由于胆固醇约60%存在于低密度脂蛋白中，同时循环中的胆固醇必需以脂蛋白为载体而存在和发挥作用，所以在谈及高胆固醇水平对ASCVD的影响时，采用低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）更为精准。中国 35~74岁人群血清LDL-C水平临界增高（130~159mg/dl），增高（160~189mg/dl）和非常高（≥190mg/dl）的患病率分别为17.0%、5.1%和2.7%。近30年中国人群血脂异常患病率逐渐增高；其中经济发达地区人群、中老年人群血脂异常患病率较高，但控制状态欠理想，血脂检测率为6.4%，知晓率、治疗率和控制率男性和女性分别为8.8%和7.5%，3.5%和3.4%，1.9%和1.5%。

表1 高胆固醇血症的诊断标准

（一）治疗原则

在除外继发性高胆固醇血症后，根据患者的总体心血管危险确定治疗目标，选择治疗策略。

1.寻找高胆固醇血症的病因

许多疾病、药物等（表2）均可引起血清胆固醇水平增高，所以首先必须确定患者是否存在导致高胆固醇血症的继发因素。

2.评估总体心血管风险

不能只根据血清胆固醇水平决定是否治疗，需要评估未来10年内患者总体心血管风险。首先确定患者是否存在以下3种情况：①ASCVD患者（极高危）；②LDL-C≥4.9mmol/L或血清总胆固醇水平（total cholesterol，TC）≥7.2mmol/L（高危）；③糖尿病患者LDLC≥1.8mmol/L（高危）。对不符合这3种情况的患者，需根据有无高血压和其他危险因素，评估10年ASCVD发病危险（表3），对年龄小于55岁的中危患者则需要进一步评估余生风险（表4）。

3.确定治疗目标和策略

ASCVD防治以血清LDL-C水平为主要目标，在临床决策中需根据患者总体心血管风险确定血清LDL-C的目标水平（表5），制定治疗策略。近年也有人提出以非高密度脂蛋白胆固醇（non-high density lipoproteincholesterol，non-HDL-C）为治疗的次要目标，TC与高密度脂蛋白胆固醇水平之差值即为non-HDL-C。

表2 继发性高胆固醇血症的常见原因

表3 高胆固醇血症患者ASCVD危险评估表

*危险因素包括吸烟、低HDL-C、男性≥45岁或女性≥55岁

表4 高胆固醇血症患者余生风险评估

表5 不同ASCVD风险人群LDL-C和non-HDL-C治疗达标值［mmol/L（mg/dl）］

（二）治疗

高胆固醇血症的治疗包括治疗性生活方式控制、药物治疗和非药物治疗。科学的生活方式是ASCVD防治重要而基础的措施。

1.他汀类药物

他汀类药物是ASCVD防治和高胆固醇血症治疗的首选药物，详见第三章第五节一、他汀类药物部分。

2.非他汀类调脂药

随着IMPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEY Outcomes等研究的结果相继发表，《2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA胆固醇管理指南》肯定了非他汀类药物在ASCVD防治中的作用，并给予了推荐。

（1）胆固醇吸收抑制剂：

依折麦布（ezetimibe），商品名益适纯，是目前唯一用于临床的胆固醇吸收抑制剂。饮食和胆酸中的胆固醇在肠道的吸收有赖于小肠黏膜刷状缘上的Niemann-Pick C1 Like1（NPC1L1）蛋白介导，依折麦布通过抑制 NPC1L1，降低血清TC和LDL-C水平。依折麦布10mg，qd，可降低血清LDL-C水平13%~20%。不良反应主要为头痛、消化道和肌肉症状，血ALT、AST和CK水平升高较少见。依折麦布的禁忌证包括对本品任何成分过敏者、活动性肝病患者、不明原因的血清转氨酶持续升高患者及妊娠期和哺乳期妇女。

IMPROVE-IT研究入选18 144例ACS患者，比较在他汀的基础上加用依折麦布和单独他汀治疗的临床获益，该研究发现，加用依折麦布使心血管事件风险进一步降低6.4%（P=0.016）。因此在他汀类药物的基础上加用依折麦布可用于极高危患者的ASCVD防治（Ⅱa类推荐），同时也可用于他汀不耐受患者的治疗。

（2）前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9）抑制剂（表6）：

PCSK9可与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）结合并促进其降解，减少血浆LDL清除。PCSK9抑制剂可以阻断PCSK9对LDLR的作用，促进循环LDL的清除，从而降低LDL-C浓度。目前市场上的PCSK9抑制剂主要为全人源化的单克隆抗体alirocumab和evolocumab，无论单独或与他汀类药物联合应用，均明显使血清LDL-C水平降低50%~60%，主要不良反应为过敏、注射部位局部反应如疼痛或皮疹、上呼吸道感染、鼻咽炎以及轻度的胃肠道反应如腹泻或恶心。长期用药的安全性有待进一步观察。PCSK9抑制剂的禁忌证为对该药的任何成分过敏者。

PCSK9抑制剂是继他汀类药物之后最有希望，也是目前最受关注的降脂新药，它不但大幅度提高了人们降低LDL-C的能力，同时FOURIER研究和ODYSSEY-OUTCOME研究也证实其可改善临床预后。alirocumab和evolocumab被美国和欧洲批准用于极高危心血管风险的患者、无ASCVD的杂合子型家族性高胆固醇血症患者、他汀不耐受的FH和极高危患者。evolocumab还被用于纯合子型家族性高胆固醇血症患者。中国SFDA于2018年7月31日批准evolocumab（商品名瑞百安）用于纯合子型家族性高胆固醇血症（成人或>12岁的青少年）。

alirocumab和evolocumab均为全人源化的单克隆抗体，制作成本较大。抑制PCSK9合成的小干扰RNA（siRNA）inclisiran已进入Ⅲ期临床；诱导抗PCSK9抗体产生的AT04A也完成临床前工作，进入Ⅰ期临床研究。随着新型PCSK9抑制剂的问世，其效价比会不断提高，临床适应证会随之扩大。

表6 PCSK9抑制剂使用方法

（3）胆酸螯合剂（表7）：

胆酸螯合剂通过与肠道内胆酸不可逆性结合，阻断胆酸的肠肝循环，从而降低血清LDL-C水平。疗效呈剂量依赖性，可以使TC和LDL-C分别降低20%~25%和15%~35%。因不能被吸收，副作用主要为胃肠道反应，例如恶心、腹胀、便秘、腹泻，甚至肠梗阻，甚至可以导致严重的高甘油三酯血症。由于副作用较大等原因，该类药物目前已较少使用。

表7 胆酸螯合剂使用方法

（4）普罗布考：

普罗布考（probucol），商品名“之乐”等。其降低血胆固醇水平的机制不清。普罗布考0.5g/次，2次/d，可以使血清TC水平降低18.58%。除能降低血清胆固醇水平外，普罗布考还具有减轻和消退黄素瘤的作用。不良反应主要为胃肠道反应、头晕、头痛、失眠、皮疹等；QT间期延长极少见，但后果严重，应关注。普罗布考的禁忌证包括室性心律失常、QT间期延长、血钾过低。

（5）其他：

烟酸、贝特类药物、多廿烷醇对血胆固醇浓度有一定的降低作用，分别可使LDL-C降低15%~18%、5%~20%和15%~30%，但均缺乏能防治ASCVD的循证证据。

脂必泰是一种红曲与中药的复合制剂。常用剂量为0.24~0.48g/次，2次/d，具有轻中度降低胆固醇作用。脂必泰胶囊0.48g，2次/d，8周后可降低LDL-C水平约34%。

其他调脂药使用方法见表8。

表8 其他调脂药使用方法

米泊美生和洛美他派用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症，这两种药尚未在中国上市，临床应用见第三章第九节六、家族性高胆固醇血症的诊治。

3.联合用药

IMPROVE-IT研究、FOURIER研究和ODYSSEY Outcomes研究等结果提示，在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布和PCSK9抑制剂不但能进一步降低LDL-C水平，提高达标率，同时可以明显改善临床预后，所以他汀类药物联合上述两种非他汀类药物已成为ASCVD防治的重要 手 段。《2018年AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA胆固醇管理指南》建议临床ASCVD患者，使用最大耐受量他汀后如LDL-C仍≥70mg/dl（1.8mmol/L），则可加用依折麦布10mg，qd，对于极高风险的ASCVD，在联合依折麦布后，如LDL-C仍≥70mg/dl（1.8mmol/L），则推荐再加用PCSK9抑制剂（Ⅰa类推荐）。

动脉粥样硬化的发生除高脂血症外，还要考虑其他危险因素，高血压和高脂血症是常见的并存的危险因素。单片复方制剂氨氯地平阿托伐他汀同时降压和降脂，有助于提高患者的依从性。

高胆固醇血症的药物治疗建议见表9。

表9 高胆固醇血症的药物治疗建议

*.极高风险包括多个严重ASCVD事件史或1个严重ASCVD事件史和多个高风险因素。严重ASCVD事件包括近期ACS（在过去的12个月），MI史（除了前面提到的近期ACS），缺血性脑卒中，有症状的周围动脉疾病（间歇性跛行伴ABI<0.85，或既往血运重建或截肢手术）。高风险因素包括年龄≥65岁，杂合子型家族性高胆固醇血症，既往冠状动脉搭桥术史或经皮冠状动脉介入治疗史（除前面提到的严重ASCVD），糖尿病，高血压，CKD［eGFR 15～59ml/（min·1.73 m²）］，正在吸烟，最大耐受量他汀和依折麦布后LDL-C仍持续升高［LDL-C≥100mg/dl（≥2.6mmol/L）］，充血性心力衰竭病史。

4.非药物治疗

高胆固醇血症的非药物治疗包括外科手术（例如肝移植）、基因治疗和血浆置换。基因治疗经历30年的挫折后，目前正在迅速发展，具有治疗纯合的单基因异常所致的严重的高胆固醇血症（如纯合子型家族性高胆固醇血症）的潜力。对于药物疗效欠佳的家族性高胆固醇血症，特别是纯合子型的患者，可以采用低密度脂蛋白血浆置换疗法，单次血浆置换可使LDL-C水平较治疗前下降55%~70%，每周1次可使LDL-C水平接近正常，长期治疗可使皮肤黄瘤消退。尽管缺乏随机研究，但有临床证据表明，长期低密度脂蛋白血浆置换可以促进斑块消退和（或）稳定，改善预后。但血浆置换操作复杂，不良反应较多，且花费较大（每周治疗一次，每年花费66 374~228 956美元）。