中文别名 ：先天性巨结肠;congenital megacolon Hirschsprung病;Hirschsprung disease;HD;无神经节细胞症

先天性巨结肠（congenital megacolon）是临床表现以便秘为主，病变肠管神经节细胞缺如的一种消化道发育畸形。国内教科书及文章中广泛应用先天性巨结肠的名称，国际上惯用Hirschsprung病（Hirschsprung disease，HD）或无神经节细胞症。

本病是消化道发育畸形中比较常见的一种，其发病率仅次于先天性直肠肛管畸形，有家族性发生倾向。发病率为1∶5000，以男性多见，男∶女为4∶1。先天性巨结肠的发生是由于外胚层神经嵴细胞迁移发育过程停顿，使远端肠道（直肠、乙状结肠）肠壁肌间神经丛中神经节细胞缺如，导致肠管持续痉挛，造成功能性肠梗阻，其近端结肠继发扩张。所以，先天性巨结肠的原发病变不在扩张与肥厚的肠段，而在远端狭窄肠段。无神经节细胞肠段范围长短不一，因而先天性巨结肠有长段型和短段型之分。 

（一） HD相关基因

近年来分子生物学技术的发展，对HD的基因改变有更多的了解。1992年Martucciello等率先报道一例全结肠无神经节症病人10号染色体长臂存在基因缺失，缺失位点在10q11．21和q21．2之间。后学者相继发现RET基因及ENDRB基因等10个以上基因突变，突变率约为7%~41%，病儿多为家族性，全结肠型及长段型突变率高，短段型、散发型突变率低。目前已证实突变主要分布在两个受体、配体系统，即酪氨酸激酶受体（RET）胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）/neurturin（NTN）基因和内皮素B受体（EDNOB）-内皮素3（EDN3）基因。

1.RET-GDNF系统

RET原癌基因（receptor tyrosine kinase proto-oncogene）位于染色体10q11．2，包括21个外显子，其编码产物RET是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，它可以调控正常细胞生长和分化，尤其在肠神经系统的发育中起主要作用。RET基因突变导致受体功能障碍，使细胞发育调控信号不能正常传递，以致肠道神经发育不良，动物实验证实RET基因剔除后可导致鼠全部消化管壁内神经节细胞缺如。RET原癌基因的突变方式繁多，包括RET编码序列的删除、插入、框架移位、无义和误义等。家族性HD病人中RET基因突变占50%，散发性病例占15%~20%，长段型（76%）发生突变的比率高于短段型（32%）。有家族史的HD病例中表现型的表达也为多样，最常见的是不完全外显性，故有一些家族成员虽有RET基因突变但可以完全无症状。Bolk通过对12个多态性HD家族检测，发现了一个独有的与RET相连的新易感位点（9q31），认为此基因可修饰HD的外显率。

胶质细胞源性神经营养因子（glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF）：GDNF基因是RET基因的配体之一，是转移生长因子β家族的远亲，具有维持黑质和中枢胆碱能神经的多巴胺能神经细胞活性的作用，也是神经元和肠道神经的营养和生存因子，位于染色体5p13。研究发现0．9%~5．5% 的HD患儿中可以发现GDNF基因突变，且这些HD病人中常伴有RET基因突变。GDNF基因的突变或基因表达缺陷都可使RET受体激活减少或者缺失，从而使肠神经母细胞迁移停止并导致HD的发生。

2.内皮素受体

EDNRB- EDN3系统 Puffenberger发现高发家系中EDNRB基因突变，在动物试验中靶向性破坏EDNRB基因，可以导致无神经节细胞的肠管出现。

EDNRB（endothelin-B receptor）基因位于染色体13q22，长约24kb，含7个外显子和6个内含子。表达产物为442个氨基酸的蛋白质与三个紧密相关配体，后者还存在于人结肠的肌间神经丛、黏膜层以及神经节细胞内。EDNRB的表达伴随胚胎发育整个过程中，它的功能是使神经嵴细胞发育至成熟的神经节细胞。

EDN3（endothelin-3）为EDNRB的配体，位于20q13．2-3，其基因突变也已被证实。Swenson等报道在66个散发和9例家族性HD病例EDN3基因的检测结果，在外显子2发现了一种新的杂合性突变，这种框架移动突变过早地导致两个编码子停止，其结果导致产生无功能的基因产物。EDNRB和EDN3两种分子之间的信号传递对神经节细胞的正常发育是必需的，它们任何一方的突变都可能引起肠神经系统的发育障碍。

3.其他基因

SOX10基因位于22ql2-q13。是转录调节因子SOX基因家族的一员，它在胚胎期表达于神经嵴细胞，参与外周神经系统的形成。SOX10突变可以引起神经嵴病（Waardenburg-shah综合征）。许多21染色体三体（Down综合征）病人同时有HD。这种遗传异常性与HD发展的确切遗传性关联也被证实。此外，在动物模型中也发现一些与HD相关的候选基因。

（二） 肠神经系统发育的内在环境因素

对HD的病因有两个基本理论，即“移行终止”和“不佳环境”理论。胚胎肠道神经发育环境缺陷是HD遗传病因研究的另一个方向。

1.细胞外基质（extracellular matrix）

细胞外基质中的纤维连接蛋白和层黏蛋白是有助于神经移行和神经细胞生长的两种重要糖蛋白，在无神经节细胞的肠壁中纤维连接蛋白和层黏蛋白分布异常，如果这些蛋白大量积累在细胞外空间则可阻止神经节细胞的移行。遗传性基因突变可能影响细胞外基质的产生，如EDNRB的缺乏导致层黏蛋白表达增加，引起神经嵴源细胞的过早分化及在消化道的不完全定居。

2.细胞黏附分子（NCAM）

它在胚胎发育中对神经细胞移行和神经细胞定居在特定部位都具有重要作用。对HD检测发现其NCAM减少并使细胞黏附性的丧失，但目前尚无研究编码NCAM的基因突变的报道。

3.其他因素

一些研究者已发现在HD病人的无神经节段肠管中一氧化氮合酶缺少。内皮素信号传递到内皮素受体，与一氧化氮的形成之间存在着密切的关系，胚胎中这种信号的缺乏可能是一氧化氮合成的障碍引起。Kuroda等提出的免疫学机制。他们证实HD病人的结肠黏膜下的Ⅱ类抗原的异常表达，可能引起胚胎发生一种抗神经母细胞的免疫反应，但这种免疫反应还未被他人证实。

虽然目前已证实和提出十余种HD的易患和（或）候选基因，但对这些基因在HD的病因中（尤其是散发病例），到底起多大作用却非常有争议。Sakai等对散发性HD病人的外周血DNA作RET、GDNF、EDNRB、EDN3和neurturin基因的突变分析，发现RET和EDNRB活动致病率、突变率分别为14．3% 和10．7%，没有发现EDN3和neurturin基因的突变。此外，在正常人中也可发现HD的易感突变基因。所以这些研究结果提示：HD是一种复杂的多基因遗传病，单一基因突变并不足说明所有的病因，散发HD病例易感基因的低突变率提示HD的发生可能由于遗传和环境两方面的因素所造成。因此对HD的基因突变还需进一步深入研究，距基因诊断治疗还有相当远的距离。

以手术治疗为主。对诊断尚不肯定或虽已肯定但暂不行手术或术前准备者，需接受非手术治疗。主要包括扩肛、盐水灌肠、开塞露塞肛、补充营养等，以缓解腹胀，维持营养。对诊断已肯定，能耐受手术的病儿应行手术治疗。手术要求切除缺乏神经节细胞的肠段和明显扩张肥厚、神经节细胞变性的近端结肠，解除功能性肠梗阻。对必须手术而病情过重者，应先行结肠造口，以后再施行根治手术。

新生儿巨结肠宜先行非手术治疗或结肠造口手术，待半岁左右施行根治术。近年来在新生儿期亦有采用一期根治手术者。

常见的有三种手术：

1.病变肠段切除，拖出型结肠、直肠端端吻合术（Swenson术式）。近端结肠翻出肛门外作吻合，保留直肠前壁2cm，后壁1cm斜行吻合。

2.直肠后结肠拖出，侧侧吻合术（Duhamel术式）。

3.直肠黏膜剥除，结肠经直肠肌鞘拖出与肛管吻合术（Soave术式）。

先天性巨结肠手术治疗的效果基本满意，为了减少先天性巨结肠的并发症，应早期诊断、早期手术治疗。

腹腔镜加会阴部入路巨结肠根治术：腔镜下分离切除需切除肠段，将正常肠段拖出与肛管吻合。切口小，恢复快，效果好。

目前在手术治疗新生儿及婴幼儿巨结肠时，比较提倡一期经肛拖出术，经肛门齿状线上0.5cm黏膜下剥离，直至过膀胱腹膜返折处，再切开肌鞘，经肛门拖出结肠，逐一分离结肠段系膜血管，在病理证实（一般为冰冻切片报道）有正常神经节细胞存在时即可切断拖出结肠，其近端与近肛缘黏膜、肌层等分层吻合。注意在吻合前把肌鞘后壁切开或切除，以减少肛门出口处狭窄发生。此种手术方式，术中出血量少，手术时间和住院天数短，且住院费用低，与经腹腔镜手术和经腹经典手术相比也有显著优势。