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已收藏英文名称 ：type 2 diabetes mellitus
糖尿病的基本病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足及胰岛素敏感性下降和胰高血糖素活性增高所引起的代谢紊乱，包括糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等，严重时常导致酸碱平衡失常；其特征为高血糖、糖尿、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放试验异常。临床上早期无症状，至症状期才有多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦或肥胖、疲乏无力等症群，久病者常伴发心脑血管、肾、眼及神经等病变。2型糖尿病常伴动脉粥样硬化（AS）、非酒精性脂肪肝和肥胖，此4种代谢性疾病可能形成代谢性炎症综合征（metabolic inflammatory syndrome，MIS）。严重病例或应激时可发生酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒而威胁生命，常易并发化脓性感染、尿路感染、肺结核等。自从胰岛素及抗菌药物问世后酮症及感染已少见，病死率明显下降。如能及早防治，严格和持久控制高血糖、高血压、高血脂可明显减少慢性并发症。越来越多的临床研究提示T2DM可缓解（remission）。
国际糖尿病联盟（IDF）的数据估计，2019年，全球糖尿病发病率在 9.3%，累计 4.63亿人，到 2030年上升至 10.2%（5.78亿人），2045年至10.9%（7亿人）。我国首次糖尿病调查于1978—1979年在上海，10万人口中发现患病率为10.12‰（标化患病率9.29‰），1980—1981年在全国14个省30万人口中患病率为6.09‰（标化患病率6.74‰）。本病多见于中老年，患病率随年龄而增长，自45岁后明显上升，至60岁达高峰。我国糖尿病绝大多数属2型，1型糖尿病患病率为万分之0.61到0.83。近年研究显示青少年人群2型糖尿病患病率快速增加，几乎与1型糖尿病各占一半。2007—2008年，CDS组织全国14个省市开展了糖尿病流行病学调查，我国20岁及以上成年人的糖尿病患病率为9.7%。2013年，我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%。住院和社区整群抽样糖尿病患者常伴有肥胖、脂肪肝和动脉粥样硬化，这些伴有代谢性疾病的患病率都超过50%。上述4种代谢性疾病都与慢性低度炎症有关，因此如果伴有上述4个疾病中的2个或以上，可考虑诊断MIS。
T2DM特征为：①起病较慢；②典型病例见于中老年人，偶见于幼儿；③血浆胰岛素水平仅相对性不足，且在糖刺激后呈延迟释放，有时肥胖患者空腹血浆胰岛素基值可偏高，糖刺激后胰岛素亦高于正常人，但比相同体重的非糖尿病肥胖者为低；④遗传因素主要涉及表观遗传；⑤ICA常呈阴性；⑥胰岛素效应往往较差；⑦早期时生活干预或单用口服抗糖尿病药物，一般可以控制血糖。
2型糖尿病患者主要由于胰岛素抵抗合并有相对性胰岛素分泌不足所致。有些需用胰岛素以控制高血糖症。在这类患者中可能有一些是特殊类型的糖尿病。大部分的患者伴肥胖，肥胖症本身可引起胰岛素抵抗。即使以传统体重指标鉴定并不肥胖的患者，仍可在内脏有体脂的积聚。由于高血糖症发展甚慢，早期症状很轻微而不典型或无症状，故常经过许多年始被确诊，然而，患者很容易发生大血管和微血管并发症。面对胰岛素抵抗和高血糖症，尽管β细胞分泌更多的胰岛素，血胰岛素水平常高于正常，仍不能使血糖正常化，说明β细胞分泌功能有一定缺陷，不足以代偿胰岛素抵抗。
2型糖尿病发病机制十分复杂，是遗传因素和环境因素相互作用的多基因遗传复杂疾病。2型糖尿病的基本病理生理过程为由于超重或肥胖导致胰岛素抵抗（insulin resistance），胰岛素抵抗导致的代谢压力，促使胰岛β细胞代偿性增加胰岛素分泌，持续存在的胰岛素抵抗使胰岛β细胞从代偿逐渐演变到失代偿，即出现血糖升高，发生2型糖尿病。
（一）胰岛素抵抗
1.胰岛素信号转导通路异常
T2DM是一类最为常见的糖尿病，其特征为胰岛素抵抗与胰岛素分泌相对缺乏。2型糖尿病的确切病因尚不清楚，与遗传和环境因素有关。T2DM有很强的家族聚集倾向，一级亲属中存在糖尿病患者的人群易患糖尿病。其他危险因素包括增龄、肥胖、缺少体力活动等。胰岛素信号转导是维持血糖稳定的重要环节，各种危险因素，通过影响胰岛素信号转导，降低外周组织胰岛素敏感性，是T2DM发生最为重要的病理生理过程。
（1）胰岛素受体前异常：
受体前胰岛素抵抗主要与循环中存在胰岛素抗体有关，胰岛素抗体与胰岛素结合，阻碍了胰岛素与受体的结合，从而不能激活胰岛素信号转导通路。
（2）胰岛素受体异常：
由于编码胰岛素受体基因突变，导致胰岛素受体结构改变，胰岛素信号转导障碍。临床上表现为典型的胰岛素抵抗，包括矮妖精貌综合征（leprechaunism），A型胰岛素抵抗和Rabson-Mendenhall综合征。
（3）胰岛素受体后信号转导异常：
受体后信号转导异常机制十分复杂，也是T2DM胰岛素抵抗最为常见的缺陷。受体后缺陷涉及受体自身磷酸化障碍；IRS的丝氨酸位点磷酸化，抑制酪氨酸位点磷酸化；PI3K和Akt活性受到抑制，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）活性增加等。PTP-1B属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，通过使胰岛素受体或其底物上的激酶活化部分酪氨酸残基去磷酸化，对胰岛素信号转导进行负性调节；PTP-1B过表达降低酪氨酸激酶活性，胰岛素信号下传障碍，导致胰岛素抵抗。Akt2主要表达在胰岛素敏感性组织。Akt2基因敲除小鼠出现外周组织的胰岛素抵抗和胰岛β细胞减少，出现2型糖尿病。George等发现Akt2单基因突变家系成员出现明显的胰岛素抵抗和糖尿病表型。野生型的Akt2活化后作用于FOXA2转录因子，导致 FOXA2从胞核转位至胞质，下调FOXA2介导的PEPCK基因表达。突变型Akt2丧失上述功能，导致PEPCK基因过度表达，肝糖生成增加和外周葡萄糖利用减少，肝脏和外周组织出现严重胰岛素抵抗。
2.胰岛素抵抗发生机制
T2DM是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，其特征为伴有胰岛素抵抗和β细胞功能双重缺陷。当存在胰岛素抵抗时，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗不能完全代偿时，就会出现血糖升高，发生T2DM。人们普遍认为胰岛素抵抗在T2DM发生发展中起主要作用。大量流行病学研究提示，胰岛素抵抗在T2DM诊断前5~10年就已经存在。因此，胰岛素抵抗还是日后发生T2DM最好的临床预测指标。
目前已有的证据显示，T2DM是一种慢性非特异炎症性疾病，炎症是胰岛素抵抗的触发因素，是T2DM的发病基础。炎症是机体消除损害因素、对局部组织损伤进行修复的过程，由非特异性免疫和特异性免疫介导。脂肪组织和肝脏分泌的多种炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）和纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）等可以影响机体的能量摄入储存和代谢，干扰胰岛素信号通路转导，是导致胰岛素抵抗的主要分子机制。生理情况下，胰岛素与胰岛素受体结合使受体磷酸化，导致IRS的酪氨酸激酶磷酸化，激活下游底物，将胰岛素信号下传。然而，炎症因子激活的一系列激酶也可以使IRS发生磷酸化，但是作用部位在酪氨酸附近的丝氨酸或苏氨酸上，一旦丝氨酸或苏氨酸磷酸化就会干扰酪氨酸的磷酸化，导致IRS和胰岛素受体的结合松散以及激活下游底物PI3K的能力下降，从而减弱胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗。受炎症因子激活而干扰胰岛素信号转导的丝氨酸/苏氨酸激酶包括 Jun氨基端激酶（JNK）、核因子 κB（NF-κB）抑制物激酶 β（IKKβ）、蛋白激酶 Cθ（PKCθ）等。 此外，还涉及细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）和诱导型一氧化氮合酶/一氧化氮（iNOS/NO）等多种信号通路。
炎症和胰岛素抵抗互相促进，形成低度炎症恶性正反馈效应。炎症启动后分泌的TNF-α、IL-6等炎症因子可通过干扰胰岛素信号通路，阻碍胰岛素信号的进一步下传，导致肌细胞、肝细胞的胰岛素抵抗的发生。同时胰岛素抵抗又可促进炎症因子的进一步分泌。因此在糖尿病患者终止炎症反应有着尤为重要的意义（图1）。
图1 胰岛素抵抗机制
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
（二）胰岛β细胞功能缺陷
1.胰岛β细胞缺陷（pancreatic β cell defect）
T2DM导致的高血糖促使胰岛β细胞出现一系列病理变化，主要包括胰岛β细胞凋亡、胰岛β细胞去分化和转分化。细胞凋亡是一种细胞程序性死亡，细胞凋亡呈现出特征性形态学变化，主要包括细胞皱缩、染色质凝集、凋亡小体形成、细胞骨架解体等，其中以胞核的变化最为显著；细胞凋亡时细胞的生化改变具有复杂性和多样性，包括DNA片段化、多种蛋白酶控制、胞质Ca2+持续升高、pH的变化、线粒体在细胞凋亡中起重要作用。诱导细胞凋亡的因素很多，大致可以分为胞内细胞因子和胞外刺激因子，而细胞凋亡的介导途径也可主要分为死亡受体/细胞膜信号传导途径和线粒体信号转导途径。
成熟β细胞能够敏感的感知外周环境中葡萄糖浓度的变化并能分泌适量的胰岛素，这些成熟的胰岛β细胞内含有大量的分泌颗粒并表达特异性的基因，如胰岛素、肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A（MafA）等。传统的观点认为这些成熟的胰岛β细胞逐渐死亡导致胰岛β细胞数量减少不能分泌足够的胰岛素进而导致T2DM的发生发展。而Accili的研究表明，胰岛β细胞并没有死亡，而是丢失上述特性，退回到早期、较为原始的阶段，即胰岛β细胞去分化。这些去分化的胰岛β细胞无法敏感的感知外周的葡萄糖浓度变化，不再分泌胰岛素，因而传统的胰岛素染色无法着色。撤除体内的生理或病理性应激、应用胰岛素治疗均可部分恢复β细胞的某些特性。
2.葡萄糖毒性
正常状态下葡萄糖是机体主要的能量来源，T2DM患者由于胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗导致慢性高血糖。慢性的高血糖对胰岛β细胞的功能产生损害称之为高葡萄糖毒性。短期的高血糖会引起胰岛β细胞可逆的胞吐机制的异常，导致胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性下降。持续的高血糖长期促进胰岛β细胞分泌胰岛素，进一步导致细胞内可释放的胰岛素池耗竭。而长期的高血糖作用下则可对胰岛β细胞产生慢性进行性的不可逆损伤，胰岛β细胞凋亡增加而胰岛β细胞量出现减少。
3.脂毒性
游离脂肪酸（FFA）在正常生理条件下也是机体重要的能量来源，其正常浓度范围内对胰岛β细胞并没有毒性作用。高脂毒性是指长期的超过正常范围的高浓度脂肪酸对胰岛β细胞的损伤作用，这一作用涉及炎症、氧化应激、内质网应激和自噬等多个生物学过程。当然高脂毒性这个概念本身还有一些争议，一些学者认为在血糖水平正常的情况下，游离脂肪酸水平升高并不损伤胰岛β细胞功能，胰岛β细胞通过调整自身对脂肪酸的代谢能力加强利用，并不会发生糖尿病。高脂毒性的发生必须同时存在高血糖的异常，即高血糖在高脂毒性的发生中发挥重要作用，因而提出“糖脂毒性”的概念，即没有高血糖则单纯高浓度游离脂肪酸对胰岛β细胞功能并没有毒性作用。这一概念的提出也可部分解释相当一部分肥胖伴随血脂异常的患者并不发生糖尿病的现象。
正常生理条件下游离脂肪酸进入胰岛β细胞后参与氧化磷酸化。胰岛β细胞内游离脂肪酸的代谢与糖代谢和氨基酸代谢相互影响，但过量的游离脂肪酸进入胰岛β细胞内可干扰葡萄糖的氧化过程，改变胰岛素基因的表达，导致基础胰岛素分泌增加而葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能下降。
分泌蛋白都需要在内质网正确的折叠，胰岛β细胞内胰岛素的合成和分泌很旺盛，因而其对内质网应激非常敏感。饱和脂肪酸例如棕榈酸能够促进胰岛β细胞的内质网应激，促进胰岛β细胞的凋亡。
4.炎症和自噬
除了前述细胞凋亡、去分化和转分化、糖脂毒性之外，研究表明慢些炎症在2型糖尿病的发生发展中也发挥着重要作用。T2DM患者胰腺的组织学检查发现胰岛存在炎性细胞侵入、胰淀粉样蛋白沉积、细胞死亡和纤维化，这些发现提示炎性反应也许与胰岛β细胞功能异常相关联。无论啮齿类T2DM模型（GK大鼠、db/db小鼠）还是T2DM患者的胰岛内的巨噬细胞数量都出现增加。巨噬细胞能分泌多种细胞因子（IL-1β、TGFβ1等），而IL-1β能促进胰岛细胞的炎症反应。糖尿病常伴有肥胖、脂肪肝及动脉粥样硬化，这些疾病都与慢性低度炎症密切相关，因此慢性低度炎症可能是代谢性炎症综合征的共同基础。
（三）病理生理机制
T1DM由于胰岛素绝对缺乏，碳水化合物、脂肪和蛋白质三大营养素代谢呈现负平衡。脂肪分解代谢增加，极易出现酮症酸中毒。胰岛严重破坏，胰岛β细胞数目几乎完全丧失。
T2DM由于胰岛素抵抗、相对胰岛素缺乏，表现为血糖升高、脂代谢紊乱、氨基酸代谢紊乱、水与电解质代谢紊乱、大血管和微血管结构与功能异常、神经系统病变等。胰岛β细胞量下降，并出现部分β细胞去分化和转分化现象。
1.葡萄糖利用减少和肝糖输出增多
（1）葡萄糖转运进入细胞减少，血糖升高。
（2）糖异生增加、糖原分解增加，肝糖输出增加。
2.脂代谢紊乱
（1）由于肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）输出增加，血清甘油三酯升高。
（2）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c），尤其小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-c）升高。
（3）由于胰岛素作用组织的选择性胰岛素抵抗，肝脏、骨骼肌等组织脂肪含量增加。
3.氨基酸代谢紊乱
（1）蛋白质合成减少、分解增加，呈负氮平衡。
（2）合成代谢减少，儿童生长发育迟缓，创口不易愈合。
4.水、电解质代谢紊乱
（1）脂肪分解增加、酮体产生增加，易出现酮症酸中毒。（2）尿量增加、当饮水不足时，易出现糖尿病高渗昏迷。（3）钙磷代谢紊乱、骨质疏松。
5.血管病变
（1）大血管病变：
是指主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等大血管的动脉粥样硬化。
（2）微血管病变：
主要累及视网膜、肾脏、心脏、周围神经等体内多个重要器官的毛细血管改变。
6.肾脏
肾小球硬化，足细胞数目和密度已减少、病变，导致大量蛋白尿发生。肾小管上皮脱落，功能异常。
7.心脏
心肌病变、心肌细胞内肌丝明显减少，电镜下可见大量肌原纤维蛋白丧失，严重时心肌纤维出现灶性坏死。
8.神经系统
周围神经病变最为常见，呈鞘膜水肿、变性、断裂而脱落，轴突变性、纤维化、运动终板肿胀等。自主神经呈染色质溶解，胞质空泡变性及核坏死，胆碱酯酶活力减少或缺乏。
1.尿
（1）尿糖测定：尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索，但是尿糖阴性不能排除糖尿病，尤其是在T2DM患者。决定糖尿及尿糖量的因素有：①血糖浓度；②肾小球滤过率；③肾小管回吸收葡萄糖率下降：可能与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）有关。正常人肾糖阈为160~180mg/dl；如菊糖清除率为125ml/min，肾小管能回吸收肾小球滤液中葡萄糖250~300mg/min，故血糖正常时尿中无糖。但不少晚期病者由于肾小动脉硬化、肾小球硬化症等病变，肾血流量减少，肾小球滤过率减低而肾小管回吸收糖的功能相对尚好时，则血糖浓度虽高而无糖尿，临床上称为肾糖阈增高。反之如肾小管再吸收糖的功能降至120mg/min以下，则血糖浓度虽在100mg/dl左右仍可有糖尿，临床上称为肾糖阈降低，见于肾性糖尿，为本病重要鉴别诊断之一。
（2）蛋白尿：一般无并发症病者阴性或偶有白蛋白尿，低于30mg/d或20μg/min，白蛋白尿排泄率在30~300mg/d时称微量白蛋白尿，表明患者已有早期糖尿病肾病；白蛋白尿排泄率>300mg/d时，称临床或大量白蛋白尿，常规尿检可出现蛋白尿，可达0.5g%（相当于++++），每日丢失蛋白质可在3g以上（正常人<30mg/d），常引起严重低蛋白血症和肾病综合征。高血压、肾小动脉硬化症、心力衰竭者亦常有少量蛋白尿，酮症酸中毒、高渗昏迷伴循环衰竭者或休克失水严重影响肾循环时亦可出现蛋白尿。
（3）酮尿：见于重症或饮食失调伴酮症酸中毒时，也可因感染、高热等进食很少（饥饿性酮症）。
（4）管型尿：往往与大量蛋白尿同时发现，多见于弥漫型肾小球硬化症，大都属透明管型及颗粒管型。
（5）镜下血尿及其他：偶见于伴高血压、肾小球硬化症、肾小动脉硬化症、肾盂肾炎、肾乳头炎伴坏死或心力衰竭等病例中。有大量白细胞者常提示有尿路感染或肾盂肾炎，往往比非糖尿病患者为多见。有肾乳头坏死者有时可排出肾乳头坏死组织，为诊断该病的有力佐证。
2.血
无并发症者血常规大多正常，但有下列生化改变。
（1）血糖：2型糖尿病轻症患者空腹血糖可正常，餐后常超过11.1mmol/L，重症及1型糖尿病患者则显著增高，常在11.1~22.0mmol/L范围内，有时可高达33.0mmol/L以上。
（2）血脂：未经妥善控制者或未治患者常伴以高脂血症和高脂蛋白血症。典型的表现主要是甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL）升高、高密度脂蛋白（HDL）降低。尤以2型肥胖患者为多，但有时消瘦的患者亦可发生。甘油三酯可自正常浓度上升4~6倍，游离脂肪酸自正常浓度上升2倍余，总胆固醇、磷脂、低密度脂蛋白（LDL）均明显增高。高密度脂蛋白尤其是亚型 2（HDL2Ch）降低，ApoA1、ApoA2 亦降低。
（3）血酮、电解质、酸碱度、CO2结合力与尿素氮等变化将在酮症酸中毒、高渗昏迷、乳酸性酸中毒和肾病变等有关节段中叙述。
（4）胰岛自身抗体：胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADAb），其中以GADAb的价值最大。多见于免疫介导的T1DM患者。
（5） 糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）：反映近2~3个月中平均血糖情况，正常值为4%~6%。为临床上评估血糖控制情况的核心指标。标准化测定时尚可用于糖尿病的诊断。
（6）糖化血清白蛋白：可反映近2~3周平均血糖水平。
3.其它测定
对部分患者需估计其胰岛素抵抗、β细胞功能或血糖控制情况时，尚可以做下列测定：
（1）空腹胰岛素：复旦大学附属华山医院放射免疫法测定空腹血浆胰岛素正常范围为2.6~11.1mU/ml，1型患者往往在5mU/ml以下。T2DM患者血浆胰岛素浓度一般正常，早期胰岛素抵抗明显者常高于正常，晚期胰岛功能衰竭则降低。
（2）胰岛素释放试验：T1DM患者除空腹水平很低外，糖刺激后胰岛素水平仍很低，呈低扁平曲线，尤其是计算同时的葡萄糖（G）与胰岛素（IRI）的比值，IRI/G，提示胰岛素分泌偏低。T2DM患者空腹水平可正常或偏高，刺激后呈延迟释放。葡萄糖刺激后如胰岛素水平无明显上升或低平，提示β细胞功能低下。
（3）C肽测定：C肽是从胰岛素原分裂而成的与胰岛素等分子肽类物，不受肝酶的灭活，仅受肾作用而排泄，故血中浓度可更好地反映胰岛β细胞储备功能。测定C肽时不受胰岛素抗体所干扰，与测定胰岛素无交叉免疫反应，也不受外来胰岛素注射的影响，反映β细胞分泌功能。
（4）按患者临床征象估计胰岛素敏感性：高血压或心肌梗死、T2DM家族史各为 2分，腰围/臀围（WHR）>0.85、高血压[>140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）]、高甘油三酯（>1.9mmol/L）、高尿酸血症（>386.8mmol/L）和脂肪肝（γ-GT>25U/L或B超密度异常）各判为1分。若总分≥3时疑为有胰岛素抵抗可做OGTT，如证实为IGT或DM即可考虑胰岛素抵抗。如血糖正常可测定血胰岛素水平，如≥15μU/ml则也可认为胰岛素抵抗。如总分<3时胰岛素抵抗的可能性不大。
（5）稳态模型（Homa model）的胰岛素抵抗指数（Homa-IR）及胰岛素作用指数：胰岛素抵抗的“金标准”是正常血糖高胰岛素钳夹试验，但体重指数（BMI）、腰围（W）、腰臀比（WHR）、空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖/空腹胰岛素（FPG/FINS）、胰岛素作用指数（IAI）和Homa-IR因操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎。其中Homa-IR是基于血糖和胰岛素在不同器官的相互影响而建立的数学模型，该模型仅用空腹血糖和胰岛素值来评估机体的胰岛素抵抗（Homa-IR）和β细胞功能（胰岛素分泌指数Homa-IS）：Homa-IR=（FINS×FPG）/22.5，并对结果行对数转换或 Homa-IR=FINS/22.5elnFPG，Homa-IS=20×FINS/（FPG3.5），其中胰岛素单位为 μU/ml，葡萄糖为 mmol/L。Homa-IR、Homa-IS仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值。在糖耐量异常和糖尿病患者运用Homa-IR时，应同时了解患者的病程、治疗情况，作综合分析。计算空腹血糖与胰岛素乘积的倒数[1/（FPG×FINS）]，并取其自然对数即为胰岛素作用指数。计算公式：IAI=ln[1/（FINS×FPG）]。研究结果显示在糖耐量正常、糖耐量减低和2型糖尿患者群IAI与Clamp测定的胰岛素敏感性的相关系数高度显著相关，分别为 0.78（n=150）、0.71（n=62）和 0.71（n=29）。
糖尿病的实验室检查和辅助检查还应包括针对分型鉴别、合并症评估如血压、血脂等和慢性并发症筛查。
控制血糖是糖尿病治疗的基本内容。降糖治疗主要采用饮食控制、合理运动、适时选用各类药物、血糖检测和糖尿病自我管理教育。糖尿病患者多并发动脉粥样硬化、高血压、肥胖、脂肪肝、高血脂，故糖尿病患者也需降压、调脂和减肥。动脉粥样硬化、肥胖、脂肪肝及都是与不良生活习惯及慢性低度炎症密切相关，因此，如果患者合并上述4个疾病中的2个，可考虑诊断代谢性炎症综合征（MIS）。MIS的诊断有利于动脉粥样硬化的早期诊断和治疗并提供异病同防、异病同治的整合防治的依据。糖尿病的治疗是一个系统工程，其达标要求见表3。近年来国外已推出胆酸螯合剂及多巴胺受体激动剂治疗2型糖尿病并获较好疗效，钠-葡萄糖同向转运蛋白抑制剂也已经上市，甚而还可采用手术治疗肥胖型2型糖尿病。另外，糖尿病及其并发症在相当程度上是可以预防的，甚至有部分患者经上述综合治疗后病况可缓解的（如一段时间内可不用降糖药），认为一旦诊断2型糖尿病需要终身药物治疗的依据不足，对于轻度新诊断的患者，经过生活干预血糖可长期保持正常，有的患者32年停用降糖药血糖保持正常。因而各级医疗结构要关注和加强糖尿病的预防工作及增加患者战胜疾病的信心。
表3 糖尿病控制目标∗
注：∗血糖控制目标必须个体化，对生活自理能力差的以及老年患者，尤其是常易发生低血糖症者，不必勉强追求理想控制目标，以不发生危害性更大的低血糖症为宜。
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
（一）饮食治疗
饮食治疗是糖尿病的基本治疗方法，各种类型的糖尿病患者都应该坚持科学合理的饮食[建议以平衡饮食（balance diet）替代饮食控制]，至少让患者知道油炸食物、腌制品、红肉等不宜食用，而应该多食蔬菜粗粮等多纤维食品。使之配合运动和药物的作用，良好控制血糖、血脂。
1.饮食治疗的原则
（1）调控每日摄入的总热量。
（2）均衡饮食，合理安排各种营养成分。
（3）规律、定量饮食，少食多餐。与运动、药物治疗密切配合。
（4） 戒烟、限酒。
（5）饮食治疗个体化，满足生长发育，妊娠、哺乳妇女的特殊需要。
（6）严格遵守，长期坚持。
2.每日总热量的估计
以成人为例：控制每日热量摄入，以维持成人理想体重，保证儿童正常的生长发育，对妊娠和哺乳的妇女要保证充足的营养，对合并其他慢性消耗性疾病的患者应有利于其康复。
（1）对每日总热量的限制以维持标准体重为原则，可按下列公式粗略计算：
热量（Kcal）= [身高（cm）-100]×0.9×30
（2）营养状况的评价：实际体重在标准体重上下10%范围内为正常体重，超过标准体重20%为肥胖，超过10%~20%为超重，低于标准体重10%~20%为体重不足，低于20%为消瘦。也可以用体重指数 BMI=[体重（kg）/身高2（m2）]评价。
（3）劳动强度的评价：见表4。
（4） 计算总热卡：见表5。
表4 劳动强度的评价
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
表5 不同劳动强度每kg体重每日所需热量
注：儿童、妊娠和哺乳妇女按168kJ（40kcal）计算。
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
3.各种营养物质的分配和摄入量
（1）碳水化合物：
占总膳食热量的50%~55%，多用米面和一定杂粮，女性以200~250g/d大米，男性以300~350g/d大米为宜。
（2）蛋白质：
约占15%~20%。推荐每日摄入0.8~1.2g/kg标准体重，处于生长发育阶段的儿童或糖尿病合并感染，妊娠、哺乳、营养不良以及慢性消耗性疾病者这一比例应当适当增加。可每日1.2~1.5g/kg体重计算；儿童每日2g/kg体重。糖尿病肾病患者减至0.6~0.8g/kg体重。其中动物蛋白占到1/3以上。
（3）脂类：
脂类<30%。每日0.6~1.0g/kg体重。单不饱和脂肪酸占10%~15%，多不饱和脂肪酸<10%，避免反式不饱和脂肪酸，胆固醇<300mg/d；若血清LDL≥100mmol/dl，则饱和脂肪酸<7%，胆固醇<200mg/d。
（4）维生素、无机盐与微量元素：
维生素和矿物质充足，尤其是维生素B类和钙。食盐小于3~6g/d。如无心脏和肾，肝病变，进水不限量。
（5）膳食纤维：
20~35g/d。
（6）戒烟、限酒：
红酒每天少于150ml，白酒每天不超过30ml。酒精可增加低血糖的危险性，应与食物同时摄入。
4.膳食设计
每克碳水化合物、蛋白质均产热16.7kJ（4kcal），每克脂肪产热 37.7kJ（9kcal）。 按照每日所需总热量和各营养素的比例，将热量换算为食物重量。膳食设计时先计算碳水化合物，然后计算蛋白质量，再计算脂肪需要量，最后用炒菜油补足脂肪的需要量。三餐能量一般按1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3分配。可根据个人饮食习惯，病情和配合药物治疗的需要适当调整。
血糖指数（glucose index，GI）和血糖负荷（glucose load，GL）的概念及其在饮食治疗中的应用：GI是指食入含50g碳水化合物的食物后在一定时间（一般为2小时）体内血糖反应水平，与食入相当量的葡萄糖后血糖反应水平的百分比值，反映食物与葡萄糖相比升高血糖的速度和能力。通常将葡萄糖的GI值定为100。一般GI<55为低GI食物，55~70为中GI食物，>70为高GI食物。食物摄入后血糖水平还与食物中碳水化合物的含量有关。将摄入碳水化合物的质量和含量结合起来，就产生了一个新的概念，即血糖负荷（GL）。GL值的大小为食物GI值与其碳水化合物含量乘积的百分比。GL值<10为低GL食物，10~20为中GL食物，GL>20为高GL食物。下表6列出常见食物GI值和相应的GL值。
表6 食物血糖指数和血糖负荷食品分类
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
例如，西瓜有相对高的葡萄糖指数（72），但每个单位西瓜中含有相对低的碳水化合物（6），所以糖负荷相对较低，72×6/100=4.3，对血糖的影响也相应较低。而烤土豆的葡萄糖指数是85，每个单位中包含30g碳水化合物，对血糖的影响就高得多，85×30/100=25.5。GL已是心肌梗死的一个独立危险因素。研究结果显示综合考虑血糖指数和血糖负荷有助于餐后血糖波动的控制，并能减少心血管病的危险因素。
（二）运动疗法
1.糖尿病运动疗法的作用和意义
①可增强组织对胰岛素的敏感性；②调节糖代谢、降低血脂；③有利于血糖的控制，加速脂肪分解，降低体脂和控制肥胖；④改善心肺功能，降低血压；⑤改善凝血功能，降低心血管危险；⑥促进心理健康、改善睡眠，提高机体的适应性。
2.适应证和禁忌证
主要适用于轻中度T2DM患者，尤其是肥胖者，T1DM患者接受胰岛素治疗病情稳定者亦可。
合并各种急性感染，伴有心功能不全或心律失常，患有严重糖尿病慢性并发症，新近发生的血管栓塞，空腹血糖大于16.7mmol/lL，立位低血压，糖尿病急性并发症等情况下不宜进行运动疗法。
3.实施
（1）运动项目：有氧代谢运动特点是强度低、有节奏、不中断和持续时间较长，但简单易坚持，此类运动包括：步行、慢跑、骑车、游泳、太极拳、徒手体操、羽毛球、扭秧歌、做健身操等。
（2）运动量：运动量=运动强度×运动时间，运动强度可以用运动后心率来衡量，如实际运动后心率（靶心率）（次/min）=170-年龄（岁），则这样的运动量属于中等。一般以达到靶心率后持续20~30分钟为好。运动后精力充沛、不易疲劳，心率常在运动后10分钟内恢复至安静时心率数说明运动量比较适合。也可测定心率指数（运动后心率除以运动前心率）来判断是否到达有氧代谢运动。如果心率指数介于1.3~1.5之间可以认为达到有氧代谢运动。每周至少运动3~5次，累计时间150分钟为好。
（3）运动时间的选择推荐餐后30分钟~1小时后运动为宜。
（4）几种常用的运动方法
1）步行：走平路速度在80~100m/min比较适宜，每天走3 000m，如果体力不能耐受或时间不允许，可以走10分钟，休息5分钟再走，或者稍放慢速度，不急于求成，循序渐进。
2）慢跑：可自10分钟开始，逐步延长至30~40分钟，慢跑速度100m/min比较合适，可以跑步和走路交替进行，也可穿插必要的间歇时间。运动时间和运动强度共同决定了运动量，两者可协调配合。
3）骑自行车：可用功率自行车在室内锻炼，运动强度为450~700kg/（m•min）。也可在室外，但应注意安全，最好在晨间或运动场内进行，速度以8~15km/h为宜。
4）有氧运动：复旦大学附属华山医院研究显示，有氧运动降低空腹血糖和血糖波动。判断有氧运动的方法有三种：每分钟60步以上并持续10分钟以上；运动后心率较运动前增加30%~50%；运动时心率达到170-运动者年龄。
（三）口服抗糖尿病药
目前临床使用的口服抗糖尿病药主要包括非促胰岛素分泌剂和促胰岛素分泌剂（磺酰脲类、格列奈类）。上述药物的作用机制是针对T2DM各种不同的病理生理过程，并有不同的常规剂量和剂型（表7）。临床医师应根据降糖效应、安全性、副作用、耐受性、依从性，降糖外的作用及患者胰岛损伤和胰岛素抵抗的程度、经济状态等，综合平衡多方面因素后选择适当的口服抗糖尿病药，常能获得比较满意的效果。最近专家强调在设计降糖时必须考虑和观察低血糖和心血管危险因素是否下降。
表7 主要口服降糖药的特点
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
续表
注：a仅在欧洲/美国使用，b在美国未获批准，c在欧洲已撤市。
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
1.双胍类
双胍类主要改善胰岛素敏感性，减少肝葡萄糖的生成，抑制葡萄糖在肠道的吸收，轻度改善外周组织对葡萄糖的利用等多种作用，降低空腹和餐后血糖，减轻胰岛素抵抗，改善血脂谱及适当地减轻体重，但对胰岛素分泌并无刺激作用，故不引起高胰岛素血症，被公认为胰岛素增敏剂之一。如单用本剂，对正常人或患者不致引起低血糖症。近年的研究发现双胍类通过调控信号转导及转录激活因子（STAT）抑制巨噬细胞的M1极化，抑制炎症。二甲双胍餐时服用，从小剂量开始，初始剂量为500mg/d，每日 1次或 2次，每 1~3周增加500mg，2~3次/d，最有效的剂量是 2 000mg/d，最大剂量是2 550mg/d。
二甲双胍适用于经单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的T2DM，尤其是肥胖患者疗效更佳；用磺酰脲类药物，效果不理想者，可联合此药物；胰岛素治疗的1、2型糖尿病患者，加服双胍类药物可减少胰岛素用量。二甲双胍是目前唯一一个既兼顾多个疗效（异病同治），又兼顾费用及安全的降糖药物，几乎各个糖尿病指南均将二甲双胍推荐为T2DM治疗的一线用药。
二甲双胍单药治疗不会导致低血糖的发生，但长期的剧烈运动后可发生低血糖。二甲双胍可增加乳酸酸中毒的危险，但非常罕见，其发生率低于1/100 000，故不应在肾功能不全、任何形式的酸中毒、充血性心力衰竭、肝病和严重缺氧患者中使用，在男性血肌酐>1.5mg/dl或女性>1.4mg/dl者禁用，如肌酐清除率不正常亦禁用，定期检查肾功能。其最常见的胃肠道不良反应是腹泻、厌食、恶心、金属味等，通过调节剂量可以有效避免。在危重、不能进食、接受放射显影造影剂的患者应停用，并使用胰岛素一直到再次服用二甲双胍。由于该类药在肝代谢，故不应在肝疾病或重度酒精摄入的患者中使用。临床用药证实二甲双胍不仅降血糖、体重，改善脂肪肝，而且减少心血管事件的危险性，提示二甲双胍具有防治代谢性炎症综合征的作用。同时为异病同防提供经验和方法。
2.磺酰脲类
（1）作用机制：磺酰脲类药物是通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合，关闭β细胞ATP-K+通道，导致β细胞去极化，促进钙离子内流增加，促进胰岛素释放，发挥降糖作用。其降糖作用有赖于尚存的相当数量（30%以上）有功能的胰岛β细胞组织。此外，目前认为磺酰脲类药物不是单纯的胰岛素促分泌剂，有一定的胰外降糖作用，包括增强靶组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素受体和/或受体后缺陷等作用。
（2）适应证和禁忌证：磺酰脲类适用于：①饮食治疗和体育锻炼不能获得良好控制的非肥胖T2DM患者；②肥胖T2DM患者应用双胍类降糖药血糖控制仍不满意，或因胃肠道反应不能耐受，可加用或改用磺酰脲类降糖药；③磺酰脲类继发性失效后可与胰岛素联合；④每日胰岛素需要量在0.3U/kg体重以下者。下述情况禁用磺酰脲类药物而应予胰岛素治疗：①T1DM患者；②糖尿病急性并发症者；③T2DM合并严重慢性并发症；④急性严重感染、手术、创伤等应激；⑤严重肝、肾功能不全。
（3）磺酰脲类失效：糖尿病患者初用磺酰脲类药物，应用足量（如每天格列齐特240mg），1个月后未见明显的降糖效应（>14mmol/L），称为原发性失效。其发生率约为20%~30%，可能与缺乏饮食控制，严重的胰岛β细胞功能损害等有关，此时应加用或改用α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素等治疗。使用磺酰脲类药物已取得良好疗效，但在使用过程（1个月以上，多数在1年以上）中突然或逐渐疗效消失，虽使用至足量（次足量）仍不能达到良好的血糖控制（空腹血糖仍然高于11.1mmol/L，餐后2小时血糖高于14mmol/L），称继发性失效，发生率约为20%~30%，其发生率随使用时间的延长而增多。继发性失效与胰岛素β细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗等密切相关，应重新审查适应证及可能存在的可消除性诱因。继发性失效者宜联合应用其他类型的抗糖尿病药物或改用胰岛素治疗。
（4）不良反应：低血糖反应、体重增加、高胰岛素血症，其中低血糖反应常在夜间、空腹或餐后4~6小时发生，通常与过量服用、饮食不配合、体力活动增加、酒精摄入或肾功能不全等有关，尤其在老年患者多见。其他少见的副作用有胃肠道反应、皮肤反应（皮肤瘙痒、红斑、剥脱性皮炎等）、血液系统反应（白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少等）、中毒性肝炎等，一旦出现，应立即停药，并给予相应处理。
（5）注意事项：应从低剂量开始，根据血糖结果调整药量。餐前半小时服用疗效最佳，因为服后1.5小时药效最强，而餐后1小时又是血糖最高，故两个高峰重叠就可以取得更好疗效。磺酰脲类药都在肝内代谢，建议定期评估肝功能。应用时还要注意与其他药物的相互作用，如水杨酸制剂、磺胺类药物、保泰松等。
（6）第二代磺酰脲类药物副作用较小，可提供更佳的预期疗效。其次应根据患者的一般情况如年龄、并发症、患者的依从性、肝肾功能及药物的临床特点等选用不同的药物。如对老年、合并糖尿病并发症尤其是肾并发症或肝肾功能较差的患者，应选用短半衰期的速效药物，防止低血糖的发生；而依从性差的患者，则可选用使用方便，作用时间较长的药物，以达到良好的血糖控制；肾功能较差的患者可选用格列喹酮，以防止药物蓄积引起的低血糖反应。再次选择时还要考虑到药物的缺血预适应，对有心、脑等缺血性疾病的T2DM患者，应选用对β细胞膜ATP-K+有高亲和力和高选择性的磺酰脲类。临床研究证实格列齐特、格列吡嗪缓释片等在治疗浓度下不阻断心、脑ATP-K+开放所激发的舒血管效应。
（7）第二代磺酰脲类有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮及格列美脲等药。格列本脲的降糖作用在口服降糖药中最强，最大副作用是较容易引起低血糖，甚至导致严重或顽固性低血糖及低血糖昏迷。故老年糖尿病，肝、肾功能不全和有心脑血管并发症的患者，应慎用或禁用。格列吡嗪24小时内经肾排泄达97%。一般不易发生体内蓄积，不会发生持续的低血糖。在肾功能减退者优先选用，剂量大于15mg时，应分次服用。格列齐特60%~70%从肾排泄，10%~20%自胃肠道排出，比较适用于老年糖尿病患者。大多数患者对此药耐受性好，偶有腹痛、恶心、头晕及皮疹，剂量过大者也可引起低血糖反应。格列喹酮95%从胆道经肠随粪便排泄，仅5%由肾排出。适用于老年糖尿病、糖尿病伴轻、中度肾功能减退及服用其他磺酰脲类药物反复发生低血糖的患者。
3.格列奈类
（1）作用机制：
格列奈类药物是一种非磺酰脲类的促胰岛素分泌剂，是苯甲酸或苯丙氨酸的衍生物，与胰岛β细胞膜ATP敏感钾离子通道上的受体结合后，关闭β细胞膜上的ATP依赖性钾通道，使细胞膜去极化，造成钙离子内流，细胞内钙离子浓度增加而引起胰岛素的释放，降低餐后血糖。但与磺酰脲类药物的结合位点完全不同，格列奈类药物结合于ATP依赖性钾通道36kD的磺酰脲类受体，不影响β细胞的胞吐作用。此类药物可有效增强胰岛素基础和第一相分泌，增强胰岛素脉冲分泌的振幅，对胰岛素第二相分泌无影响或影响很小。因其起效快，作用时间较短，通常应在进餐当时服用。格列奈类还能保护β细胞数量，不诱导β细胞凋亡。
（2）临床应用：
目前应用于临床的有瑞格列奈和那格列奈。适用于饮食控制、降低体重及运动治疗尚不能有效控制的2型糖尿病患者。可单独使用，也可与双胍类、噻唑烷二酮类联合用药。瑞格列奈92%经胆汁途径排出，不加重肾负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积。妊娠期及哺乳期妇女、T1DM患者、糖尿病酮症酸中毒、严重肝功能不全及对本品产生变态反应者禁用。
（3）不良反应及注意事项：
瑞格列奈的不良反应有低血糖反应、体重增加和高胰岛素血症，肝、肾功能减退者慎用。那格列奈发生低血糖的可能性小，无明显禁忌证，但中重度肝疾病应慎用，需定期评估肝功能。
4.噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）降糖药是过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）激动剂，通过结合和激活PPAR-γ，从而改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖吸收和脂肪分化，轻度降低肝葡萄糖输出；保护β细胞功能；减轻血管炎症反应。
目前在临床上可使用的有吡格列酮和罗格列酮。罗格列酮单次或分次剂量开始为4mg/d，必要时12周内增加至8mg/d，最大剂量为8mg/d；吡格列酮开始剂量为15~30mg/d，单药治疗最大剂量为45mg/d，联合治疗为30mg/d。
噻唑烷二酮类药物增加胰岛素敏感性，同时降低空腹和餐后血糖，防治糖尿病血管并发症。单一药物治疗糖尿病时，罗格列酮比二甲双胍或格列本脲在延缓药物失效方面的效果更加显著，罗格列酮能延缓进行性高血糖优于二甲双胍或格列本脲。因此，此类药物适用于T2DM的胰岛素抵抗及糖耐量减低的治疗，此外，肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗，也可使用本类药。
该类药物可引起轻度体重增加（1~2kg），轻中度外周性水肿，血细胞比容下降和血容量增加。研究显示该类药物应用后心衰发生率增加，但心衰病死率没增加，提示心力衰竭与水钠潴留有关。另外如果谷丙转氨酶（ALT）大于正常上限2.5倍应避免使用，ALT大于正常上限3倍应停用。因此肝病或充血性心力衰竭患者禁忌使用噻唑烷二酮类。我国FDA将罗格列酮的适应证修改为其他降糖药物无法达到血糖控制目标的T2DM患者。该类药物也可通过调控STAT抑制巨噬细胞的M1极化，具有抑制炎症作用。
5.α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂（glucosidase inhibitor）是通过抑制小肠绒毛中分解寡糖为单糖的葡萄糖苷酶活性，延缓复杂碳水化合物和双糖的分解和消化，延迟并减少肠腔对葡萄糖的吸收，主要降低餐后血糖的作用，而不影响葡萄糖利用和胰岛素分泌。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶。长期应用可以降低空腹血糖，这是由于持续抑制餐后高血糖而减少了胰岛素的需要量和消除了高葡萄糖毒性，因此减轻了胰腺β细胞的负荷。该药还可以增加外周组织对胰岛素的敏感性、减轻对胰岛素抵抗的作用。本类药物常用有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖、米格列醇等。适用于单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的T2DM，尤其是肥胖者更优，可单独使用，也可与双胍类、磺酰脲类、胰岛素联合用药；糖耐量减低（IGT）的干预治疗；T1DM患者的餐后高血糖，不能单独用α-葡萄糖苷酶抑制剂，应与胰岛素联合应用。该类药要和第一口糖类食物同时服用，饮食成分中有一定碳水化合物时才能发效果。因此，比较适合于传统中国饮食结构的人群。
单用此药一般不会引起低血糖，但若与磺酰脲类或胰岛素联合应用时，可能出现低血糖。此时应使用葡萄糖来纠正，而不能给蔗糖口服，因为复合糖的降解和吸收迟缓，且该类药可抑制蔗糖吸收。主要的副作用有肠胃胀气、腹胀、腹泻，可能与寡糖排至大肠增加有关。采用小剂量开始，逐渐加量法，可减轻胃肠道反应。如果同时存在胃肠道疾病，不宜应用本药，并且应避免与消化酶制剂、抗酸剂同时治疗。此类药物部分从肾排泄，故血肌酐大于2mg/dl应避免使用。阿卡波糖可引起肝损伤，因此服药第1年每3个月检查血清转氨酶。
6.二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂
IGT和T2DM患者餐后GLP-1下降，应用GLP-1的类似物明显改善血糖，其机制涉及增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出，抑制肠道葡萄糖吸收，及改善β细胞的功能。GLP-1从肠道L细胞分泌至血液循环很快降解。DPP-4抑制剂阻断GLP-1的降解，DPP-4抑制剂（西格列汀，沙格列汀等）已获批准临床应用并获得好评。在二甲双胍基础上加用西格列汀的疗效与加用磺酰脲类药物格列吡嗪相当，而且前者具有耐受性良好的优点，低血糖发生率也降低（5%对32%）。最常见的不良反应是鼻塞或流涕，以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。因其79%以原形从尿排出，故在肾功能减退的患者应减量。DPP-4抑制剂不适用1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒的治疗。在利格列汀治疗过程中，无需因患者肾功能或肝功能的下降而进行剂量调整。
7.胆汁酸螯合剂
胆汁酸螯合剂通过在胃肠道交换胆汁酸中的氯离子，将其从肠肝循环中螯合出来，阻断胆汁从肠道的再吸收。一般用于降低胆固醇，胆汁酸螯合剂（每次4g，每天3次）可改善血糖控制，减少肝糖合成并抑制糖原分解，激活GLP-1受体；通过激活棕色脂肪和肌肉中G蛋白耦联受体TGR5，诱导GLP-1释放，改善胰腺功能，减少肝糖输出，提高葡萄糖耐量。副作用主要表现为便秘、腹泻和腹胀等胃肠道不良反应。
8.溴隐亭
2009年，美国FDA批准速效溴隐亭可以作为饮食运动控制不佳的T2DM患者的辅助治疗。与以往降糖药物作用机制完全不同，溴隐亭属于一种麦角类生物碱，主要是通过作用于中枢多巴胺D2受体影响营养物质代谢的昼夜节律达到调控血糖的目的。速效溴隐亭（每天2.5~5mg）与安慰剂相比能够降低糖化血红蛋白0.5%~0.7%，能够显著降低空腹及三餐后游离脂肪酸和甘油三酯浓度，减少心血管事件。除此之外对于体重无明显影响，而且有轻度降低血压作用。副作用主要是轻度的恶心，低血糖发生率极低。
9.钠-葡萄糖同向转运蛋白抑制剂
钠-葡萄糖同向转运蛋白（sodium glucose cotransporter）（SGLT）是一种广泛分布的膜蛋白。SGLT2抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的清除率降低血糖，可减弱肾脏对葡萄糖的重吸收，使多余的葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖，为糖尿病的治疗提供了新降糖药物。达格列净可改善单用二甲双胍治疗控制不良患者的血糖水平，还具有降低血压和减轻体重的作用，通过多种机制对心血管系统产生有益作用，且安全性和耐受性较好。其作用机制不依赖于胰岛素，且能降低体重，不增加低血糖风险。可增加尿道感染的机会。恩格列净也具有降低心血管风险的作用，能够显著降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。
（四）胰岛素治疗
1921年，Banting和Best成功地发现胰岛素并应用于临床取得显著疗效，自此开创了人类胰岛素治疗的历史。随着现代科学技术的进步，胰岛素制剂及其应用技术均得到不断完善和发展，胰岛素应用越来越广泛。1型糖尿病患者需外源性胰岛素控制血糖，并依赖胰岛素而生存。对2型糖尿病而言，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足均存在。尽管胰岛素抵抗是其发病的主要原因，但随着病程进展，胰岛素分泌不足便成为主要矛盾，最终大部分患者亦需外源胰岛素治疗控制血糖。因此，胰岛素治疗几乎是所有类型糖尿病控制血糖的重要手段。
1.胰岛素应用指征
（1）1型糖尿病。
（2）2型糖尿病：根据病情及β细胞功能测定，可分长期适应证及短期适应证两类。
1）长期适应证包括：①胰岛β细胞功能衰竭。目前趋向于对2型糖尿病患者在合理饮食控制、体力活动并排除各种应激因素时，若联合足量的口服药应用血糖仍不能达标（空腹血糖FBG>7.8mmol/L和/或血糖化血红蛋白HbA1c>7%），提示有胰岛素应用的指征。同时，糖负荷后C肽或胰岛素释放水平亦有较强的指导意义。尤其对体重正常或消瘦的糖尿病患者，使用胰岛素的态度应该更加积极。②由于肝、肾功能不全及药物的副作用，而无法坚持口服药物治疗。③存在严重的糖尿病慢性并发症，如3期及以上的视网膜病变、临床糖尿病肾病等。
2）短期适应证包括：①严重急性代谢并发症，如糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷和乳酸性酸中毒等。待病情稳定后，可根据其胰岛功能决定是否改用口服降糖药或联合或单独胰岛素应用。②急性或慢性应激状态。急性应激状态如：严重感染，急性脑卒中，急性心血管事件，开胸、开腹、截肢或骨科大手术的围术期等。慢性应激状态如：慢性活动性肺结核，慢性活动性肝炎等。③“糖毒性”状态，尤对于空腹血糖高于15mmol/L（也包括初发的患者）。目前认为，此类患者普遍存在有高血糖对胰岛β细胞的毒性损伤，为尽快解除葡萄糖毒性作用，可立即予以胰岛素治疗。同时可结合其胰岛功能，若葡萄糖负荷后胰岛素、C肽均低（有建议以2.5倍左右作为参考），则提示有胰岛功能不足存在，胰岛素治疗的指征强。若胰岛功能并不太差，则建议至少须和胰岛素敏感剂合用。
（3）糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病。
（4）其他因素引起的糖尿病：如垂体性糖尿病、胰源性糖尿病等。
2.胰岛素制剂分类
（1）按照其来源不同：可分为动物胰岛素（牛胰岛素、猪胰岛素、牛-猪混合胰岛素）、半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素（即基因工程胰岛素如诺和灵、精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液等）、胰岛素类似物（速效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素；特慢类似物：甘精胰岛素、地特胰岛素）等。
（2）根据其纯度不同：又可分成结晶胰岛素、纯化胰岛素、单组分胰岛素、人胰岛素。
（3）根据其作用时间：不同胰岛素可分为超短效、短效、中效和长效4种。速效（超短效）胰岛素类似物目前在临床上应用的主要有2种：其一是赖脯胰岛素，是用基因工程技术将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素，是通过基因工程技术将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸，主要特点是吸收快，作用集中而短，注射时间可在餐前15分钟或餐前即刻。可溶性长效胰岛素类似物制剂目前临床应用的主要也有2种：其一是甘精胰岛素，其通过胰岛素分子内氨基酸的置换（A21位门冬氨酸被甘氨酸替代，且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸）；其二是长效胰岛素类似物地特胰岛素，其去除了人胰岛素B30位的氨基酸，并在B29位的赖氨酸上增加了一个肉豆蔻酸侧链。在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。在单体状态下，含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血液循环的速度。在血浆中，98%~99%的地特胰岛素与白蛋白结合，因此，向靶组织的扩散也较未结合白蛋白的胰岛素要慢。另外，把不同作用时间的胰岛素按一定比例混合又衍生出新的制剂，即预混胰岛素（表8）。
（4）目前国际医药市场上胰岛素制剂的品种繁多，同种制剂在不同的厂家则有不同的名称。国内常用的胰岛素见表9。
表8 按作用时间分类的胰岛素
注：表中各种胰岛素的作用高峰时间和作用持续时间为估计值，仅供参考。在实际应用中可因皮下注射后吸收情况的不同、患者循环中胰岛素抗体浓度和个人的反应不同而产生较大的差异。
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
表9 国内常用的胰岛素
引自：主编：.实用内科学.第16版.ISBN：978-7-117-32482-3
3.胰岛素制剂的使用方式
传统的胰岛素制剂使用方式不外乎静脉滴注、皮下注射两种。但随着科技进步，在胰岛素制剂不断发展的同时，胰岛素应用技术亦得到不断完善。吸入胰岛素（肺吸入、鼻腔吸入、颊黏膜吸入等）、口服胰岛素、胰岛素泵等不断进入临床试验。埋植式人工内分泌胰岛、胰岛移植、基因治疗等亦在不断研制中。
4.胰岛素的治疗方案及选择
胰岛素治疗方法可因所应用的制剂不同、每天注射的次数不同而产生显著的差异，最终的效果也有明显的区别。
（1）胰岛素联合口服药治疗方案：
2型糖尿病患者口服降糖药物失效后与胰岛素联合治疗是首选方案。因为只要患者仍有部分内生胰岛功能，内源胰岛素的作用方式更符合生理状况。FPG升高的原因有3种情况：药物在夜间作用不足（无论是胰岛素缺乏或肝对胰岛素抵抗严重）；黎明现象；Somogyi现象（低血糖后的高血糖反应）。如果能排除Somogyi现象，均应加强夜间药物作用的强度。因此，建议当FPG>7mmol/L，应在原治疗基础上联合治疗，FPG>10mmol/L，应使用胰岛素进行强化治疗。
1）睡前联合NPH或长效胰岛素方案：
优点是：①无须住院；②使用NPH剂量相对偏小，由于NPH睡前注射6~8U后达峰时恰在黎明时分，降低FPG作用最强，前半夜很少发生低血糖；③血浆INS水平升高轻微；④体重增加少；⑤FPG下降后，白天口服降糖药物作用加强。使用方法：①睡前22：00左右使用NPH或长效胰岛素。②若晚餐后2小时血糖>10mmol/L，则可使用预混胰岛素，在晚餐前皮下注射。
2）早餐前和睡前2次NPH注射方案：
在睡前NPH方案治疗后，如果FPG达标，早餐后和午餐后血糖下降明显但晚餐后血糖仍高，可在早餐前加用NPH注射，改成NPH2次注射方案，如果患者需要2次胰岛素注射才能满意控制血糖，表明患者内生胰岛功能较差，可停用磺酰脲类或其他胰岛素促分泌剂。
（2）替代治疗：
2型糖尿病在口服药物联合胰岛素治疗后，随病程延长，如果联合外源胰岛素的日剂量接近生理剂量时，口服促胰岛素分泌剂作用很差，可停用。如果胰岛素日剂量>40U，肥胖者可联合二甲双胍等加强胰岛素作用的药物。
1）2次预混胰岛素治疗方案：
将胰岛素2/3量用在早餐前，1/3用在晚餐前，注射预混胰岛素（一般为30R或50R），并因人而异地调整剂量。优点是简单，患者依从性好。缺点为：①如果患者内生胰岛功能较差，此方案不符合生理要求；②10∶00~11∶00易出现低血糖；③午餐后血糖很难满意控制，一般需口服α-糖苷酶抑制剂或双胍类药物帮助改善餐后血糖。
2）3次胰岛素注射方案：
即R-R-R，3餐前注射。此方案较2次给予预混胰岛素注射更趋近生理需求。
3）4次胰岛素注射方案：
即R-R-R-NPH，3餐前和睡前注射。优点：①3餐后血糖及FPG均能控制满意，剂量调整易行；②使用得当，不容易发生低血糖。缺点：较麻烦。
4）5次胰岛素注射方案：
即 R+NPH-R-R-NPH，早餐前和睡前NPH和3餐前R注射方案。2次（早8∶00左右，睡前22∶00左右）NPH注射覆盖24小时补充基础胰岛素，3餐前R补充餐后胰岛素，是目前强化治疗模拟生理性胰岛素分泌模式的最理想方案。优点是：与生理性胰岛素分泌模式最接近，2次NPH注射，24小时内基础胰岛素控制餐前及过夜FPG，3餐前R控制进餐后血糖峰值。缺点为：注射次数较多。
5.胰岛素剂量调整及注射部位
胰岛素临床应用时，要提倡个体化的原则。血糖控制的成功与否与许多因素有关，其中最主要的是与患者的进食量、活动量及胰岛素用量三者间的平衡密切有关。此外，胰岛素注射部位和深度的不同，以及所使用的胰岛素制剂品种和浓度的不同，都会使药物的吸收发生改变，降糖效果各异。因此胰岛素治疗时剂量应尽量准确，在使用中效或预混制剂时，要进行适当混匀摇晃，切忌振荡，同时注意剂型及药物外观，固定就餐时间和饮食量。
各次注射量的分配原则为：早餐前30%~45%，中餐前20%~25%，晚餐前25%~30%，睡前中效胰岛素20%。胰岛素剂量调整的基础是严密监察血糖的控制情况。如餐前血糖高应增加前一餐前的短效胰岛素剂量，餐后血糖高则增加本次餐前的胰岛素剂量，睡前血糖高，应增加晚餐前胰岛素剂量；如血糖偏低，则可相应地减少胰岛素剂量。若早晨高血糖又不能判断原因时，应加测凌晨3~5点的血糖，如属“黎明现象”则增加中效胰岛素1~2U；如属“Somogyi效应”，应减少睡前中效胰岛素1~2U；为减少胰岛素用量和增加体重等原因，可加用口服药物，如二甲双胍或阿卡波糖等；胰岛素全天用量在20~30U者，可改用口服药物治疗。
注射部位可短期轮流选择上臂、臀部、大腿或腹部皮下。各部位吸收速率如下：腹部>上臂>大腿>臀部。
6.胰岛素治疗的主要并发症
（1）低血糖反应
糖尿病患者丘脑腹内侧核葡萄糖感知及信号系统受损，因此糖尿病患者易并发严重的低血糖。如果经常出现低血糖，需减少胰岛素用量。还应重视低血糖反应引起的“Somogyi现象”。
（2）变态反应
少数患者在注射部位发生各种变态反应，表现为局部痒、红斑、各种皮肤损害或皮下结节，甚至发生注射局部的脂肪萎缩性增生。
（3）胰岛素性水肿
常出现于血糖控制后4~6日，可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关。继续应用胰岛素后常可自行消退。
（4）屈光失常
此种屈光变化多见于血糖波动较大的幼年型患者。由于治疗时血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，使晶状体屈光率下降，发生远视。此属暂时性变化，一般可随血糖浓度恢复正常而迅速消失，不致发生永久性的改变。
（五）胰高血糖素样肽-1类似物
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠促胰岛素分泌激素之一，主要是肠道L细胞受营养物质刺激后分泌，经血液循环到达胰腺刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。由于天然GLP-1很快就被体内的二肽基肽酶所灭活，半衰期很短，因此GLP-1类似物改变了其天然结构使其半衰期明显延长以便于临床使用。目前上市的艾塞那肽和利拉鲁肽均是这类药物。GLP-1类似物平均能够使HbA1c下降0.97%与其他降糖药物效果相当。另外，GLP-1类似物具有减轻体重，促进β细胞增殖，改善血脂，收缩压的作用，还在抑制炎症反应、保护内皮细胞、改善心肌葡萄糖代谢、减少心肌梗死面积等方面发挥直接或间接的心血管保护效应，为心血管疾病的治疗提供了新的选择。最近的研究证明GLP-1类似物可一级预防心血管疾病。因此在糖尿病早期使用GLP-1的益处可能会更大。GLP-1类似物最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐。
（六）减肥手术
减肥手术能够明显降低伴肥胖的2型糖尿病患者的血糖控制，甚至可以使一些患者糖尿病完全缓解。主要的类型有胃限制术、胃肠旁路术、十二指肠转置术以及小肠切除术。这些手术对于体重和血糖控制均有效，以胃肠旁路术效果最好，应用最为广泛。一般推荐BMI大于35患者可行手术治疗，使大约55%~95%的2型糖尿病患者缓解。BMI 30~35之间的2型糖尿病患者减肥手术能够使80%的患者糖尿病缓解（血糖恢复正常并且不用药物控制），而且这种效果可以持续5年以上。减肥手术术后30天手术相关的死亡率为0.28%。长期的并发症主要是营养不良、维生素和微量元素缺乏以及严重低血糖，这些因素是患者远期死亡的危险因素。因此无论采用何种手术都需要一个综合性团队来制定患者的治疗措施和严格掌握手术指针。一般认为体重指数（BMI）大于27.5、糖尿病病史小于15年、胰岛细胞有代偿功能、男性腰围大于90cm，女性腰围大于85cm，可以考虑手术。手术治疗肥胖型2型糖尿病血糖达标率较高，提示某些2型糖尿病患者病况是可逆转的，甚至有些患者是可能治愈。
（七）糖尿病的预防
糖尿病的预防包括一、二、三级3个层面，即：一级预防是预防糖尿病的发生；二级预防是预防糖尿病并发症的发生；三级预防就是减少糖尿病的致残率和死亡率，改善糖尿病患者的生活质量。严格地控制好血糖可以降低糖尿病患者慢性并发症的发生及其病死率和致残率。通过有效的治疗可能终止或逆转早期慢性并发症的发展。以下简述糖尿病的一级预防：
1.宣传糖尿病的防治知识
包括在一般人群中宣传糖尿病的防治知识，如糖尿病的定义、症状、体征、常见的并发症以及危险因素，提倡健康的行为，如合理饮食、适量运动、戒烟限酒、心理平衡等。首部糖尿病教育电视连续剧《抗糖路上爱相伴》将糖尿病防治知识融化在日常生活中，比较贴近实际，提高糖尿病教育的效率，受到糖尿病及其家属的喜爱，值得推广。
2.糖尿病筛查
（1）糖尿病高危人群中加强糖尿病筛查
建议采用简易糖耐量（空腹及75g无水葡萄糖2h）筛查。一旦发现有糖耐量受损（IGT）或空腹血糖受损（IFG），应及早实行干预，以降低糖尿病的发病率。防治糖尿病并发症的关键是尽早和尽可能地控制好患者的血糖、血压、纠正血脂紊乱和肥胖、戒烟等导致并发症的危险因素。筛查对象包括：
1）有糖尿病家族史者。
2） 年龄≥45岁，BMI≥24，以往有IGT或IFG者。
3） 有高密度脂蛋白胆固醇降低（≤35mg/dl，即0.91mmol/L）和/或高甘油三酯血症（≥250mg/dl，即2.75mmol/L）者。
4）有高血压（成人血压≥140/90mmHg）和/或心脑血管病变者。
5）年龄≥30岁的妊娠妇女；有妊娠糖尿病史者；曾有分娩巨大儿（出生体重≥4kg）者；有不能解释的滞产者；有多囊卵巢综合征的妇女。
6）常年不参加体力活动者。
7）使用一些特殊药物者，如糖皮质激素、利尿剂等。
（2）一般人群的筛查：
1）体检，如单位集中体检、产前体检、婚前体检、出国前体检等。
2）通过各级医院门诊检查。
3）对于一些因大血管病变、高血脂、肥胖及其他与糖尿病有关的疾病住院者，进行常规筛查。
4）加强对非内分泌专科医师的培训，使之能尽早发现糖尿病。筛查的方法可采用空腹血糖（FPG）或口服75g葡萄糖负荷后2小时血糖（2hPG），结果判断详见本节“诊断和鉴别诊断”相关内容。
3.糖耐量受损的干预
饮食治疗及运动。二甲双胍及α-葡萄糖苷酶抑制剂可减少糖耐量受损者糖尿病的发生。
4.一级预防的目标
（1）提高糖尿病的检出率，尽早发现和及时处理糖尿病。
（2）纠正或减少可控制的糖尿病危险因素，预防或降低糖尿病的发生。
