英文名称 ：squamous intraepithelial lesion

鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）指HPV感染后，在鳞状上皮内形成的具有相应临床和病理学表现的上皮内病损。女性生殖道鳞状上皮内病变包括外阴、阴道、宫颈处的鳞状上皮内病变，临床上常三者或二者同时存在。 

1.外阴上皮内病变

确切病因不明。VIN的危险因素包括人乳头瘤病毒感染、吸烟、免疫缺陷传播疾病等。

（1）人乳头瘤病毒感染

所有VIN病变中几乎90%HPV检测阳性。HPV与湿疣型亚型和基底细胞样型亚型的VIN及外阴癌均有关。

（2）吸烟

吸烟一贯都与VIN的发生有关。一项病例系列研究报道，40例有VIN的女性中有27例为吸烟者，而40例与之年龄匹配的非肿瘤性外阴疾病女性中仅有5例为吸烟者（68%vs.13%），两者之间相关联的机制尚不清楚。

（3）免疫缺陷

感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的女性与未感染者相比，前者发生外阴/肛周上皮内病变的情况更常见。

2.阴道上皮内病变

病因不清，一般认为是由于下生殖道肿瘤有共同的病因，约1/2的VaIN病变存在合并的宫颈或外阴肿瘤。共同胚胎起源的组织易于因类似致癌刺激暴露而形成肿瘤。尤其暴露于HPV似乎能诱导女性下生殖道的所有3个部位肿瘤形成（宫颈、阴道和外阴）。

3.宫颈上皮内病变

HPV感染是发生宫颈上皮内病变的必要条件，但由于绝大多数HPV感染者并没有发生宫颈上皮内病变或宫颈癌，单纯HPV感染不足以导致这些疾病。慢性感染、性传播疾病、吸烟等为协调因素。遗传、家族性、饮食和内源性激素因素等可能与CIN或宫颈癌的发生无关。

1.外阴上皮内病变

肛门生殖器的上皮来源于胚胎的泄殖腔，包括宫颈、阴道、外阴、肛门和齿状线以上的下段3cm直肠黏膜。由于整个区域的胚胎学起源相同，因此对相似的外源因子（例如HPV感染）易感，此区域的鳞状上皮内病变经常既是多灶性的（即同一器官的多个病灶），又是多中心性的（即累及一个以上器官的病灶）。

2.宫颈上皮内病变

（1）低级别鳞状上皮内病变（LSIL）

目前已知的HPV亚型有120多种，其中40多种可以感染宫颈。大部分感染由13种高危型HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，66，68）和4～6个低危型（6，11，42，43）引起，其中高危型亚型感染占80%～85%，其余为低危亚型感染。LSIL中HPV通常为非整合状态，宿主基因组相对稳定。

（2）高级别鳞状上皮内病变（HSIL）

高危型HPV感染所致，HPV16和HPV18可导致50%～60%的高级别病变。HPV整合入宿主基因组可破坏E1和E2开放读码框，也可导致E6和E7基因的转录调控丧失，导致过表达癌蛋白HPV E6蛋白、HPV E7蛋白。HPV E6蛋白可结合p53并诱导其在细胞内降解；而E7可与视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白相互作用，导致转录因子E2F分离并促进细胞周期的进展。p53和Rb这两个重要抑癌基因的失活被认为是HPV导致宿主细胞转化和被感染细胞系无限增殖的核心环节，通过一系列生物学效应导致：抑制局部免疫功能，使感染得以持续；使感染的鳞状细胞去分化、呈永生化状态，因而形成局部鳞状细胞的单克隆性过度增生，局部上皮内病变形成。

（3）原位腺癌

绝大多数由高危型HPV感染所致，最常见亚型为HPV18和HPV16，其致病机制目前尚不清楚。

发布了关于外阴临床上皮内病变的术语，仍采用WHO分类。

1.外阴LSIL

可以表现为扁平湿疣或者HPV感染的改变。需要明确指出的是，LSIL不应被视为潜在的外阴癌前病变。如果没有症状，可以不做处理。

2.外阴HSIL

2004年ISSVD术语中被称为外阴上皮内病变常见型（usual-type VIN，u VIN）。与HPV感染有关，大约有20%的风险发展为浸润癌。

3.dVIN

与HPV感染无关，大约有80%的风险发展为浸润癌。

宫颈鳞状上皮内病变的形态学特征一般从以下三个方面观察：

1.细胞核异型性 

主要观察细胞核质比例；核染色情况；细胞核的排列极向是否紊乱，核有无多形性，大小是否均匀，核膜是否起皱褶。

2.核分裂 

主要观察核分裂数目，核分裂在上皮层中的位置是否上移，有无病理性核分裂象。

3.上皮细胞的分化成熟度 

是指鳞状上皮的基底层、副基底层、中间层、致密层和浅表层等层次是否完整，分化型上皮所占的比例是否降低，单位面积中细胞核所占比例是否降低（表1）。

表1 宫颈上皮内病变的组织学特征

1.病理学诊断与分级

2014年WHO将鳞状上皮内病变病理学分级分为两级：低度鳞状上皮内病变（lowgrade squamous intraepithelial lesion，LSIL）/高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），命名与分级及细胞学诊断相对应，提高了不同观察者之间诊断的一致性。

2.LSIL

指HPV感染后，鳞状上皮细胞具有成熟分化能力的上皮内病损，具有较低的复发或转化为浸润癌的风险。

3.HSIL

指HPV感染后，主要由不能成熟分化的幼稚鳞状细胞过度增生为主构成的上皮内病损，如果不处理，具有较高的复发或转化为浸润癌的风险。

1.外阴上皮内病变

治疗的目标是预防浸润性外阴癌的发生和缓解症状，同时保留正常的外阴解剖和功能。VIN必须根据活检结果、局灶性、疾病位置和范围及女性的症状进行个体化治疗。

（1）低级别鳞状上皮内病变的处理

若无明显症状可暂不治疗，定期随访；也可考虑运用激光治疗，激光气化的目的是治疗异常区域整个上皮层。

（2）高级别鳞状上皮内病变的处理

可采用CO2激光消融术，对于年龄较大病人，也可考虑局部切除术，切缘超过病灶外至少0.5cm。较大融合型病灶或病变较广泛或多灶性，尤其阴道镜检查已疑及早期浸润癌可能，可考虑行外阴皮肤切除术。

（3）分化型外阴上皮内病变的处理

可采用单纯外阴切除（单纯外阴切除术是指切除整个外阴连同会阴组织，通常包括一些皮下组织），适用于老年、病灶广泛的病人。若伴有浸润癌或合并汗腺癌时，需做广泛性外阴切除和双侧腹股沟淋巴结切除术。

2.阴道上皮内病变

阴道上皮内病变的治疗强调个体化，应综合考虑病灶情况（范围、部位、级别、数量）、病人情况（年龄、生育要求等）。

（1）低级别阴道上皮内病变

VaIN1常自发性消退，没有确定的恶变可能性，可以给予密切监测，也可以选择CO₂激光治疗。

（2）高级别阴道上皮内病变

应尽早发现并给予及时、合理的治疗，以降低发展为浸润癌的风险。治疗方法包括非手术治疗和手术治疗。

①非手术治疗：

适用于50岁以下并希望保留性功能的病人。

1）物理治疗：

二氧化碳激光气化是一种常用的局部组织消融技术，尤其适用于病灶小（＜1.5cm），阴道顶端病灶以及阴道穹隆广泛的病灶。约1/3的病人将需要不止1次治疗，但这种操作通常耐受良好，愈合令人满意并且最大限度地减少性功能障碍。疼痛和出血是最常见的并发症。

如果阴道镜检查无法完全显示异常上皮整个区域或者怀疑有任何侵袭就不应进行消融治疗。

2）局部药物治疗：

局部药物治疗包括咪喹莫特和5-氟尿嘧啶。咪喹莫特：有若干关于局部应用5%咪喹莫特乳膏治疗VaIN并取得满意效果的小型病例系列研究。在这些报道中不同的咪喹莫特治疗方案使得相当高比例的病人完全缓解，报道的疾病持续或复发率为22%～29%。最常见的不良反应是局部灼伤和疼痛，但不严重到使得病人终止治疗。基于现有数据，咪喹莫特可能是治疗VaIN的相当有效且耐受良好的局部治疗选择。

5-氟尿嘧啶（5-FU）：局部用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的并发症包括阴道刺激或烧灼感和溃疡形成。外用氧化锌乳膏或凡士林可以作为屏障帮助保护邻近区域避免发生溃疡。局部用雌激素也可能减少病人的不适感。

3）放射治疗：

腔内放疗是一种有效的治疗方式，但很少使用，因为单纯切除阴道断端或消融治疗通常能成功治疗，且腔内放疗较其他治疗具有更高的并发症发生率。放疗保留用于既往治疗失败的病人、不适合手术的病人或广泛性或多病灶疾病病人。放疗最佳剂量目前还不清楚。腔内放疗引起的并发症包括阴道萎缩、狭窄和缩短，还可发生肠道和膀胱的变化和诱导绝经。

②手术治疗：

多用于50岁以上病人，尤其是HSIL或因宫颈癌切除子宫后阴道残端病人。手术方法包括局部切除、阴道部分切除术和阴道全切术。手术治疗的并发症可有：广泛局部切除导致的阴道缩短或狭窄，甚至腹部操作后严重的术后并发症。

3.宫颈上皮内病变

关于CIN治疗的决定主要基于宫颈癌的风险、治疗相关的风险，以及遵守治疗计划的可能性。对于极有可能会消退的LSIL进行观察；HSIL病变发展为宫颈癌的风险高，对这些病变通常采取宫颈切除术治疗。然而，这些病变也有消退的可能，因此对于某些病人在充分评估后，有条件者可考虑密切随访。对于计划日后生育的女性尤为如此，因为切除术可能导致一些日后不良的产科结局。以下评估方案是由美国阴道镜及宫颈病理学协会与美国和加拿大多个专业协会和政府机构共同制定的2012年共识指南提供。

（1）高危型HPV感染、宫颈细胞学阴性的处理

如果是HPV16或者HPV18阳性，直接转诊阴道镜检查，如果是其他高危型HPV阳性，6个月后复查细胞学，1年后复查细胞学和HPV。

（2）LSIL的处理

由于LSIL在以后的随访中有较高比例可转为正常，因此对CIN1的处理越来越趋于保守。

①需要处理的LSIL指征：

LSIL合并细胞学结果为HSIL/AGC或以上的病例，或LSIL病变持续2年，或阴道镜评估提示HSIL。

②处理的方法：

阴道镜检查满意者，可采用消融的方法予以治疗；阴道镜检查不满意者应采用LEEP锥切治疗。

③随访：

6个月后复查细胞学，如无异常1年以后复查细胞学和HPV。若细胞学是ASC-US及以上或高危型HPV阳性，需行阴道镜检查。

（3）HSIL的处理

对于CIN2病变，如不予治疗，似乎40%～58%的病变会消退，而22%的病变会进展为CIN3，5%的病变会进展为浸润癌。对于CIN3，预计的自然消退率为32%～47%，如不治疗12%～40%会进展为浸润癌。因此所有的CIN2和CIN3均需治疗。阴道镜检查满意的CIN2可用物理治疗或宫颈锥切术，但之前必须行ECC除外宫颈管内病变；阴道镜检查不满意的CIN2和所有CIN3通常采用宫颈锥切术，特别是宫颈环形电切术（LEEP）。经宫颈锥切确诊、年龄较大、无生育要求、合并有其他手术指征的妇科良性疾病的CIN3也可行全子宫切除术。

1.接种HPV疫苗可以实现子宫颈癌的一级预防，2价和4价疫苗可预防70%左右的宫颈癌发生，9价疫苗可以预防90%宫颈癌的发生。

2.定期做规范的子宫颈癌筛查，早期发现SIL是二级预防。

3.及时治疗高级别病变，阻断子宫颈浸润癌的发生是三级预防。