英文名称 ：grey zone lymphoma

中文别名 ：灰区淋巴瘤

灰区淋巴瘤 (gray zone lymphoma，GZL)，作为一种特殊的淋巴瘤类型，是对于不能明确归入一种病变的病例而提出了暂定的交界性分类。GZL在临床上较为罕见，其在临床及生物学行为上介于经典霍奇金淋巴瘤与B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤之间。1998年的霍奇金病及相关疾病专题讨论会上，霍奇金淋巴瘤协作组的12位欧美血液病理学专家首次提出了灰区淋巴瘤 (gray zone lymphoma，GZL)的概念。2004年WHO定义GZL为肿瘤在形态学、生物学和临床特点等方面介于经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin's lymphoma，CHL)与非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)之间的未明确分类病变。在2008年造血和淋巴组织肿瘤WHO分类中列入了2种GZL，分别为：①B细胞淋巴瘤，不能分类，其特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤之间 (B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin's lymphoma，BCLu-DLBCL/CHL);②B细胞淋巴瘤，不能分类，其特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间 (B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma，BCLu-DLBCL/BL)。两种过渡型病变具有连续性，难以明确区分。因此，这两种的暂时性分类的提出，可以为临床研究提供更多的指导。对此，国内一些学者认为，经典的GZL主要是指发生在纵隔的介于CHL和DLBCL之间的淋巴瘤，如果是两种类型明确的淋巴瘤混合，则应归入CHL。

1.BCLu-DLBCL/BL

该肿瘤特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)和伯基特淋巴瘤 (Burkitt lymphoma，BL)之间。BL的特点主要为：好发于儿童，以男性为多，病灶常常发生在结外(如下颌和腹股沟区域)。形态学上，BL表现为在“满天星”背景下可多见核分裂象及细胞凋亡。免疫表型上，BL一般CD10强表达，BCL-6呈阳性，而BCL-2呈阴性，绝大多数肿瘤细胞的Ki-67增殖指数近似100%。基因分子学上，BL有特异性的Ig-MYC融合，较少有Bcl-2和Bcl-6的重排。而BCLu-DLBCL/BL则在形态学、免疫表型、基因水平上均不完全符合BL和DLBCL。BCLu-DLBCL/BL可在形态学上呈现类似BL的特点，然而在免疫表型或分子遗传学上呈现不同于BL的特征;或是在免疫表型和遗传特点上类似BL，然而在细胞学行为上与BL截然不同。该肿瘤的瘤细胞在形态学上呈中等大小或较大，呈弥漫性分布，常呈铺路石样改变，胞质呈嗜碱性，有空泡，细胞核形态多样。肿瘤细胞间没有明显的纤维结缔组织，伴有少量的小淋巴细胞浸润，且通常同时伴有较多分裂象及“满天星”背景。免疫表型显示CD10和Bcl-6(+)，并常表达 Bcl-2，Ki-67常大于90%，遗传学上MYC与Bcl-2或Bcl-6基因都有染色体易位 (此种也称作double hit lymphoma)。BCLu-DLBCL/BL中出现的MYC重排，通常包含某些不典型的特点，如：①非Ig段伴随重排;②作为复合核型的一部分重排;③Bcl-2和 (或)Bcl-2重排 (即double hit lymphoma)。MYC和Bcl-2同时重排占据了相当一部分的BCLu-DLBCL/BL，这些案例形态学特点不同，Ki-67值各异，然而均强表达Bcl-2。一些罕见的低级别滤泡淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤也可同时有MYC和Bcl-2重排，这些案例由于组织学上的不用，不应归类于 BCLu-DLBCL/BL。临床上，BCLu-DLBCL/BL很罕见，好发于成年男性，侵袭性强，常可致死，存活期通常小于1年。临床表现常常为不明原因的发热、盗汗、体重下降、咳嗽、胸痛，肝、脾、纵隔淋巴结肿大，胸腔积液等症状和体征。大部分患者病变部位广泛，常可累及结外器官，尤其是胃肠道。40%的患者骨髓会受累，累及外周血时会出现白血病性贫血症状。

2.BCLu-DLBCL/CHL

原发纵隔的大B细胞淋巴瘤 (primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL)与结节硬化经典型霍奇金淋巴瘤 (cHL-nodular sclerosis，cHL-NS)之间在临床特点、组织病理学、基因表达谱上均有许多共同之处。二者均好发于年轻女性，发病年龄PMBCL(35岁)略高于cHL-NS(30岁)，临床表现多为前纵隔大肿物，可累及胸腺及锁骨上淋巴结，多表现为胸腔和心包积液，常伴有上腔静脉综合征。PMBCL最常受累的结外器官是肾，其次包括肝和胰腺。临床特征显示，PMBCL可能起源于胸腺髓质的B细胞区。PMBCL及cHLNS不表达Ig和HLA-Ⅰ类抗原，且两种淋巴瘤均出现染色体2p15上的REL及9p的JAK2基因异常扩增及CⅡTA。基因芯片分析发现，PMBCL与cHL-NS的基因表达谱非常相似，均低表达B细胞受体和细胞信号分子，而高表达细胞因子、通路分子、细胞外基质成分，如高表达IL-13、NF-κB和TNF家族成员，并可以检测到下游的STAT-l和TRAF-l的表达。二者均在治疗上对放疗敏感。在形态学方面，PMBCL表现类似于DLBCL，以弥漫增生的瘤细胞及细胞间不同程度的纤维化为特征，缺乏经典的陷窝细胞和RS细胞。而CHL-NS则呈结节状生长，结节之间为胶原带分隔，细胞成分复杂，可见数量不等的HRS细胞 (陷窝细胞)、小淋巴细胞及非肿瘤性炎细胞混合，可伴有坏死及组织细胞反应。

而对于BCLu-DLBCL/CHL，则拥有介于二者的特征。BCLu-DLBCL/CHL临床罕见，欧洲国家报道较多，好发于20～40岁男性，好发于纵隔，也可在纵隔外的区域出现。临床上常常以前纵隔较大肿物起病，可累及锁骨上淋巴结和胸腺，亦有罕见的病例报道首先起病于外周淋巴结者。与CHL和PMBCL相比，BCLu-DLBCL/CHL的临床过程更具有侵袭性，可直接侵犯肺，并播散至肝、脾、骨髓等部位，预后较差，常可致死。BCLu-DLBCL/CHL的瘤细胞呈弥漫浸润在纤维结缔组织间质中，表达全B细胞抗原。瘤细胞大，呈片状、融合性生长。有些细胞类似腔隙细胞或RS样细胞，有的区域极类似于DLBCL，而有的区域更像CHL。纤维束和炎症性背景通常不明显。免疫表型显示：肿瘤细胞恒定表达 CD45，大多数表达CD20、CD30、CD79a和 PAX-5、OCT-2、BOB-1等转录因子，不同程度地表达CD15、Bcl-6，不表达细胞质Ig及ALK，一定比例表达PMBL典型标志MAL，而CD10常阴性。总体而言，其形态学及免疫组织化学特征介于CHL和DLBCL之间，存在2种形式，一种形态学上类似PMBL，但免疫表型提示CD15强阳性及CD20阴性或EBV阳性，另一种组织形态提示CHL，但CD20或其他B细胞免疫表型呈强阳性。Summers等发现GZL大多都共同表达p63和Cyclin E，因此并不能根据它们的表达情况来区分出PMBL和CHL。但由于检测出Cyclin E的阳性率相对更高，表明从总体而言，GZL更接近于CHL。

灰区淋巴瘤的诊断主要依赖于病理学，其主要特点为形态学、免疫组织化学特征介于两种肿瘤类型之间，兼具二者特点。对于GZL而言，任何一个病例中，均有部分组织学和免疫组织化学特征符合DLBCL和CHL/BL，各部分特征所占比例不固定，组织学特点和免疫表型之间也没有直接的对应联系，不能确切诊断，淋巴瘤协作组均建议将其诊断为GZL。

与CHL和PMBL相比，GZL常更具侵袭性的临床过程，BCLu-DLBCL/CHL预后差，因临床少见及诊断复杂，目前尚无统一标准治疗方案，临床过程中可参照侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗。在美国国立卫生研究院，患者一般按照DLBCL治疗，若CD20表达阳性，则可以加用利妥昔单抗，然后采用放射放疗，这种联合疗法可能会使患者获益。还可以应用MACOP-B、DICE或ABVD方案。

BCLu-DLBCL/BL也同样侵袭性强，预后差，生存期短。目前尚无统一治疗方案，一般应用于DLBCL的CHOP或CHOP样方案效果差，预后不良。

由于临床罕见，关于纵隔灰区淋巴瘤的治疗研究鲜有报道。Noriko Iwaki等曾报道了一例78岁的 BCLu-DLBCL/CHL女性IVB期患者，接受了6个疗程的ABVD方案 (多柔比星25mg/m²，博来霉素9mg/m²，长春瑞滨6mg/m²，达卡巴嗪250mg/m²)后获得部分缓解，血清IL-2受体从13 068U/ml降至正常的案例。

另外，Jiro Minami等报道了一例30岁的BCLu-DLBCL/CHLⅡB期的女性患者，该患者初诊诊断为经典霍奇金淋巴瘤，一线接受了6疗程ABVD方案及总剂量25Gy的纵隔侵犯野放疗，获得CRu。两个月后出现复发。再次活检诊断为灰区淋巴瘤，接受了两程EPOCH-R(依托泊苷，长春新碱，多柔比星，环磷酰胺，泼尼松合并利妥昔单抗)治疗后获得PR，后接受了自体干细胞移植，获得了15个月的无病生存期。然而，在同样是Jiro Minami等关于另外一名22岁BCLu-DLBCL/CHL男性ⅡB期患者的报道中提到，患者同样初诊为霍奇金淋巴瘤，一线ABVD方案疗效为SD;重复活检诊断为灰区淋巴瘤。后换用EPOCH-R方案，两程后疾病进展，后经ESHAP-R方案及自体干细胞移植治疗获得CRu，5个月后疾病复发。

Jeong Yeal Ahn等报道了一例两岁的男性Ⅳ期BCLu-DLBCL/BL患儿，接受了泼尼松，长春新碱，培门冬酶和柔红霉素组成的强化化疗方案，并且配合甲氨蝶呤及阿糖胞苷鞘注。在化疗开始5个月后，该患儿死于脓毒症。以上报道说明了关于灰区淋巴瘤的诊断和治疗，还有较大的挑战和问题需要解决。

虽然表现有诸多相似之处，纵隔灰区淋巴瘤 (mediastinal gray zone lymphomas，MGZL)的预后与PMBCL有着极大的差别，有报道显示使用剂量调整的EPOCH方案合并CD20单抗利妥昔单抗 (DA-EPOCH-R)治疗PMBCL和MGZL，其相同时间的无进展生存率分别为100%和30%，这表明了灰区淋巴瘤普遍预后不良的特征。

综上所述，BCLu-DLBCL/BL和BCLu-DLBCL/CHL两者与其他类型的淋巴瘤在形态学、免疫表型和分子遗传学等方面有重叠，其病因及发病机制尚需进一步的研究，在病理诊断方面仍具有一定的困难。如应用FISH等对基因表达谱进行研究，可能对GZL的疾病机制和治疗方案有更深入的理解和进展。