英文名称 ：severe asthma

中文别名 ：难治性急性重症哮喘;哮喘持续状态

支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。临床上表现为反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，典型症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。严重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咳大量白色泡沫痰，甚至出现发绀等。发作时常有焦虑或烦躁，大汗淋漓。常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。其诊断标准为：①反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关；②发作时在双肺可闻及以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；③上述症状可经支气管舒张药治疗后缓解或自行缓解；④除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽；⑤临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应有下列3项中至少1项阳性：a.支气管激发试验（BPT，用以测定气道反应性）阳性；b.支气管舒张试验（BDT，用以测定气道的可逆性改变）阳性；c.昼夜呼气峰流速（PEF，可客观反映气道阻塞的严重性）变异率≥20%。符合1～4条或4、5条者，可以诊断为哮喘。

有些患者尤其是青少年，哮喘症状表现为在运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难，称为运动性哮喘。临床上还存在没有喘息症状的不典型哮喘，患者可表现为发作性咳嗽、胸闷或其他症状。对以咳嗽为唯一症状的不典型哮喘称为咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）。对以胸闷为唯一症状的不典型哮喘称为胸闷变异性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA）。

哮喘可分为急性发作期和非急性发作期（也称慢性持续期，指患者虽然没有哮喘急性发作，但在相当长时间内仍有不同频度和不同程度的喘息、咳嗽、胸闷等症状，可伴有肺通气功能下降）。哮喘急性发作期是指喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状突然发生或症状加重，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。哮喘急性发作时其程度轻重不一，病情加重可在数小时或数天逐渐出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情做出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。

主要有呼吸道感染，包括病毒、细菌、肺炎支原体和衣原体；抗原或刺激性物质持续存在或突然大量暴露；长期应用糖皮质激素过早减量或停用；长期单独使用短效β₂受体激动剂使β₂受体功能下调，加重气道炎症和高敏状态；中度哮喘发作未得到及时有效处理；精神过度紧张；缺氧和二氧化碳潴留所致酸中毒加重支气管痉挛；痰栓阻塞小气道或并发肺不张；阿司匹林或其他非甾体类抗炎药物的使用；并发气胸、纵隔气肿、肺不张等。

哮喘急性发作的严重程度分为轻、中、重和危重四度（表1）。应注意：诊断重症哮喘的关键不在于其发作持续时间的长短，而在于其严重程度。

表1 哮喘急性发作期病情严重程度分级

重症哮喘的病理和病理生理改变主要是由于广泛支气管平滑肌痉挛、支气管黏膜及黏膜下嗜酸细胞性炎症、水肿和气道内黏液栓形成所致管腔狭窄，气道阻力增加，吸入气多于呼出气，肺泡过度充气，内源性呼气末正压（PEEPi）增大，导致吸气功耗增大。由于气道阻塞部位和程度不一，各部肺泡潴留气量不同，肺内气体分布不均，肺泡内压不等，对肺泡周围毛细血管血流灌注产生不同影响，导致血流分布不均，通气血流比值失调。痰栓所致肺小叶不张和肺实质炎症增加肺内分流，进一步加重通气血流比值失调，导致低氧血症。动脉血氧降低，刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器，使呼吸频率增加，呼吸幅度加大。哮喘发作初期，通气可代偿性增加，动脉血二氧化碳分压降低；重症哮喘发作时其气道阻力进一步增加，可大于健康对照组的10～20倍，此时呼吸肌不仅要克服强大的气道阻力，还要克服肺弹性回缩力和胸部弹性回缩力，持续时间一长，易产生呼吸肌疲劳，使肺通气量降低，二氧化碳分压逐步上升。

此外，在重症哮喘，因肺泡过度充气，用力呼气时，胸内压更高，右心回心血量减少，在强有力的负压吸气期，回心血量增加，右心充盈，室间隔移向左心室，致使舒张期左心室充盈不全；同时吸气期巨大负压不利于收缩期心室排空，相当于心室后负荷增加，使吸气期收缩压下降，出现奇脉。

肺过度充气会加重吸气肌肉的负荷，降低肺的顺应性。PEEPi也是增加呼吸肌肉负荷的一个重要因素，肺过度充气时膈肌血流减少。哮喘持续状态患者若血清肌酐和乳酸水平升高可能提示呼吸肌肉的疲劳，此时若气道阻塞不迅速解除，潮气量将进行性下降，最终将会发生呼吸衰竭。

1.床旁肺功能测定

峰值呼气流速（PEFR），其准确性取决于用力呼气前吸气的深度和用力呼气的速度，一般连续测量3次，以最佳1次为准。在初步使用解痉剂后如测定值低于预计值的50%，成人＜100L/min或反应持续时间＜2小时，昼夜变异率＞30%，应视为严重哮喘发作。

2.动脉血气分析

当患者对初始治疗无反应或哮喘症状进行性恶化时应及时检查血气。当PaO₂＜60mmHg，PaCO₂升高＞45mmHg时，提示呼吸衰竭。呼吸衰竭提示PaCO₂将进一步升高，有可能需要气管插管。

3.血清生化检查

患者因使用激素、β₂受体激动剂、呼吸性碱中毒以及进食减少等因素而有不同程度的低钾血症。低钾增加了心律失常的危险性，应尽早发现并纠正。

4.X线检查

不建议作为常规检查。但如果怀疑有并发症，如气胸、纵隔气肿、肺不张或肺炎等或心脏疾病时，应该进行胸部X线检查。

5.心电图

急性重症哮喘有时很难与急性左心衰竭相鉴别，并发心律失常是导致哮喘症状不易缓解的原因之一。心电图、超声心动图有助于鉴别诊断，尤其是50岁以上的患者。

哮喘急性发作的治疗取决于发作的严重程度以及对治疗的反应。治疗的目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和低氧血症，同时还需要制定长期治疗方案以预防再次急性发作。

一、紧急处理

1.吸氧

采用鼻导管或面罩控制性吸氧，根据指脉氧调整吸入氧流量，维持血氧饱和度在93%～95%之间。根据氧饱和度控制氧流量较高流量纯氧吸入疗效更佳。

2.短效β₂受体激动剂（SABA）

SABA是控制哮喘急性发作的首选药物。该类药物支气管解痉作用强、起效快（数分钟）但维持时间较短（4～6小时），常用的药物有沙丁胺醇（salbutamol，舒喘灵）和特布他林（terbutalin，博利康尼）。可通过压力定量气雾剂（MDI）的储雾罐反复给药，第一个小时每20分钟给药一个剂量（沙丁胺醇100～200μg，特布他林250～500μg）。重症哮喘建议通过射流雾化装置给药。在初始治疗时连续雾化给药，随后根据需要间断给药（沙丁胺醇2.5mg/0.5ml，特布他林5mg/2ml，每4小时1次）。但应注意严重高血压、心律失常、心率＞120次/分时应慎用，大剂量使用β₂受体激动剂可引起低血钾，应注意补充钾。

3.异丙托溴铵（异丙托品）

为短效吸入型抗胆碱能药物（SAMA），主要用于哮喘急性发作的治疗，多与β₂受体激动剂联合应用，有协同作用，尤其适用于夜间哮喘及多痰的患者。异丙托溴铵与SABA联合应用，可最大程度缓解支气管痉挛和减少过量使用单一药物的副作用以及哮喘患者的住院率。第1小时雾化吸入异丙托溴铵0.5mg/2ml，沙丁胺醇2.5mg/0.5ml，每20分钟1次。

4.全身糖皮质激素的应用

全身糖皮质激素的应用可加速急性哮喘的改善速度。氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙为推荐的全身使用的糖皮质激素。地塞米松因作用时间长，对丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较大，一般不作推荐，但在缺乏上述药品时，可考虑使用。口服糖皮质激素和静脉给药疗效相当。对于多数无激素依赖患者推荐泼尼松或泼尼松龙0.5～1mg/（k·d），疗程一般5～7天。对正在使用或最近刚刚停用口服糖皮质激素者可通过静脉给药。氢化可的松琥珀酸钠（按游离型氢化可的松计算）10mg/（k·d）。或甲泼尼龙（40～80mg/d），分次给予，或地塞米松0.1～0.2mg/（k·d）。少数患者病情控制后可序贯口服给药，疗程一般5～7天。有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐渐减少激素用量。

5.茶碱

尽管目前在临床治疗重症哮喘时仍在静脉使用茶碱，但短效茶碱治疗哮喘发作或恶化还存在争议，因为它在舒张支气管方面，与足量使用速效β2受体激动剂比较无任何优势，但是它可能改善呼吸驱动力。对于近期未使用过茶碱类药物的患者，可首先使用负荷量氨茶碱（4～6mg/kg），缓慢静脉推注，注射时间应＞20分钟，然后给予维持量0.6～0.8mg/（k·h）。多索茶碱不良反应少，对氨茶碱有不良反应者可选用，静脉注射（0.2g/12h）或静脉滴注（0.3g/d）。由于茶碱的“治疗窗”窄，以及茶碱代谢存在较大的个体差异，可引起心律失常、血压下降、甚至死亡，在有条件的情况下应监测其血药浓度，及时调整浓度和滴速。茶碱有效安全血药浓度范围应在6～15mg/L。影响茶碱代谢的因素较多，如发热性疾病、妊娠，抗结核治疗可以降低茶碱的血药浓度；而肝脏疾患、充血性心力衰竭以及合用西咪替丁或喹诺酮类、大环内酯类等药物均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，增加茶碱的毒性作用，应引起临床医师的重视，并酌情调整剂量。

6.镁剂

静脉应用硫酸镁不作为哮喘治疗的常规治疗，但对FEV1＜25%～30%预计值的患者，对于初始治疗失败，持续低氧血症，在20分钟内输注硫酸镁2g可以减少一部分患者入院率。

7.抗生素

抗生素不推荐用于单纯哮喘急性加重。感染通常是哮喘急性加重的起因，而这种感染多半是由病毒引起，很少为细菌性，治疗重症哮喘常规使用抗生素并不能加快症状的缓解，如果确有细菌感染的依据（发热，黄脓痰，肺炎的影像学证据），使用抗生素仍有必要。

8.纠正水、酸碱失衡和电解质紊乱

重症哮喘，尤其是哮喘持续状态的患者，由于长时间的过度通气和进食减少容易形成脱水、气道分泌物浓缩形成痰栓，导致气道阻塞是哮喘死亡的主要原因之一，所以充分水化在治疗急性重症哮喘中占有不可忽视的地位，此时如患者心脏情况许可，每日适当补充液体，有助于纠正脱水、稀释痰液和防治痰栓形成。每日静脉补液量2500～3000ml。但对临床上无明显脱水的哮喘患者，则应避免过量补液，过多的补液并不能降低呼吸道分泌物的粘稠度，也不可能增加分泌物的清除，反而可造成血管内静水压的增加，降低血浆胶体渗透压，增加肺水肿的危险。尤其在哮喘急性发作的情况下，胸腔内的负压急剧增加，更易造成液体渗出的增加。重症哮喘患者由于抗利尿激素分泌增多，可出现低钾、低钠，如补液量过多可加重低钾、低钠，故大量补液时更应注意防止电解质紊乱。

重症哮喘患者由于缺氧、呼吸困难、呼吸功的增加等因素使能量消耗明显增加，往往合并代谢性酸中毒。由于严重的气道阻塞造成CO₂潴留，又可伴发呼吸性酸中毒。在酸血症的情况下，细支气管和肺血管发生痉挛，使气道阻力和通气/血流比例失调加剧。此外，在酸血症的情况下，许多支气管扩张剂均不能充分发挥疗效，故及时纠正酸中毒尤为重要。临床上通常把pH低于7.2作为补碱指征。但补充碳酸氢钠中和氢离子后可生成CO₂，从而加重CO₂潴留。所以，临床上以呼吸性酸中毒为主的酸血症，应以改善通气为主。如pH失代偿明显、且不能在短时间内迅速改善通气，以排出CO₂，则可补充少量5%碳酸氢钠40～60ml，使pH升高到7.2以上，以代谢性酸中毒为主的酸血症可适当增加补碱量。

二、紧急处理后病情监测和治疗

在紧急处理后1～2小时，应重复PEFR检查，然后每日测量3～4次，并以表格记录。如治疗有效PEFR值会逐渐增加，PEFR昼夜变异率在起初会有所增大，但会随气道阻塞的改善而逐渐缩小，如PEFR变异率大幅度波动持续，意味着病情不稳定，需要继续严密监护和延长紧急治疗方案。动脉血气分析在紧急处理后1～2小时亦有必要重复以确定吸氧浓度使动脉血氧分压维持在60mmHg以上，氧分压恢复到正常水平的速度要比患者自觉症状和PEFR的恢复慢，一般需要数天甚至数周。如果患者自觉症状和客观测量的数据证实病情已有明显好转，在紧急处理后48～72小时，可将静脉注射激素和氨茶碱改为口服泼尼松和氨茶碱控释片，改雾化吸入β₂受体激动剂为定量气雾吸入或口服。约1/3到1/2的急性重症哮喘患者可在1～3天内迅速恢复，但多数患者需要1周或更长。经紧急处理后24小时如症状仍无缓解趋势，应考虑转入监护室准备实施人工机械通气。

三、机械通气的应用

对于常规药物治疗症状持续不缓解的重症哮喘，机械通气是十分有效的治疗手段。无创机械通气在哮喘治疗中的地位较低，如果应用无创通气，应严格检测患者情况，情绪激动的患者不应使用无创机械通气，更不可使用镇静剂。若无效应及早行气管插管机械通气。尽管只有大约1%的重症哮喘需要进行人工通气，但是未能及时实施是造成哮喘死亡的原因之一，在呼吸、心跳停止前使用其预后要比呼吸、心跳停止后好而且使用周期短。多数作者认为重症支气管哮喘患者进行机械通气治疗可以达到下述目的：①迅速纠正严重的低氧血症和高碳酸血症，以及由此产生的一系列对机体的损害；②为支气管舒张剂等药物综合治疗取得疗效赢得时间；③让疲劳的呼吸肌得到充分的休息和恢复。

1.机械通气的适应证

①意识进行性恶化，患者出现谵妄、昏迷，不能有效保护自身气道的通畅；②呼吸困难进行性加重，自主呼吸微弱甚至停止；③呼吸肌衰竭，导致通气不足、二氧化碳潴留，PaCO₂≥45mmHg；④经过积极、充分、全面的药物治疗，病情无好转仍呈进行性恶化趋势。其中，①、②条属绝对适应证，必须尽快行气管插管机械通气治疗，③、④条为相对适应证，需结合实际情况而定。临床具体应用时要灵活掌握，强调动态观察，适应证可适当放宽，估计病情发展机械通气治疗不可避免的患者，争取早插管、早拔管，减少并发症及死亡率。

2.气管插管的时机

决定气管插管的一个重要因素是看患者的临床状态以及对治疗的反应，若在强有力的解痉平喘治疗下，病情仍进行性加重，患者表现为极度疲劳、呼吸频率下降、说话困难、意识状态不佳，不能自行排痰，即使其CO₂不高，pH也在可接受范围，也应立即进行气管插管机械通气。

3.人工气道的方式

常用人工气道方式有经口和经鼻气管插管，支气管哮喘进行人工通气时，多可在72小时内撤机，现多主张采用经口气管插管，避免使用经鼻插管，哮喘患者常有鼻息肉和鼻窦疾病，使经鼻插管发生困难或插管时发生鼻腔大出血。经口插管应选用管径较大的8mm气管插管，以减少死腔和阻力，方便吸痰。 参见表2。

4.机械通气初始参数的设置

表2 急性重症哮喘患者机械通气初始参数

出于对过高吸气峰压所造成严重损害的担忧，支气管哮喘患者进行机械通气治疗时，遵循“保证足够氧合而限制气道峰压”的原则，采取“控制性低通气（controled hypoventilation）”或“允许性高碳酸血症”（permissive hypercarbia，PHC）通气策略。在机械通气的初期，参数设置提倡使用相对较小的潮气量（8～10ml/kg），保证吸气峰压低于40～50cmH₂O，较小的分钟通气量（8～10L/min），使血的碳酸控制在可接受水平。较高的吸气流速（100L/min）和较高的吸呼比（1∶2～4）可延长呼气时间以减少功能残气量和内源性PEEP。低氧血症在短时间内可通过提高FiO₂来实现，为迅速缓解缺氧，FiO₂可超过60%，甚至短时间（30分钟以内）吸纯氧。高FiO₂和大通气量对过强的自主呼吸也有抑制作用，使之易于与机械通气同步。长时间持续机械通气时，为避免发生氧中毒，FiO₂应小于50%。初期不主张使用PEEP，因为PEEP可加重肺泡过度充气，有导致气压伤的危险。

机械通气模式应根据患者意识状态、自主呼吸频率与深度情况而定。对于无自主呼吸患者，可采用控制通气模式（VC）。自主呼吸过分亢进，难以与机械通气同步的患者，也可先经药物抑制自主呼吸后再采用上述通气方式。对于自主呼吸节律平稳的患者应采用同步间歇指令通气（SIMV）或压力支持通气（PSV），机控通气频率和支持压力水平的设定应根据患者吸气肌功能情况及病情、病程来调整，应由大到小逐渐降低，直至脱离呼吸机。

5.PEEP的应用

危重哮喘患者肺充气过度，在呼气末期由于呼气肌收缩使胸腔内压加大，气道易陷闭，造成气体滞留，呼气末肺容量增加，肺弹性回缩力增加，在肺泡内产生正压，称为内源性呼气末正压（PEEPi）。当患者吸气时，为克服PEEPi，需增加吸气肌做功。采用PEEP保持呼气末气道内正压，可扩张气道、降低吸气阻力，减少吸气肌的负荷做功，同时可避免由于进一步肺充气过度所产生的PEEPi，改善通气/血流比值。PEEP本身并不构成通气模式，它是一种辅助功能，可应用于PSV、SIMV等各种通气模式中。在初期设置参数和模式使用后，患者仍有显著的呼吸困难或仍需要大于50%FiO₂才能将SaO₂维持在90%以上，可考虑使用PEEP。机械通气之初可逐步增加PEEP直至出现明显机械性气道扩张作用，如能监测PEEPi，PEEP应调至低于PEEPi的水平。为避免过高PEEP对循环系统的不良影响，最大值不要超过20cmH₂O。特别应当注意的是，当治疗有效、气道阻力下降后应及时降低PEEP，以减少气压伤发生的机会。重症支气管哮喘患者在进行气管插管机械通气的时候，如果出现患者躁动不安、严重人机对抗，致使通气量严重不足、缺氧加重时可考虑选用镇静剂及肌松剂以促进人机配合，减少患者呼吸做功，降低气道峰压。但如果患者神志清楚，应尽量告知患者机械通气的必要性，以取得患者自主呼吸与通气机的配合，避免使用镇静剂或肌松剂，从而可尽早脱离机械通气。

6.镇静剂与肌松剂的应用

（1）镇静剂的应用

地西泮（安定）为临床常用的镇静剂之一，具有镇静、催眠和中枢性骨骼肌松弛作用，且能增强箭毒及三碘季胺酚的肌肉松弛作用，大剂量可抑制呼吸，常规用量为10～20mg静推，4小时可重复一次，该药在体内有蓄积作用。

（2）肌松剂的应用

如给予镇静剂后仍不能消除患者自主呼吸与通气机之间的拮抗，此时可加用肌松剂。肌松剂的主要作用是干扰神经肌肉接头处的神经冲动传导过程，致使骨骼肌松弛。推荐使用非去极化剂类神经肌肉阻断剂，如泮库溴铵（pancuronium，潘龙），静脉注射后3～4分钟后即可显效，持续时间为30分钟左右，一般初量为0.08～0.1mg/kg，维持剂量0.01～0.02mg/kg。维库溴胺（vecuronium，万可松）是近年来应用于临床较理想的非去极化型肌松剂，不诱发组胺释放，无积蓄作用，初量为0.08～0.1mg/kg，1分钟内显效，维持时间15～30分钟，维持剂量0.01～0.015mg/kg，随着剂量增加，作用持续时间延长。

四、氦-氧混合气体吸入

氦为低质量惰性气体，其质量为空气的0.14倍，为氧的0.12倍。哮喘患者气流速度增高，近端气道以涡流为主。在涡流情况下气道两端的压力消耗（△P）可用以下公式表示：△P=KρL/πr²×V²，式中L为气道长度，r为半径，V为流速，K为常数，ρ代表气体的质量。也就是说△P与ρ成正比。另根据涡流系数原理，氦气比空气不易产生涡流。根据这些道理，吸入氦-氧混合气体比呼吸空气或吸入氧气时气道阻力要明显降低，结果减少了呼吸功氧耗量、二氧化碳产量，可防止呼吸肌疲劳的发生。氦气使二氧化碳弥散较氮氧混合气的CO₂弥散快4～5倍，又可使吸入气体在肺内分布均匀，有助于改善通气/血流比值失调。行此疗法时FiO₂在25%～40%，流量为12L/min，据报道多数患者面罩吸入He-O₂混合气体后20分钟就可有明显好转，与药物治疗合用，可能使某些患者避免机械通气。

五、机械通气的撤离

哮喘的机械通气治疗需时较短，大部分在72小时之内，一般不会发生撤机困难。当患者哮鸣音明显减少、呼吸音趋于正常、神志清醒、气道阻力（某些呼吸机附有监测装置）接近正常，即可试验停机。停止机械通气1小时，低流量吸氧条件下（FiO₂小于30%）能维持PaO₂＞65mmHg，PaCO₂＜45mmHg，患者没有出现其他不适，即可拔除人工气道。对于体弱、一般状态差或有合并症发生的患者，撤机过程可能长一些，可经过PSV、SIMV或PSV加SIMV的方式来过渡，并注意能量与蛋白质的补充。