英文名称 ：Cushing disease

中文别名 ：垂体性双侧肾上腺皮质增生

库欣病 （Cushing disease，CD）是垂体ACTH腺瘤或ACTH细胞增生，分泌过多ACTH，引起肾上腺皮质增生，产生库欣综合征，导致一系列物质代谢紊乱和病理变化，临床上表现为库欣综合征 （Cushing syndrome）。库欣病的特征为下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，循环血液和尿液中皮质醇水平增高，皮质激素分泌紊乱。70%慢性内源性库欣综合征由该病引起。库欣病多数为散发，通常由垂体腺瘤引起，垂体腺癌很少见。在垂体腺瘤中，90%是垂体微腺瘤，肿瘤多<5mm，但有向周边垂体组织浸润的倾向，约10%为大腺瘤。

库欣病发病率估计为40∶1 000 000，女性发病是男性的3倍，主要发病年龄在40~60岁。库欣病是一种耗竭性疾病，极少自行缓解，若不及时诊治，病死率高。

1.下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈失控

正常血清ACTH的浓度通过下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈调节以维持机体生理需要。在ACTH腺瘤中，下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈机制失控可见于促肾上腺皮质激素释放激素 （corticotropic releasing hormone，CRH）-ACTH-皮质醇通路的各个位点。库欣病通常由垂体细胞单克隆开始，逐渐生长为微腺瘤 （小于10mm），血浆中的ACTH和皮质醇失去生理分泌节律，对生理刺激和正常的反馈通路出现部分抵抗。同时，ACTH腺瘤对CRH和精氨酸升压素 （arginine vasopressin，AVP）敏感性增高。研究显示，CRH分泌和下丘脑前促黑激素 （pro-opiomelanocortin，POMC）基因表达的变化参与库欣病的发病过程。库欣病激素分泌形式表现为周期性变化，往往经过一较长期的正常分泌后出现激素分泌增高。一些ACTH瘤表现为“沉默瘤”，临床和生物学行为类似于无功能垂体腺瘤，诊断主要依靠病理学。侵袭性垂体腺瘤和垂体癌发病很少。ACTH细胞增生发展为垂体腺瘤之前是否需要始动环节，发病起源于垂体本身还是继发于下丘脑 （CRH慢性刺激）仍然存在争议。

2.遗传因素

库欣病可以是1型多发性神经内分泌腺瘤的一部分，其发病原因为menin基因突变。这种综合征很少见，是一种常染色体显性遗传病，表现为甲状旁腺功能亢进，内分泌腺瘤，20%~50%存在垂体腺瘤。垂体瘤大部分为生长激素瘤和催乳素瘤，5%~10%为ACTH瘤。已有报道，家族性垂体腺瘤存在芳香烃受体相互作用蛋白 （aryl hydrocarbon receptor interacting protein，AIP）基因突变，通常分泌生长激素或催乳素，表现为库欣病的很少见。

3.可能的分子机制

引起库欣病的始动信号还不清楚。致癌基因似乎没参与致病过程，在ACTH腺瘤中未发现体细胞基因突变。在小鼠模型发现Brg1（brahma-related gene 1）和组蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）缺失与库欣病发病有关。Brg1基因作为一种新的抑癌基因，已在许多肿瘤的研究中发现它是一种重要的抑癌基因，许多肿瘤的发生与其功能失活或出现基因突变、缺失有关。Brg1和HDAC2蛋白与糖皮质激素受体、孤儿核受体核因子IB（the orphan nuclear receptor nuclear growth factor IB，NGFI-B）形成的复合物可抑制POMC分泌。有趣的是，大约50%ACTH瘤Brg1和HDAC2蛋白表达缺失。Brg1蛋白缺失将导致cyclin E过度表达，导致细胞过度增殖，出现垂体增生或肿瘤。

自垂体腺瘤的单细胞起源被证实后，关于癌基因和 （或）抑癌基因的突变与垂体腺瘤细胞转化起源的相关性一直是研究热点。在其他垂体腺瘤中报道较多的易突变原癌基因包括KRAS、RET、PTTG、c-MYC等和经典的抑癌基因RB1，但是这些易感基因在垂体ACTH腺瘤中鲜有报道。肿瘤抗原p53的突变可见于非典型垂体ACTH腺瘤和ACTH免疫阳性的垂体癌中。在由种系突变引起的具有家族遗传性的垂体腺瘤综合征中，仅极少数病例可表现为库欣病，如McCune-Alhright综合征、多发性内分泌肿瘤1型和4型、Carney复合体以及后来发现的垂体腺瘤易患因素。同样，在家族孤立性垂体腺瘤中，库欣病亦是罕见。

不久前，Reincke等首次报道通过对散发性库欣病的肿瘤组织进行外显子测序，发现泛素特异性蛋白酶8（ubiquitin-specific protease 8，USP8）基因的体细胞突变与ACTH腺瘤的发病密切相关。泛素是一种含76个氨基酸的多肽，具有标记待降解蛋白质的功能。被泛素标记的蛋白质在溶酶体中被降解。由泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义，它不仅能够清除错误的蛋白质，还对细胞周期调控、DNA修复、细胞生长、免疫功能等都有重要的调控作用。USP8基因编码的蛋白具有去泛素酶活性，可以帮助被激活的表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）去掉泛素标签，阻止其进一步被溶酶体降解。正常情况下，USP8受14-3-3蛋白严密调控。现已报道发现的USP8基因的突变热点大多集中在或靠近14-3-3蛋白结合区域，使突变后的USP8能够逃离14-3-3的控制，表现出较野生型更高的去泛素化活性，增加EGFR的稳定性和活性，最终增强EGFR诱导的垂体阿黑皮素的转录及ACTH的分泌。库欣病USP8的突变率为30%~60%，在静止型ACTH腺瘤中尚未有报道。在成年和女性患者中突变率更高，而在成年突变患者中的发病和就诊年龄较未突变成年患者早。USP8是否突变与肿瘤的大小无相关性。USP8或者EGFR的治疗将为库欣病的靶向治疗提供新的思路和方向。

1.内分泌学检查

垂体ACTH细胞分泌ACTH，有下丘脑-垂体-肾上腺轴调节。对疑诊ACTH腺瘤的患者可测定血浆ACTH，正常人上午8~10点ACTH平均值为33pg/ml，晚10~11时为9.6pg/ml。ACTH很不稳定，进入血浆后很快分解，含量甚微。故可测血浆皮质醇 （正常值为20~30μg/dl）和尿游离皮质醇 （UFC）（正常值为20~80μg/24h），24小时尿游离皮质醇检查结果最为可靠，如24小时UFC高于100μg有诊断意义。

小剂量、大剂量地塞米松抑制试验 （dexamethasone suppression test，DST），甲吡酮试验，CRH试验对库欣病的诊断有一定的帮助。

筛查试验：①24小时尿游离皮质醇 （UFC）：诊断CS的敏感性可达到91%~96%，但至少测定2次。饮水过多 （≥5L/d）、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，CFR<60ml/min时可出现UFC明显降低的假阴性结果。②午夜血清/唾液皮质醇测定：诊断CS的午夜血清皮质醇值≥50nmol/L（1.8μg/dl），敏感性达100%，但特异性仅20%。清醒状态下血清皮质醇值≥207nm+ol/L（7.5μg/dl），诊断的敏感性>96%，特异性87%。③1mg过夜地塞米松抑制试验 （ODST）：服药后血清皮质醇值≥50nmol/L（1.8μg/dl）为不抑制，诊断CS的敏感性>95%、特异性约80%；若提高切点至140nmol/L（5μg/dl），其敏感性为91%，特异性可提高至>95%，但敏感性降低。④经典小剂量DST（LDDST，每天2mg×48小时）：检查前留24小时UFC或者清晨血皮质醇作为对照，之后开始起口服地塞米松0.5mg，每6小时1次，连续2天，在服药的第2天再留24小时UFC水平或服药2天后测定清晨血皮质醇水平，若UFC未能下降到正常值下限以下或服药后血皮质醇≥50nmol/L（1.8μg/dl），为经典小剂量DST不被抑制。两者的敏感性和特异性相差不大，均可达到敏感性>95%。如2项以上检查异常，则高度怀疑CS，需要进行下一步定位检查。

定位实验室检查：①血ACTH测定：通常认为，如血ACTH<2.2pmol/L（10pg/ml），则考虑ACTH非依赖性CS，如ACTH>4.4pmol/L（20pg/ml），则考虑为ACTH依赖性CS。②经典大剂量DST（HDDST，每日8mg×48小时）：检查前留24小时UFC或血皮质醇作为对照，若UFC或者血皮质醇下降到对照值的50%以下为经典大剂量DST被抑制，支持库欣病的诊断。该试验鉴别库欣病与异位ACTH综合征的敏感性为60%~80%，特异性80%~90%。

2.影像学检查

库欣病是垂体分泌ACTH的腺瘤所致，影像学检查主要的目的是发现并定位垂体腺瘤。磁共振成像 （MRI）是诊断垂体腺瘤的首选方法。正电子发射断层/计算机断层 （PET/CT）可能在微小病灶的检出和残存、复发病灶的判断方面具有独特的价值。

（1）鞍区MRI检查：库欣病多为垂体微腺瘤，常需要进行鞍区动态增强MRI，以提高肿瘤检出率。在动态增强中，微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体，因此在增强早期可形成较好的对比。垂体微腺瘤的间接征象包括：垂体形态不对称、信号不均、垂体柄偏移、鞍底倾斜凹陷等。当鞍区动态增强MRI检查阴性时，要考虑肿瘤极其微小，未达到目前MRI的空间分辨率的可能。因此，进一步可行双侧岩下窦静脉取血明确诊断。同时，还应考虑异位ACTH综合征的可能，病变可能存在于身体其他部位。故还需要进一步行胸部CT、腹盆部CT检查等。

（2）双侧岩下窦静脉取血（BIPSS）+去氨加压素（DDAVP）兴奋试验：ACTH依赖性CS如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。BIPSS是有创性血管内介入检查，建议在经验丰富的医疗中心进行。经股静脉插管至双侧岩下窦后，可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。岩下窦 （inferior petrosal sinus，IPS） 与外周 （peripheral，P）血浆ACTH比值在基线状态≥2和 （或）DDAVP刺激后≥3则提示库欣病。BIPSS应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行检查，避免在静止期进行。技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。在经验丰富的医疗中心，BIPSS诊断库欣病的敏感性为95%~99%，特异性为95%~100%，术后严重并发症如深静脉血栓、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等少见。CRH国内尚无生产，国外产品价格昂贵，采用BIPSS联合DDAVP刺激试验具有很好的可行性，是确诊库欣病的金指标，但对垂体微腺瘤的左右侧定位意义有限。

（3）F-FDG PET/CT检查：1818F-FDG PET/CT检查时正常垂体位于较低的鞍区，正常垂体组织对18F-FDG的摄取较低，而垂体腺瘤对18F-FDG的摄取高于周围组织。所以尽管PET/CT的空间分辨率有限 （2~6mm），18F-FDG PET/CT仍可能发现CT、MRI难以检出的垂体微腺瘤。因此，在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用18F-FDG PET/CT显像。

（4）生长抑素受体显像（SPAS）：生长抑素受体 （SSTR）是位于细胞膜表面的G蛋白偶联受体，有5种亚型，分别是SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。人工合成的生长抑素类似物 （SSAs），如奥曲肽 （octreotide）等，性质与SST类似，能与分布于全身的肿瘤和非肿瘤部位的SSTR特异性结合。而异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR2，将放射性同位素标记的奥曲肽引入体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR2特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。以99mTc-TOC为示踪剂的单光子发射计算机断层（SPECT）显像对于寻找异位ACTH综合征的病灶具有一定的价值，但敏感性较低，仅为49%。需要与其他影像学检查进行病灶的定位。

1.治疗目的

治疗原发病，降低皮质醇水平，缓解临床症状体征，治疗相关系统的并发症，保护垂体功能，提高生活质量。

2.手术治疗

（1）手术入路的选择：库欣病多为微腺瘤，根据肿瘤的大小、质地、生长方式等，选择经蝶窦入路或经颅入路。侵袭性垂体腺瘤常向鞍外、鞍旁生长，传统经蝶窦入路显露不够充分。近年来随着神经内镜技术的进步，尤其是成角镜头的运用，对侵犯海绵窦及鞍旁结构的垂体腺瘤有较好的显露，提高了肿瘤的切除率。

（2）手术并发症：①垂体前叶功能减退：术后8.6%~53%患者出现至少一类垂体前叶激素不足，大多数患者可在术后6~18个月恢复。②尿崩症：9%~23.5%患者为短暂性，而5%~5.9%为持续性。③脑脊液漏：术中或术后都可观察到脑脊液漏，发生于1.3%~3.9%患者，可采取术中脂肪组织修补或术后腰椎置管引流脑脊液治疗。如果上述治疗无效，则需要再次行修补手术治疗。④脑膜炎多见于合并脑脊液漏的患者，其发生率为0.8%~3.1%。⑤血栓：由于库欣病患者肥胖且高皮质醇血症，容易出现高凝状态导致血栓形成。0.4%~7.5%患者发生深静脉血栓或肺栓塞。

（3）术后疗效判断：库欣病经蝶窦入路手术早期术后缓解率为65%~98%，长期随访肿瘤复发率为2%~35%。对于首次治疗未缓解的患者，再次手术能够使37%~61%患者达到缓解，但可能增加脑脊液漏及垂体功能低下的风险。患者随访0.3~37年后发现7%~34%出现肿瘤复发，复发部位常位于原发部位或相邻部位。术后1周内清晨血清皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指标。目前多数学者认为，血清皮质醇水平低于140nmol/L（5μg/dl）者为缓解。24小时的UFC可作为辅助评估工具，其低于28~55nmol/L（10~20μg/24h）提示缓解，24小时UFC高于276nmol/L（100μg/24h）则提示肿瘤残存。

（4）围术期糖皮质激素替代：术前、术中不需要使用糖皮质激素。术后3天内监测清晨血清皮质醇。如果血清皮质醇在<55nmol/L（2μg/dl）时，需立即补充糖皮质激素直到下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复为止；如果血清皮质醇在55~276nmol/L（2~10μg/dl）时，患者出现血压下降，不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功能减退表现，尽可能先抽血留取皮质醇、ACTH血样标本后，补充糖皮质激素，建议给子静脉输注泼尼松龙100~200mg，症状缓解后可开始常规口服糖皮质激素替代治疗；如血清皮质醇>276nmol/L（10μg/dl），根据患者是否出现肾上腺皮质功能减退症状来决定是否补充。

3.复发库欣病的外科处理

术后鞍区正常解剖结构紊乱，术野内瘢痕形成，不易分辨肿瘤和垂体组织，给再次经蝶窦入路手术带来困难。手术过程中鞍底位置判断困难时，可借助术中X线监测、神经导航、术中MRI等手段寻找鞍底，侵袭海绵窦的肿瘤术中超声对识别颈内动脉有参考价值。对于临床症状和内分泌检查均支持肿瘤复发，但MRI阴性者，需根据术者经验和手术条件做出综合判断，决定是否进行垂体探查术；术中发现明确肿瘤者，应行肿瘤切除加瘤周垂体大部分切除；如果术中未能见到明确肿瘤，可根据BIPSS结果对ACTH优势侧进行垂体大部分切除；若BIPSS未提示ACTH优势侧，可行初次肿瘤侧垂体大部分切除。经蝶窦入路垂体腺瘤切除加瘤周垂体组织切除是治疗复发性库欣病的首选方法。

4.放射治疗

放射治疗通常不作为库欣病的首选治疗方法。对术后完全缓解的患者不推荐预防性放疗，但对术后病理为“不典型垂体腺瘤”的患者建议术后放疗以减少复发机会。适应证：手术残留和/或复发的库欣病；不适宜和 （或）不接受手术的垂体微腺瘤患者；复发的侵袭性、垂体癌的辅助治疗；Nelson综合征。

（1）常规放射治疗：库欣病分次放疗可以选用常规照射技术、三维适形放疗技术及调强放疗技术。随着放疗技术的进步，推荐采用三维适形放疗技术或调强放疗技术进行精确放疗。以MRI和CT图像融合确定照射区及周围可能累及器官，精准地评估剂量分布。照射总剂量建议45~50Gy，常规分割20~25次。常规分次放疗库欣病起效缓慢，起效时间一般为6个月至2年，生化缓解率42%~83%，肿瘤控制 （影像学上肿瘤体积稳定或缩小）率为93%~100%。最常见并发症为垂体前叶功能低下，发生率为19%~25%；少见的并发症为视路损伤，发生率约0.8%。

（2）伽玛刀放射外科（GKS）：GKS控制垂体腺瘤生长的边缘处方剂量12~16Gy；达到生化指标缓解的处方剂量为18~35Gy。建议采用平均25Gy的周边剂量。生化缓解率为40%~80%，肿瘤控制率为91%~100%，平均缓解时间为10~25个月。并发症包括：垂体前叶功能低下最常见，发生率为23%~31.5%，发生高峰为治疗后的4~8年；视神经和海绵窦内颅神经的损伤比例为4%~5.2%。

5.药物治疗

国内治疗库欣病的有效药物不多，临床证据多数来源于小样本、回顾性、单中心研究，总体疗效不佳，因此药物治疗处于辅助地位。适应证包括：不适合手术、已经接受放疗但尚未起效的患者，且一般情况不适宜行双侧肾上腺切除者；严重高皮质醇血症、出现急性精神病、高血压、严重感染等情况时需要及时降低皮质醇水平，为进一步手术创造机会的患者。可以用于库欣病治疗的药物特点见表1。

表1 治疗库欣病的药物用法及特点

续表

6.双侧肾上腺全切术

其原理是切除ACTH的靶器官从而有效缓解高皮质醇血症。但患者必须终身服用激素替代治疗，并且在某些应激状态下可能导致肾上腺皮质危象。双侧肾上腺切除后，缺乏皮质醇对下丘脑的负反馈作用，致使垂体肿瘤生长；增大的肿瘤压迫垂体，导致垂体功能减退及ACTH分泌增多而出现皮肤色素沉着等症状称为Nelson综合征，发生率为21%（0~47%）。双侧肾上腺切除后宜严密监测血浆ACTH水平和垂体MRI，如影像学发现垂体肿瘤则应手术切除或放射治疗。

1.儿童及青少年库欣综合征

仅占CS的3.4%。儿童CS患者，在10岁前男性多见，而10岁后女性多见。和成人CS常见病因为库欣病不同，儿童CS患者的病因有随年龄分布的特点。儿童CS的诊断也分为定性和定位诊断两方面，但与成人不同，其用药剂量和诊断标准需根据儿童的特点加以修正。经蝶窦入路手术是儿童库欣病的首选疗法，且手术中需顾虑垂体前叶受损的问题，所以手术缓解率低于成年人，仅约60%。放射治疗为二线治疗方案，约需1年方能达到最大疗效，其缓解率高于成人，80%~92%，但垂体前叶功能减退较多见。

2.生殖功能的重建与妊娠

（1）基础疾病的控制和妊娠适应性的调整：库欣病经过治疗病情缓解后如有生育要求，需进行以下预处理，方能备孕：控制皮质醇水平在合理状态；纠正高皮质醇血症所致的糖代谢、脂代谢和电解质代谢紊乱。

（2）女性低促性腺激素者促排卵：如患者出现低促性腺激素性闭经可用外源性促性腺激素 （Gn）促排卵。不育治疗时，可采用人绝经后尿促性腺激素 （HMG）促进卵泡成熟后，以人绒毛膜促性素 （hCG）诱发排卵。

（3）低促性腺激素性闭经的处理：在库欣病病情缓解后，可给予雌孕激素补充治疗。对于年轻患者来说，以雌孕激素序贯治疗为宜，可恢复月经，维持骨骼、心血管和神经系统健康。

（4）男性库欣病患者不育的相关治疗：对于低促性腺功能减退的患者，在库欣病病情缓解后，睾酮水平仍不能恢复正常，应该同时进行雄激素补充治疗以恢复和保持男性第二性征或用促性腺激素治疗恢复生育功能。