英文名称 ：hypoglycemic coma

血糖降低并出现相应症状及体征时称为低血糖症。低血糖症不是一种独立的疾病，而是多种原因引起的血葡萄糖浓度过低综合征。低血糖是糖尿病潜在的严重并发症，可反复发生，有时可危及生命。2型糖尿病患者的低血糖发生率较1 型糖尿病患者低。严重低血糖事件在2型糖尿病早期并不常见，但随着病情的进展，低血糖的发生和血糖控制的关系逐渐密切，到病程后期，风险可大大增高，强化治疗增加低血糖发生率是不可避免的。低血糖是胰岛素治疗所引起的最常见和最严重的不良事件。众所周知，除可引起直接伤害、昏迷甚至死亡外，有证据显示，低血糖可增加多年后痴呆风险。具有里程碑意义的美国糖尿病协会糖尿病控制与并发症研究（DCCT）试验结果显示，每年有27%强化胰岛素治疗的1型糖尿病患者发生严重低血糖。反复的低血糖将导致高血糖状态，从而增加糖尿病并发症风险，最终降低患者的生活质量，并导致医疗花费增加。

老年患者在治疗糖尿病的过程中容易发生低血糖昏迷，原因有：① 老年人生理功能减退，激素调节功能差，当发生低血糖时，胰岛素抵抗激素如胰高血糖素、肾上腺素、生长激素及皮质醇分泌障碍，不能有效调节血糖变化。② 老年患者往往合并多种慢性疾病，如高血压、冠心病、心功能不全及慢性支气管炎等，常同时服用多种药物如阿司匹林、利血平、氨茶碱、美托洛尔、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等，这些药物与磺脲类等降糖药合用可以降低降糖药物在肝的代谢和肾的排泄，增强降糖药物的效应，或掩盖低血糖时交感神经兴奋的症状。③ 老年糖尿病患者病程长，就诊意识不强，依从性差，服药不规律。遇病情变化（如发热、进食少、呕吐、腹泻等）不能及时调整降糖药用量，不能定期或及时监测血糖等。④ 老年患者低血糖反应发生时大汗、心动过速等交感神经兴奋症状、体征不明显，加之对此类自主神经症状感知降低，常常不能判断低血糖的发生而进行早期干预，故老年患者发生低血糖可直接昏迷。

对于糖尿病患者，引起低血糖的最常见原因为糖尿病治疗药物。无论是1型糖尿病患者的胰岛素绝对分泌不足还是2型糖尿病患者的相对分泌不足，胰岛素的生理效应急剧下降，因此会出现高血糖症状。为纠正血糖水平，降糖药物或胰岛素的应用不可避免。当药物及胰岛素剂量过高、给药时间不当或剂型错误，降糖治疗过于激进（HbA1c过低、设定的血糖控制目标较低或血糖下降过快）而自身外源性葡萄糖摄入减少或延迟（如未正常进食、隔夜禁食等）、内源性葡萄糖生成下降（如大量饮酒）或葡萄糖利用增加（如剧烈运动等）时，很容易出现低血糖。此外，当糖尿病患者合并如肾功能不全，垂体、肾上腺皮质功能减退等，也很容易出现低血糖。

低血糖症的分类方法很多，根据血糖检测结果及临床表现，可以把低血糖症分为以下类型：①严重低血糖：需他人积极协助恢复意识，血糖正常后神经症状明显改善和消失。②症状性低血糖：明显低血糖症状，血糖≤3.9mmol/L（70mg/dl）。③无症状性低血糖：无明显低血糖症状，血糖≤3.9mmol/L（70mg/dl）。④可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖。⑤相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖≥3.9mmol/L（70mg/dl）。

此外，根据低血糖症进展的速度可分为急性、亚急性和慢性低血糖症；根据低血糖症的发生与进食之间的关系可分为空腹性及非空腹性（或餐后）低血糖症；根据低血糖症的病因可将其分为器质性和功能性，或外源性、内源性和功能性；根据其发病机制可分为血糖利用过度或血糖生成不足等。 

一、反调节机制受损

机体反调节机制对维护血糖稳态至关重要，反调节机制促进糖原的分解和糖异生，增加肝肾葡萄糖的输出，升高血糖。胰高血糖素、肾上腺素最为重要，生长激素与糖皮质激素因在3小时后方能发挥作用，但并不能阻止低血糖的发生。交感神经受低血糖刺激后，儿茶酚胺分泌增多，后者可刺激胰升糖素的分泌导致血糖水平增高，又可作用于β‐肾上腺素能受体而引起心动过速、烦躁不安、面色苍白、大汗淋漓和血压升高等交感神经兴奋的症状。

二、大脑对葡萄糖的依赖

葡萄糖是脑部尤其是大脑的主要能量来源，但脑细胞储存葡萄糖的能力十分有限，仅能维持数分钟脑部活动对能量的需求；又不能像其他组织那样利用循环中的游离脂肪酸作为能量来源，脑细胞所需要的能量几乎全部直接来自血糖。虽然脑组织在缺糖时尚能利用酮体，但酮体形成需要一定的时间，低血糖时中枢神经每小时仍需要葡萄糖6g左右，当葡萄糖持续得不到补充、肝糖原全部耗尽时，就会出现低血糖神经症状。

三、低血糖与认知能力

急性低血糖可影响认知能力，反复发生低血糖可引起脑功能改变。通过对刺激的反应时间、注意力、记忆力、手眼协调性、语言表达能力等多个方面的评定，可以发现急性低血糖可影响认知功能，且对复杂认知行为能力的影响尤为突出，甚至可导致某些认知能力完全丧失。值得注意的是，血糖下降到一定的阈值，认知障碍随即出现，但认知功能的恢复却比血糖恢复慢得多。许多研究认为，在慢性低血糖或反复低血糖发作时，机体可以缓慢适应这种状态，对其耐受性增加，这可能与慢性低血糖引起神经元葡萄糖转运体（GLUT）3和血脑屏障GLUT1表达增加等机制有关，但机体对低血糖的适应并不足以使其免受严重低血糖导致的神经系统损害，可能因机体对低血糖的慢性适应，使其反调节机制受损，导致患者丧失自救能力，促使重度低血糖发生有关。低血糖对儿童的影响更大，反复低血糖事件可导致患儿出现进行性脑功能损害。

四、低血糖与脑组织敏感区域

低血糖脑病与缺血缺氧性脑病不同，低血糖时脑血流增加，出现相对的碱血症，原因一方面为蛋白质分解增加和脱氨基作用加强，氨生成增多，另一方面葡萄糖供给不足，乳酸盐利用增加，细胞外液pH值升高。所以低血糖时，不易出现神经细胞梗死，但海马等某些特定区域血流却相应减少，这些区域就成为低血糖的易损区域。若血糖不能及时回升，葡萄糖耗竭，神经细胞只能转而利用甘油、乳酸盐和酮体，细胞能量代谢障碍，ATP/AMP比值下降，细胞内钙堆积，氧化代谢增强，兴奋性递质与抑制性递质比例失调，神经细胞因此而损伤。脑电图θ波增多，δ波消失，进而［通常血糖＜1.0mmol/L（18mg/dl）的情况下］脑电图变为扁平，提示神经细胞死亡。脑组织缺糖的早期可出现充血，多发出血性瘀斑；而后则由于脑细胞膜Na^＋-K^＋泵受损，Na^＋大量进入脑细胞而出现脑水肿和脑组织点状坏死。晚期则发生神经细胞坏死，形成脑组织软化。神经系统的各个部位对低血糖的敏感性不同，大脑皮质、海马、小脑、尾状核及苍白球最为敏感，其次是脑神经核、丘脑、下丘脑和脑干，脊髓的敏感性较低。1951年，Himwich曾按脑的损害程度对低血糖症进行分期，具有一定的指导意义，见表1。此外，重度低血糖常伴有脑组织对氧的摄取率下降，而脑对缺氧的耐受性更差，这就更加重了低血糖对脑部的损害。

表1 低血糖症的Himwich分期

（一）血浆胰岛素测定

低血糖发作时除血浆葡萄糖外，应同时测定血胰岛素和C肽水平，以了解是否有胰岛素和C肽不适当分泌过多。血浆胰岛素水平是本病诊断及鉴别诊断的重要依据，但只有血糖低时的高胰岛素血症才有意义。临床上常采用胰岛素（μU/ml）/血糖（mg/dl）比值及胰岛素释放指数作为低血糖症鉴别诊断的依据，需反复强调的是应采用血浆胰岛素与同一血标本测定的血糖值进行计算才有意义。

1.血浆胰岛素/血糖比值

正常人此值不应低于0.3，若血糖＜2.8mmol/L（50mg/dl）时，此比值＞0.3，提示为内源性胰岛素分泌增多所致的低血糖，特别是胰岛素瘤。但血糖不低时，此比值＞0.3则无临床意义。必要时应多次计算此比值，一次结果阳性或阴性均不能排除或确定诊断。

2.胰岛素释放指数

指通过扩大血胰岛素值缩小血糖值，来增强对低血糖症诊断敏感性和准确性的方法。其计算公式为：

胰岛素释放指数=血胰岛素×100/（血糖-30）

公式中的血胰岛素单位为μU/ml，血糖单位为mg/dl。正常人此指数多＜50，胰岛素抵抗的肥胖者一般不超过80，而胰岛素瘤患者多＞100，甚至150。

3.血胰岛素原

正常人血胰岛素原占总胰岛素测定值的比例不应超过15%。胰岛素瘤及某些胰岛素分泌亢进的患者，因胰岛素原来不及分解为胰岛素即释放入血，而使血胰岛素原所占比例增高。胰岛素瘤患者的血胰岛素原比总胰岛素值应＞20%，可达30%～90%。

4.C肽测定

可用于内源性和外源性高胰岛素血症的鉴别，C肽和胰岛素是等分子数分泌的，C肽水平高提示内源性高胰岛素血症，而低C肽水平提示血浆胰岛素水平增高是外源性胰岛素所致。

（二）糖耐量试验

可动态了解在糖负荷的情况下，受试者血糖水平和胰岛素分泌状况。常用的方法包括5小时口服葡萄糖耐量试验及3小时静脉葡萄糖耐量试验。

1.5小时口服葡萄糖耐量试验

方法是空腹时于5分钟内口服葡萄糖粉1.75g/kg，总量不超过75g，测服糖前及服糖后30分钟和1小时、2小时、3小时、4小时、5小时的血糖、胰岛素和C肽水平。

2.3小时静脉葡萄糖耐量试验

空腹静脉注射葡萄糖0.5g/kg，总量不超过50g，于注射葡萄糖液前及注射后30分钟和1小时、2小时、3小时采血测血糖及血胰岛素水平。

各种疾病的糖耐量曲线可显著不同，可观察曲线形态，并在有低血糖时计算血胰岛素/血糖比值和胰岛素释放指数，可判断有无内源性胰岛素分泌过多，为诊断及鉴别诊断提供依据。

（三）胰岛素抗体测定

除1型糖尿病和长期接受非人胰岛素治疗的患者可产生胰岛素抗体外，某些药物也可诱发胰岛素抗体的产生，进而发生胰岛素自身免疫综合佂。后者可伴有Graves病、系统性红斑狼疮、黑棘皮病等自身免疫性疾病，药物诱发的胰岛素自身免疫综合佂以甲巯咪唑报道最多，使用肼屈嗪、卡托普利、抗生素及抗结核药后也有诱发该病的报道。

（四）血浆口服降糖药物及其尿中代谢产物等测定

当考虑到患者由于服用某些药物导致的低血糖时，积极进行相应药物血浆浓度及其尿中代谢产物测定可协助确定药物诱发的低血糖诊断。此外，酒精诱发低血糖者，也可测到血乙醇浓度，尽管与血糖浓度相关性较差，但仍可作为诊断依据。

（五）胰岛素抑制试验

依据注射外源性胰岛素可抑制内源性胰岛素产生的原理，给受试者注射胰岛素，其内源性胰岛素分泌明显被抑制。常用的方法是空腹注射胰岛素0.1U/kg，测定血C肽水平。正常人在注射胰岛素后，C肽水平显著降低，胰岛素瘤患者C肽受抑制的程度较正常人低。

（六）激发实验

对于发作次数较少，症状不典型的病例，可用不同方法诱发低血糖，然后测定血糖及胰岛素水平以助确诊。激发试验有助于确定是功能性或器质性低血糖症。

1.饥饿实验

在严密观察下让患者完全禁食，并鼓励患者活动，定时查血糖及胰岛素，待低血糖症状出现或发生低血糖时，立即取血测定血糖、胰岛素、C肽和β‐羟丁酸浓度，然后嘱患者进食或静脉注射葡萄糖终止试验。试验中正常人及多数功能性低血糖患者、某些药物性或者食物诱发的低血糖症患者，虽有饥饿、乏力等感觉，但其症状多不严重，血糖多＞2.8mmol/L（50mg/dl），血胰岛素水平则常明显下降，而各种器质性低血糖患者常在24小时内发生严重的低血糖症。

2.药物激发实验

常用的刺激试验包括甲苯磺丁脲、亮氨酸、精氨酸和胰高糖素、钙剂刺激试验，但临床上不常用。

（七）其他

包括血电解质测定、血气分析、肝功能、肾功能以及垂体、肾上腺、甲状腺及甲状旁腺功能、肿瘤标志物、影像学检查等，上述指标对于了解病情的程度和引起本征的原因常很有帮助。 

（1）口服碳水化合物升高患者血糖

当出现低血糖时，应立即采取治疗措施（含糖量高的食物或药物）使血糖恢复至正常水平，约70~110mg/dl（3.9~6.1mmol/L）。如果患者神志清醒，可以吞咽，推荐在可能的情况下进食碳水化合物，如不能安全进食，必须胃肠道外给糖或药纠正低血糖。在糖尿病患者中，大多数无症状性低血糖（由自测血糖或持续血糖监测发现）或轻、中度症状性低血糖可由患者自行治疗，口服15~20g葡萄糖，最理想的是给予葡萄糖片，其次如含糖果汁、软饮料、牛奶、糖果、其他点心或进餐，临床症状一般在15~20min内缓解。但在胰岛素诱发的低血糖中，口服葡萄糖后血糖升高的时间根据胰岛素药效维持有所不同，在血糖水平升高后不久，如是长效口服降糖药或中长效胰岛素应进食较多点心或进餐，并连续监测血糖。

（2）必要时给予静脉滴注葡萄糖治疗

当低血糖患者无法口服碳水化合物时，必须通过胃肠外途径进行治疗。标准的治疗方法是经静脉注射葡萄糖，标准初始剂量为25g。静脉给予葡萄糖，应该小心谨慎，传统的是一次给予50ml的50%葡萄糖溶液的疗法，其葡萄糖浓度大，对组织有很大毒性，曾有静脉注射50%葡萄糖溶液外渗导致手部截肢的案例。重要的是给予葡萄糖的总量，100ml的25%葡萄糖溶液，甚至150~250ml的10%葡萄糖溶液更安全一些。在患者能够安全进食时，尽早进食，并连续监测血糖。

（3）积极寻找低血糖的诱因

对反复发生低血糖的患者，应考虑各种引发低血糖的危险因素。对于发生无感知低血糖的患者，应该放宽血糖控制目标，严格避免再次发生低血糖。预防低血糖就需要减少危险因素，及时调整治疗方案。个体化治疗是避免低血糖的关键，调整降糖药物的剂量以确保疗效最大化，同时良好的监测确保低血糖风险最小化，尤其是对胰岛素治疗的患者。

（4）加强患者自我管理教育，避免低血糖

加强医患沟通、制定合理的饮食方案及用药剂量是避免低血糖出现的重要方面。教育糖尿病患者正确识别低血糖的症状和体征、加强自我血糖监测，以及理解保持血糖控制的重要性是非常必要的。严格的自我血糖监测记录，可帮助发现是否存在低血糖的发生。目前《中国持续葡萄糖监测临床应用指南（2017年版）》推荐，胰岛素治疗的患者需要每日至少3 次的自我血糖监测（SMBG），可根据不同的病情制定个体化监测方案。如有低血糖表现需随时测血糖。如出现不可解释的空腹高血糖或夜间低血糖，应监测夜间血糖。对于在SMBG 指导下进行降糖治疗的2 型糖尿病患者，如果出现以下情况建议进行动态血糖监测：无法解释的严重低血糖、反复低血糖、无症状性低血糖、夜间低血糖、无法解释的高血糖（特别是空腹高血糖）、自我监测血糖结果良好但HbA1c 始终不达标或以及由于血糖波动大，出于对低血糖的恐惧刻意保持高血糖状态。