英文名称 ：antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis

ANCA相关性血管炎 （antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）是一组累及小至中等血管 （小动脉、毛细血管、小静脉）的系统性血管炎，血清中存在靶抗原为蛋白酶3（PR3）或髓过氧化物酶 （MPO）的抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANCA）。AAV主要包括显微镜下多血管炎 （microscopic polyangiitis，MPA），肉芽肿性多血管炎 [granulomatosis with polyangiitis，GPA，旧称韦格纳肉芽肿 （Wegner granulomatosis，WG）]和嗜酸性肉芽肿性多血管炎 [Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，旧称变应性肉芽肿性血管炎或 Churg-Strauss综合征（CSS）]。它们累及的血管和临床表现有很多相似之处，大多累及多个器官或系统，可隐匿或缓慢起病，也可急性或暴发性发病。不同AAV又有其各自的临床和病理特点：

GPA是以毛细血管、微小动静脉受累为主的系统性、坏死性、肉芽肿性血管炎。典型的GPA三联征包括上呼吸道、下呼吸道 （肺）及肾脏病变。

MPA是一种主要累及小血管的系统性、坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和微小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。

EGPA是一主要累及中、小动脉和静脉的系统性、坏死性血管炎，病理特征为受累组织有大量嗜酸性粒细胞浸润和血管外肉芽肿形成及坏死性血管炎。

目前我国AAV的发病率仍不明确。近20年来AAV的发病率逐渐升高，欧洲和北美的年发病率约为20～30/100万，GPA和MPA的现患病率分别为130/100万和47.9/100万。男性略多于女性，MPA的男女患病比率为（1～1.8）∶1。可见于从儿童到老年人的任何年龄段，以老年人多见，50～70岁为发病高峰。地域对于发病率有影响，北欧地区的MPA发病率是美国的5倍。

ANCA相关性血管炎的病因尚不清除，但目前认为是具有某种遗传倾向的患者在环境诱因（如感染、毒物和药物）的作用下发生的一种自身免疫性疾病。多种炎症细胞和因子参与起病。细胞因子介导的黏附分子的表达和功能异常，以及白细胞和血管内皮细胞的异常激活在MPA的发病中可能都起一定作用，ANCA可能在AAV的发病中起一定作用。但具体的启动因素尚不清楚。可能的发病机制有：

1.遗传因素

GPA可能和HLA-B50、B55、DR1、DR2、DR4、DR8、DR9和DQw7有关，确切的关系还有待进一步研究。

2.环境因素

研究表明，GPA可能和病毒（EB病毒、巨细胞病毒和细小病毒B19）感染、细菌（金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌）感染及接触硅物质等有关。变应性鼻炎和哮喘在EGPA患者中很常见，可能与吸入或接触某些特殊的过敏原或化学物质有关。

3.抗中性粒细胞胞浆抗体

1985年VanderWoude等首先提出ANCA与GPA有相关性，此后许多研究都肯定了ANCA与三种主要的AAV均密切相关。根据ANCA的免疫荧光检测结果可分为两种染色型：胞浆型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA）。已经发现了导致这些荧光染色型且与系统性血管炎密切相关的抗原，即c-ANCA对应蛋白酶3（PR3）而p-ANCA则对应髓过氧化酶（MPO）。抗髓过氧化物酶（MPO）抗体和抗蛋白水解酶3（PR3）抗体可能参与了ANCA相关性血管炎的发生。70%的MPA患者存在p-ANCA，在MPA患者中结构性表达PR3的中性粒细胞比例升高，这些中性粒细胞可被ANCA直接激活而不用预先用抗原活化。在体外试验中，ANCA可与中性粒细胞和单核细胞中的颗粒结合或通过膜上的Fc端结合，激活已活化的中性粒细胞使之释放活性氧自由基和溶酶体酶，导致内皮细胞的破坏和溶解，从而引起血管炎症和坏死。活化的中性粒细胞黏附并破坏血管内皮细胞的同时还可以吸引更多的中性粒细胞，从而在微环境中产生自放大反馈路径。在体内试验中，用鼠髓过氧化酶免疫髓过氧化酶缺限型小鼠的脾细胞转入野生型小鼠体内可以诱发新月体肾炎等寡免疫性系统性血管炎。然而在PR3缺陷型小鼠上进行类似的试验不能引起明显的血管炎病变。说明MPO-ANCA与PR3-ANCA可能通过不同的机制参与发病。

目前关于ANCA致AAV发病机制推测如下：感染性促发因子或其他环境刺激因素导致细胞因子释放，进而致敏中性粒细胞或单核细胞，导致ANCA抗原在细胞表面表达，被激活的中性粒细胞黏附在内皮细胞表面，ANCA与其抗原结合，导致中性粒细胞激活，释放出活性氧族和溶酶体酶，进一步导致内皮细胞损伤并活化内皮细胞表面。ANCA还可通过中性粒细胞表面的Fcγ受体相结合。脱颗粒炎症介质与内皮细胞结合并作为ANCA靶点。同时趋化细胞因子如IL-8，MCP-1和黏附分子一起，放大化学趋化和炎症细胞迁移，通过激活旁路补体途径，导致炎症进一步扩增。最终导致严重的血管壁坏死性炎症。

4.内皮细胞抗体

在ANCA相关血管炎的病程早期，内皮细胞可募集炎症细胞并促使它们在血管损伤部位黏附。PR3和其他中性粒细胞蛋白酶的释放可诱导内皮细胞合成和分泌IL-8，后者是一种趋化因子，可以募集更多的中性粒细胞。可溶性内皮细胞蛋白C受体通过与PR3相互作用而与活化的中性粒细胞结合，这一机制联系了粒细胞活化、血管损伤和凝血三个方面，也为MPA患者和GPA患者容易发生静脉血栓的现象提供可能的解释。还有研究证据显示器官特异性抗内皮细胞抗体（AECA）在发病中起一定作用，通过和血管内皮细胞表面抗原结合从而导致细胞损伤和血管炎症。

5.B细胞

B淋巴细胞在ANCA相关血管炎的发病中可能起重要作用。研究发现循环中活化的B淋巴细胞数与疾病活动性评分具有相关性，在AAV活动期患者中B淋巴细胞刺激因子水平明显升高。ANCA相关性血管炎应用B细胞去除治疗取得了较为乐观的结果，为ANCA相关血管炎的病理生理学机制提供新的视角。B细胞去除治疗有效的机制还不清除，但可能与ANCA的产生减少、B淋巴细胞抗原呈递和产生细胞因子功能减弱有关。

6.T细胞和细胞因子

体外实验发现，PR3特异性的CD4⁺Th17细胞在ANCA相关性血管炎病灶中有过度表达。临床研究表明，ANCA相关性血管炎体内各型T细胞比例失调，CD8⁺T细胞的转录特征可预测该疾病的复发几率。

GPA的典型病理表现可见小血管的纤维素样变性，血管壁中性粒细胞浸润，坏死性肉芽肿形成。但多数病例仅可见血管炎、肉芽肿和坏死三种改变中的一种或两种。GPA的肾脏病理改变为局灶节段性肾小球肾炎，免疫组化显示寡/无免疫复合物沉积。

MPA典型的组织病理学特点是肺毛细血管炎。在此病变中，肺泡间质组织断裂，肺组织毛细血管网的完整性遭到破坏，导致红细胞漏入肺泡内。肺泡壁水肿形成纤维素样坏死。肺泡隔内有明显的中性粒细胞浸润伴白细胞碎裂现象是其特征性病理改变。免疫荧光检查很少或没有免疫复合物沉积。其他表现包括毛细血管血栓形成、Ⅱ型肺泡上皮细胞过度增生和淋巴细胞及浆细胞浸润。病情严重者可出现弥漫性肺泡出血。肾脏病理改变是坏死性肾小球肾炎，其特点是节段性坏死，新月体形成（毛细血管外增生），毛细血管内增生轻微或缺如。与肺脏受累相似，肾脏免疫荧光检查很少或无免疫复合物沉积，电镜下未见或仅有轻微的高电子密度沉积物。此病变与免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗肾小球基底膜（GBM）抗体介导的疾病有显著区别，但与GPA或特发性急进性新月体肾小球肾炎病变难以区别。肌肉和腓肠神经活检可见小到中等静脉的坏死性血管炎。

EGPA特征性的病理变化包括坏死性血管炎、嗜酸性粒细胞组织浸润和血管外性肉芽肿。

1.常规检查

急性期炎症指标如ESR、CRP升高，部分患者有贫血、白细胞和血小板增多。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型尿，血清肌酐和尿素氮水平升高。EGPA患者的外周血嗜酸性粒细胞增多，一般在1.5×10⁹/L以上，同时血清中IgE升高，病情缓解后可下降。

2.自身抗体

ANCA是本组疾病的血清学标记，见于90%以上病情活动的GPA和MPA患者，以及约30%的EGPA患者，是明确诊断、监测病情活动和预测复发的重要指标。ANCA按其免疫荧光类型可分为p-ANCA和c-ANCA，p-ANCA为核周型，其主要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）；c-ANCA为胞浆型，靶抗原为蛋白水解酶3（PR3）。PR3-ANCA对活动性GPA的诊断有较高敏感性及特异性。MPO-ANCA主要见于MPA和EGPA，肺受累及者常有此抗体。ANCA对于鉴别MPA和典型的结节性多动脉炎（PAN）很有帮助，后者是一种主要累及中等肌性动脉的血管炎。

约40%的患者可查到抗心磷脂抗体，少部分人抗核抗体、类风湿因子阳性。抗肾小球基底膜（GBM）抗体相关疾病比ANCA相关性血管炎更为少见，但也可表现为肺-肾综合征，而且两者可同时发生，10%～40%的抗GBM阳性的患者也存在ANCA，其中少部分患者同时存在系统性血管炎的表现。

3.影像学改变

胸部X线和高分辨CT检查对AAV的诊断和鉴别诊断非常重要。GPA患者常显示双肺多发性浸润和结节病灶，常有空洞形成，以双下肺多见；X线和CT可显示鼻窦黏膜增厚，甚至鼻窦骨质破坏。MPA患者在早期表现为无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，双侧不规则的结节片状阴影，肺空洞少见，中晚期可出现肺间质纤维化。EGPA患者以多变性肺部阴影为特点，多数患者呈现肺内浸润性病变，可呈结节状、间质性或斑片状阴影，阴影可迅速消失。GPA和EGPA还可出现胸腔积液，EGPA患者的胸腔积液富含嗜酸性粒细胞。DAH的X线表现无特异性，显示片状至弥漫性的肺泡浸润，可见于MPA和GPA患者。

4.病理检查

受累器官的活检病理是诊断和鉴别诊断的关键。即使存在提示血管炎的临床表现和ANCA阳性，在给予患者长期有潜在毒性作用的药物治疗之前应尽可能寻找病理学依据来证实临床诊断。

上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断GPA的重要依据，典型病例可见小血管的纤维素样变性，血管壁中性粒细胞浸润，坏死性肉芽肿形成。但多数病例仅可见血管炎、肉芽肿和坏死三种改变中的一种或两种。GPA的肾脏病理改变为局灶节段性肾小球肾炎，免疫组化显示寡/无免疫复合物沉积。MPA普遍存在肾损害，病例表现为坏死性肾小球肾炎，特征为节段性坏死、新月体形成、轻/无毛细血管内增生，免疫组化同样为寡/无免疫复合物沉积。EGPA特征性的病理变化包括坏死性血管炎、嗜酸性粒细胞组织浸润和血管外性肉芽肿。皮肤活检多显示为白细胞碎裂性血管炎，免疫荧光镜检很少或没有补体和免疫球蛋白沉积（表1）。

表1 MPA、GPA和EGPA的临床特点比较

对于肾活检或皮肤活检未发现提示性病理特征时，可考虑行肺活检，通常采用开胸肺活检或经胸腔镜肺活检（VATS）。不足10%的患者可通过经支气管镜肺活检获得的少量标本得出明确诊断。

AAV的临床表现各异，有的仅表现为轻微的全身性症状和轻微的尿检异常；有的则急性起病，病情凶险，快速进展为肾衰竭，并可因肺毛细血管肺泡炎导致呼吸衰竭。因此本病的治疗主要依据疾病的病变范围、进展情况以及炎症的程度来决定。早期诊断和早期治疗是控制疾病和改善预后的基础，治疗可分三个阶段：诱导期、维持缓解期和治疗复发，目的是控制病情、防止复发。大多数的患者通过使用细胞毒药物可获得长期缓解，尤其是CTX联合糖皮质激素。

治疗有效是指炎症表现部分或完全缓解。明确这一定义非常重要，因为许多患者的症状持续存在不是由于病情活动所致而是疾病本身或治疗所致的不可逆性损伤。例如，患者全身症状和体征缓解、活动性尿沉渣消失提示病情缓解，即使仍然存在持续性甚至缓慢进展的肾功能不全。后者可能反映了疾病活动期造成的不可逆损伤。类似地，病程晚期的肾功能恶化常常由于病情活动以外的因素所致。

目前推荐依据疾病活动度和器官受累的严重程度选择治疗方案，欧盟血管炎研究组 （EUVAS）定义的GPA和MPA疾病状态的临床亚型见表4。目前AAV的推荐治疗方案详见表5，分为诱导缓解和维持缓解两个阶段。

表4 EUVAS临床研究中对GPA和MPA患者疾病状态亚型的定义

表5 AAV诱导缓解和维持缓解的方案

SMZ/TMPCo：复方新诺明；GC：糖皮质激素；MTX：甲氨蝶呤；CTX：环磷酰胺；AZA：硫唑嘌呤；RTX：利妥昔单抗；MMF：吗替麦考酚酯

1.起始治疗

（1）每日应用环磷酰胺和糖皮质激素

几项近期的大规模临床研究结果表明激素联合CTX治疗可诱导85%～90%的患者病情得到缓解，其中75%可达完全缓解。因此，建议对于大多数MPA患者采用激素和CTX联合治疗，尤其对于病情危重者（包括血肌酐>2.0mg/dl、肺部受累导致低氧血症、中枢神经系统受累者和肠道穿孔梗死）更是如此。

每日口服CTX与激素联合治疗方案：口服CTX 1.5～2mg/（kg·d）至病情得到稳定缓解，通常需要3～6个月。同时密切监测WBC计数，调整CTX剂量使得WBC>3×10⁹/L，中性粒细胞>1.5×10⁹/L。关于激素冲击治疗的指征尚无一致意见，有学者建议所有MPA患者均应给予甲泼尼龙冲击治疗 [7～15mg/（kg·d） 或500～1000mg，共3天]；另一些学者则认为冲击治疗只用于有坏死性肾小球肾炎、新月体肾炎或严重呼吸系统病变的患者。口服激素通常从泼尼松1mg/（kg·d）（最大量60～80mg/d） 开始， 维持2～4周至病情得到明显改善，然后开始缓慢减量。一般在2个月后减至20mg/d，激素总疗程不小于6～9个月。一般不采用隔日减量的方法。

达病情缓解所需时间：从CYCAZAREM试验可以估计常规治疗达病情缓解所需的平均时间。该试验是关于CTX和AZA对于ANCA相关性血管炎维持治疗疗效的研究。共93%的患者病情得到缓解，其中77%的患者在治疗后3个月内病情缓解，16%的患者在3～6个月时得到缓解。

（2）每月静脉输注CTX冲击替代方案

由于长期口服CTX可能导致严重的不良反应，因此有人尝试采用替代方案作为MPA的初始治疗，但目前尚无一种可以超过每日口服CTX和皮质激素的方案。每月静脉输注CTX冲击方案可以减少CTX的累积剂量，治疗方案的通常剂量为0.5～1.0g/m²BSA，维持3～6个月至病情稳定缓解。在应用CTX的同时给予泼尼松，方案同上。关于静脉输注CTX治疗MPA有效性的资料尚十分有限，不同专家和学者之间亦无一致性意见。2001年de Groot等发表了一项荟萃分析，纳入3个前瞻性随机研究共143例ANCA相关性血管炎患者，结果发现两种方案对于缓解病情的疗效相近，静脉冲击治疗毒副作用较小但复发率高。另一项直接比较两种方案的CYCLOPS试验正在进行之中，初步的数据显示两者疗效和短期安全性无差异，但静脉冲击方案组的CTX累积剂量较小。对于大多数MPA患者来说，两者都可使病情得到缓解，在治疗过程中均需密切随诊，避免粒细胞减少等不良反应。

1）甲氨蝶呤 （methotrexate，MTX）替代方案

考虑到甲氨蝶呤 （methotrexate，MTX）在治疗RA中的有效性，每周小剂量MTX也被用于治疗病情相对较轻的ANCA相关性血管炎。MTX起始剂量为每周0.3mg/kg，但不超过每周15mg。如果耐受良好，可逐渐以每周2.5mg的速度加量至每周20～25mg。由于MTX的结构与叶酸相似，可以竞争性抑制二氢叶酸与二氢叶酸还原酶的结合，因此建议在予MTX的同时给予叶酸1～2mg/d或甲酰四氢叶酸 （每周2.5～5mg，MTX用药24小时后再给药）。激素与MTX同时使用，剂量与每日口服CTX与激素的联合方案相同。NORAM试验比较了MTX和CTX在诱导无肾脏受累的ANCA相关性血管炎病情缓解的作用。入组患者随机分为MTX组 （每周20～25mg口服）和CTX组[2mg/（kg·d）口服]，所有患者均接受泼尼松龙治疗。疗程为12个月。结果发现：第6个月时MTX组和CTX组分别有90%和94%的患者达到病情缓解，但MTX组达缓解时间比CTX组长2个月；达到病情缓解的患者在第18个月出现病情复发者以MTX组为多 （70%vs 47%）；每组均有2例患者死亡；CTX组发生白细胞减少的比例较高，MTX组发生肝功能异常的比例较高。因此，对于病情较轻的患者，MTX在诱导病情缓解率方面与CTX相似，但复发率高，故建议仅用于无肾脏受累且对CTX不耐受的患者。

（3）激素单药替代治疗

通常不作为诱导病情缓解的治疗方案，因为文献报道的缓解率比联用CTX者低得多 （56%vs.85%），而且复发率也高得多。尤其对于病情严重的患者，如有肾小球肾炎的患者，更为如此。在一项研究中在美国NIH进行评估的57例患者经泼尼松单药治疗，有肾脏受累的患者中无1例得到病情的持续改善，其中55例 （96%）最终仍需应用CTX。

（4）血浆置换

近年来一些随机对照的临床研究结果未显示对于ANCA相关性血管炎及其相关的局灶坏死性肾小球肾炎应用血浆置换对于改善肾功能总体上有获益，但对于就诊时即已需透析的患者可能有益。在一项随机临床试验中，48名患者均接受免疫抑制剂治疗，但一组还同时接受血浆置换。结果显示在17名血清肌酐<5.7mg/dl的患者和12名肌酐>5.7mg/dl但不需要透析的患者是否接受血浆置换不改变其预后。血浆置换似乎对于需要透析治疗者的预后有益。由于目前资料尚不充分，因此应用血浆置换主要根据临床经验，需要谨慎权衡血浆置换可能带来的风险（如深静脉置管相关并发症、感染等）与其潜在获益之间利弊。在ANCA相关性血管炎患者中有3类可能从血浆置换的治疗中获益：①同时出现抗GBM抗体者：根据回顾性研究显示单纯抗GBM抗体阳性者行血浆置换有肯定的获益，因此认为抗GBM抗体和ANCA均阳性者可从血浆置换治疗中获益。在Levy等的研究中，39名患者中有12名存在抗GBM抗体，肾活检免疫荧光病理显示线样IgG沉积在GBM位置，但其靶抗原并非Goodpasture综合征相关的Ⅳ型胶原的 α-3链。②存在严重肺泡出血者：基于抗GBM抗体阳性的肺出血患者行血浆置换有效，且理论上血浆置换能够去除致病性ANCA，因此虽然没有对照性临床试验证实，大多数学者仍认为存在肺泡出血的患者应行血浆置换治疗。Klemmer等回顾了1995～2001年间因ANCA相关性小血管炎并发肺泡出血的20名患者，其中14名同时合并肾功能不全 （平均血清肌酐为4.7mg/dl）。所有患者均每日行全量血浆置换直至弥漫肺泡出血病情得到改善，然后改为隔日置换1次至病情缓解。在置换结束后补充5%人白蛋白溶液和2单位新鲜冰冻血浆。此外所有患者还接受静脉甲泼尼龙冲击治疗 [（7mg/（kg·d）] 共3天以及静脉CTX冲击治疗（0.5g/m²BSA）。9名和7名患者还分别接受机械通气和血液透析的辅助治疗。所有20名患者的弥漫性肺泡出血病情均获缓解，血浆置换平均治疗次数为6.15次（4～9次），未发生血浆置换的相关并发症。一名患者死于肺栓塞。在13名不需行透析治疗的患者中仅有1名未获病情缓解。但此研究为一回顾性研究，未设对照组，且所有患者均同时接受激素联合CTX治疗，因此单纯血浆置换的作用可能没有作者所说的那么明显。③病程急性期存在严重肾脏病变者：目前仅有一些病例系列报告称血浆置换对于ANCA相关性血管炎合并严重肾脏病变者有益，可改善预后；但亦有一些研究结果认为无明确益处。2007年发表了Jayne等进行的一项随机临床试验（MEPEX试验），试验目的是比较甲泼尼龙与血浆置换对于合并严重肾脏病变的ANCA相关性血管炎的疗效。研究入选137名初治WG或MPA患者，肾活检免疫荧光检查显示寡免疫性肾小球肾炎，血清肌酐对于5.8mg/dl。患者随机分为血浆置换组（n=70）和甲泼尼龙冲击组（n=67），前者在诊断后前2周接受7程血浆置换，后者接受3天甲泼尼龙1g/d冲击治疗，两组均接受6个月泼尼松和3个月CTX标准方案治疗，然后口服AZA作为维持治疗。结果显示血浆置换组3个月时的生存率和非透析比例较高 （69%vs.49%），1年时发生终末期肾病的比例较低 （19%vs.43%）。两组的死亡率均高，血浆置换组死亡率为27%，而甲泼尼龙冲击组为24%。大多数死于治疗前3个月。35例死亡患者中19例与感染有关，6例死于肺泡出血，4例死于心血管事件。MEPEX也有几个重要的不足之处：研究未设盲；两组均未接受最积极的治疗，理论上应该两组均接受激素冲击治疗，然后分为血浆置换和安慰剂组进行研究；血浆置换的方案差别较大；入选的患者病情较其他类似研究更重。但MEPEX试验的结果仍然提供了有益的提示，对于急性期出现严重肾功能不全的患者在激素和CTX治疗基础上加用血浆置换可能进一步增加肾功能恢复的概率。

通常可采用白蛋白作为补充液体。但如果患者近期做过肾活检或存在肺出血，则建议血浆置换后采用1～2L新鲜冰冻血浆作为补充液体以纠正凝血因子的消耗。如果患者合并严重感染，则建议给予单次人免疫球蛋白静脉输注以补充部分抗体。

2.维持治疗

除了药物诱导的ANCA相关性血管炎，MPA患者在达到临床缓解后通常需要继续应用免疫抑制剂以减少复发机会。长期应用CTX有严重的毒副作用，因此在维持期应该转换为其他药物。激素对于维持病情缓解似乎不能提供更大的益处，所以一旦病情明显改善即应开始减量，通常在开始治疗后1个月左右。激素的平均疗程一般不超过6～8个月。推荐的药物有MTX和AZA，后者尤其适用于肾功能不全者。一旦患者达到稳定的病情缓解，通常在开始治疗3～6个月后，即应转换到MTX或AZA方案。如果患者经6个月治疗病情尚未缓解且对CTX耐受良好，应继续使用CTX至缓解后数月。对于已经处于透析期的肾衰患者或经积极免疫抑制剂治疗2～3个月肾功仍无恢复迹象的患者应该避免继续应用大剂量免疫抑制剂，以减少药物相关的不良反应和并发症。在患者的病情得到稳定缓解后，维持治疗通常还要再持续12～18个月。对于既往停用维持治疗后病情复发病史的患者应考虑延长维持治疗的疗程，尤其对于ANCA持续不转阴的患者。

（1）甲氨蝶呤

每周应用MTX可作为CTX使用3～6个月后病情缓解时的维持治疗。可在最后一次CTX后1～2天内开始口服MTX[每周0.3mg/kg，最大不超过每周15mg]。如果患者耐受性良好，则可以每周增加2.5mg的速度逐渐加量至每周20～25mg。可同时加用叶酸或在服用MTX后24小时口服甲酰四氢叶酸（每周5～10mg）。如果病情稳定缓解2年以上，MTX可以每月减少2.5mg的速度逐渐减量至停用。曾有研究随诊平均32个月，复方率约为58%，16例肾脏病变复发者只有4例血清肌酐水平上升，但在进一步治疗后亦均恢复正常范围。病情无复发者在完全停用免疫抑制剂后16个月病情绝大多数仍然稳定。

在初始治疗时未用CTX的患者用MTX维持病情缓解的有效性较低。在一项随机临床试验-NORAM试验中比较了MTX和CTX对于诱导和维持早期血管炎病情缓解的作用。结果发现口服12个月MTX的患者的病情复发率显著高于应用CTX12个月者 （70%vs.47%）。因此MTX适用于无肾脏病变或肾脏病变较轻且起始治疗应用CTX的患者。

（2）硫唑嘌呤

口服AZA亦可作为MPA的维持治疗方案。在CYCAZAREM试验中，155例ANCA相关血管炎患者接受口服CTX[2mg/（kg·d）]及泼尼松 [起始剂量1mg/（kg·d），12周时减量至0.25mg/（kg·d）]治疗至少3个月，在病情达缓解的患者中随机分成CTX[1.5mg/（kg·d）]维持组和AZA[2mg/（kg·d）] 维持组，两组均同时给予泼尼松10mg/d。1年后两组均给予AZA[1.5mg/（kg·d）] 加泼尼松（7.5mg/d） 治疗。随诊18个月的结果显示两组复发率无显著性差异（15.5%vs.13.7%），在缓解期两组的严重不良事件的发生率相似。许多学者倾向于对有肾小球肾炎的患者应用AZA作为维持治疗。

（3）激素

一旦病情得到明显缓解，即应开始激素减量，通常在开始治疗1个月以后。有些医生倾向于在应用免疫抑制剂的同时维持小剂量隔日激素。在欧洲的试验中维持剂量是泼尼松龙7.5mg/d或泼尼松10mg/d。

3.MPA的二线治疗药物

（1）吗替麦考酚酯

有限的资料提示吗替麦考酚酯 （mycophenolate mofetil，MMF）有助于维持MPA患者病情稳定。Nowack等的一项研究纳入了11名WG和MPA患者，开始时接受CTX（平均疗程14周）和激素治疗以达到病情缓解，然后应用MMF（2g/d）和小剂量激素共15个月，结果显示此方案可预防91%患者的病情复发，1例患者在第14个月时复发。此方案的耐受性良好。在其他几项研究中，应用MMF作为维持方案的复发率在43%～48%。有研究将MMF联合激素方案用于不耐受CTX的患者的诱导病情缓解，完全缓解率和部分缓解率分别为78%和19%，但长期随诊发现复发率较高。欧洲血管炎工作组正在进行一项以MMF作为维持治疗方案的大型多中心临床试验。就目前资料而言，MMF对于ANCA相关血管炎的疗效不如对狼疮肾炎。一般来说，MMF不用于诱导病情缓解，但可用于维持治疗。

（2）环孢素

MPA应用环孢素的资料较少。环孢素预防肾移植患者病情复发的作用不肯定，一旦病情复发仍可用CTX控制。由于环孢素存在潜在的肾脏毒性，因此常规不推荐作为治疗药物。

（3）依那西普

是一种肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂，有研究探讨其作为维持治疗药物的应用价值。依那西普治疗WG的临床试验显示该药对于ANCA相关血管炎的维持治疗无明显疗效，且实体瘤的发生几率增加。

4.难治性和复发性MPA的治疗策略

（1）定义

环磷酰胺抵抗是指MPA累及一个以上重要脏器，虽经正规剂量的每日口服CTX和激素治疗病情仍然活动。这种情况临床上相对少见，现有3个大型ANCA相关性血管炎的临床试验结果显示约有90%的患者经6个月的常规方案治疗病情均获缓解。但在临床实践中CTX抵抗的患者比例可能更高，一项病例系列研究称可达23%。值得注意的是有时临床医生所谓的 “CTX抵抗”过于宽泛，原因是未能鉴别活动性病变与非活动性不可逆病变及其他疾病或药物不良反应，而后几种实际上并不是真正的CTX抵抗。

易复发性病程：如果患者在进行免疫抑制剂治疗时连续2次以上病情复发，或在停用免疫抑制剂后12个月内连续2次以上病情复发可称为“易复发病程”。

（2）CTX抵抗的治疗策略

对于CTX抵抗有时是因为CTX的剂量不正确，有时是因为不能正确区别急性活动性炎症损害和慢性非活动性不可逆损害。因此建议对这类CTX反应不佳的患者首先除外药物的毒副作用、患者依从性、慢性不可逆性损伤、感染等干扰因素，有时需行组织活检进行鉴别。对于每月静脉CTX冲击治疗的患者可考虑改为每日口服CTX治疗。对于在正规足量CTX治疗后仍无反应的患者，可考虑更换二线药物，但挽救性治疗药物的选择目前尚缺乏有充足依据的一致性意见。

（3）MPA复发的处理策略

病情复发的治疗策略取决于病情的严重程度和患者是否仍在接受免疫抑制剂治疗。对于仍在接受维持治疗的轻度病情活动患者可尝试将激素或免疫抑制剂加量，应考虑更换免疫抑制剂。例如对于肾脏病变患者可以考虑使用吗替麦考酚酯。对于病情严重者及已经停用免疫抑制治疗的患者应考虑重新开始诱导治疗。因此对于病情复发的治疗基本上与初治类似，但要注意患者的肾功能减退时的药物剂量调整以及药物的不良反应。复发后的维持治疗疗程尚不清楚。

（4）吗替麦考酚酯 （MMF）

MMF对CTX抵抗性的治疗作用还不确定。在一项初步研究中纳入12例ANCA相关血管炎患者，其中病情易复发者和CTX抵抗者各占一半，经MMF治疗后 （起始剂量500mg bid，可增至1000mg bid，疗程24周，前3个月同时口服泼尼松）6例病情获解，但在随诊6个月后大多有不同程度的复发。另一项回顾性分析22例病情反复复发的患者应用MMF的疗效，19例获缓解，但9个月后一半的患者复发。关于MMF在此类患者的应用价值还需要进一步的研究。

（5）抗TNF-α治疗

目前TNF-α拮抗剂有3种：依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。前文已述依那西普对于ANCA相关性血管炎维持期治疗无效，且增加实体瘤的概率，而目前尚无阿达木单抗的相关研究资料。Booth等进行了一项开放标签的小型临床试验，16名血管炎病情活动（初发或复发）患者和16名难治性患者应用英夫利昔单抗和免疫抑制剂。每组有14例 （88%）获病情缓解，平均时间6.4周。分别有2名和3名患者在平均27周后病情复发。两组分别有7名和2名患者出现严重感染。此外应用抗TNF-α抗体使得药物诱导性狼疮的几率也增加。因此此类药物的疗效还不确定。

（6）利妥昔单抗

理论上清除产生ANCA的B细胞可能对于ANCA相关性血管炎病情的缓解有效。有两项研究显示利妥昔单抗联合激素治疗ANCA相关性血管炎有效。其中一项入组11名经不耐受CTX或经最大耐受剂量CTX治疗后病情仍持续活动的患者，应用大剂量激素联合4周利妥昔单抗 （375mg/m²BSA）静脉输注治疗，其中3名患者还接受了血浆置换。所有患者病情均获缓解，对利妥昔单抗的耐受性良好。在研究中发现，随着治疗反应的出现，可检测到循环中的B淋巴细胞被清除，ANCA滴度下降。在整个B细胞清除期，其疗效持续存在。

还有研究显示利妥昔单抗对于某些难治性血管炎相关临床表现有一定治疗作用。值得一提的是在利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎的一些临床试验中同时应用了其他免疫抑制剂如MMF和CTX，目的是防止抗利妥昔单抗的二级抗体形成。利妥昔单抗治疗MPA的确切疗效和用法还需要进一步的研究资料证实，目前正在进行大型的随机双盲临床试验。

（7）静脉输注入免疫球蛋白（IVIG）

仅有少数研究探讨IVIG对于ANCA相关血管炎的治疗作用，但未能得出明确结论。近期一项随机安慰剂对照临床研究予34名ANCA相关系统性血管炎病情持续活动的患者应用IVIG，结果患者的全身性症状、关节痛及耳鼻喉等症状出现一过性缓解。13名肺部受累但无肾脏表现的患者中仅有6名病情改善。因此目前仍为IVIG治疗ANCA相关性血管炎疗效不如川崎病好。

（8）干细胞移植

大剂量清髓性化疗后行干细胞移植技术已用于治疗严重难治性血管炎。已有用此项技术成功治疗肾脏受累的血管炎的病例报道，其中包括WG和MPA。干细胞移植在难治性MPA治疗中的确切地位还需要进一步研究。

5.终末期肾病治疗中的相关问题

虽然目前大多数学者认为病情在进入终末期肾病后复发的可能性大大减少，但接受长期透析的MPA患者仍有出现病情复发者。根据多个研究的结果估计ANCA阳性的MPA透析患者病情复发的概率为0.05/（人年）～0.3/（人年），与非透析的肾病患者相似。此类患者的病情复发很容易误诊，例如将胃肠道血管炎病变误诊为腹膜透析相关腹膜炎，将肺出血误诊为透析不充分导致的肺水肿。

长期透析患者是否需要持续应用免疫抑制剂治疗尚无一致意见，考虑到病情复发诊断困难且可能危及生命，有学者主张长期应用免疫抑制剂维持治疗，但必须考虑肾衰竭患者长期用药可能带来的不良反应几率增高。终末期肾病患者应用CTX必须十分谨慎。有人建议在应用激素和CTX诱导缓解后3个月，用AZA替换CTX进行长期维持治疗，但理想的疗程还不清楚。有限的研究资料表明长期透析的MPA患者应用吗替麦考酚酯作为维持方案可能导致严重的毒性反应，出现胃肠道反应和骨髓抑制反应时需要立即减量或停用。同样MTX不应用于此类患者。

关于ANCA相关血管炎肾移植的研究资料很少，有限的资料表明MPA患者肾移植后仍可发生肾脏和其他器官的病情复发。移植后的输尿管亦可受累，可能引起输尿管狭窄和梗阻性肾病。病情复发的确切风险尚不确定，Mayo Clinic对35名患者的研究显示平均随诊4.4年后仅有3例患者发生肾外器官的病情复发。肾移植后由于持续应用免疫抑制治疗使得病情复发的风险小于接受长期透析的患者，前者仅为后者的五分之一。如果病情复发则需要重新使用CTX，同时需要停用某些移植相关药物。

肾移植的时机应至少在疾病初发或复发治疗后6个月。移植时ANCA阳性并不意味着移植肾出现肾小球肾炎复发的风险高，因此单纯ANCA阳性并非肾移植的禁忌证。

一项研究移植肾长期预后的试验比较了19例接受肾移植的WG和MPA患者预后和38例对照患者。两组10年生存率相似 （分别为87%和90%），移植肾存活率亦相似（分别为 84%和100%）。

AAV病情复发的比例非常高，MPA患者中约占30%。文献中报道的复发率范围很宽，可能与治疗方案和随访时间不同有关。在CYCAZAREM试验中，所有患者均接受积极的CTX治疗，其复发率在18个月仅有15%。在严密的随诊过程中很少发生严重的病情复发。

1.病情复发的危险因素

感染可诱导ANCA抗原在循环中性粒细胞表达导致中性粒细胞脱颗粒、释放氧自由基和血管损伤，因此感染一直被认为是诱发病情活动的因素之一。激素减量过快或过早停用也可能是病情复发的诱因之一。在现有的3项ANCA相关血管炎的大型随机临床试验中，CYCAZAREM试验的病情复发率最低，其激素治疗的疗程也最长（达18个月）。如果患者先前有过病情复发，则再次复发的风险明显高于无复发病史的患者。ANCA对于预示病情复发亦有重要作用，临床缓解一段时间后ANCA仍持续阳性者，或由阴性转为阳性者，或ANCA滴度进行性升高者预示病情复发的可能性较大。

2.监测ANCA滴度

血浆ANCA滴度大多与血管炎的病情活动度相平行。在一项前瞻性随机临床试验中，入选20名无临床症状但近期ANCA滴度升高的患者，9名患者给予预防性激素和CTX治疗，其余则仅定期随诊。预防治疗组无一例出现临床病情活动，但未治疗组有9例出现病情活动，多出现于ANCA滴度升高后数月。然而，亦有约三分之一的患者不存在这种平行关系。在一项对60名病情缓解期患者（80%ANCA阴性）的观察性研究中，23名患者出现病情活动，其中13例先出现ANCA滴度升高，但亦有6例ANCA滴度升高的患者临床并未出现病情活动。在另一项100例患者的病例队列研究中，29%的患者虽有ANCA滴度升高但无病情活动。因此，不建议单纯依赖ANCA滴度来指导治疗策略的制订，但在病程的第1年应每月监测ANCA，对于ANCA滴度升高的患者应加强临床监测。

3.病情复发的临床识别

大多数复发出现在停止免疫抑制剂治疗后5年之内，复发时累及的脏器可以与初发时的受累脏器相同或不同。虽然病情复发与初发累及的器官大多相同，但在评价病情复发时明确新发症状是否因病情活动所致非常重要。对于存在全身炎症性症状和同样的脏器受累症状者，临床判断比较容易。但是对于另一些患者可能需要进行组织活检以发现明确的血管炎证据并除外感染和非炎症性病情进展。机会性感染是特别需要进行鉴别的重点，因为即使停用的激素和CTX治疗，患者的免疫功能抑制状态仍会持续一段时间。病情复发活动导致的晚期进行性肾衰竭并不少见，但首先需要除外修复期肾小球缺血和硬化导致的血管腔狭窄以及肾单位丢失继发的健存肾单位血流动力学和代谢紊乱（如肾小球高滤过压）造成的肾功能恶化。此类患者的血清肌酐大多上升缓慢，尿检有蛋白尿，但无活动性尿沉渣，也无其他提示病情活动的临床症状。还有些患者可能是合并了血管炎以外的肾脏病变，如IgA肾病。