英文名称 ：latent autoimmune diabetes in adults

在1997年美国糖尿病学会（ADA）和1999年世界卫生组织（WHO）提出的糖尿病分型新建议中，成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）归属为免疫介导性T1DM的亚型。

1977年，英国Irvine观察到非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者中，部分人胰岛细胞抗体（ICA）呈阳性，多无肥胖，血浆C肽低，易出现继发口服降糖药失效且伴有较高比例的自身免疫病病史。1986年，芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者C肽低，但最初不需胰岛素治疗，人HLA-DR3和DR4频率增加，随访观察其β细胞功能持续下降，称之为隐匿性（latent）或迟发性（late-onset）T1DM。1987年，日本Kobayashi将其命名为“缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病”（slowly progressive IDDM）。还有学者认为此类糖尿病为T1DM和T2DM间的过渡类型，其患者兼有T1DM（胰岛素缺乏和胰岛自身抗体）和T2DM（胰岛素抵抗和肥胖）的特点，故称其为“1.5型糖尿病”。1990年，美国Baekkeskov等首次证明胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）患者体内胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶（GAD），并建立了GAD抗体（GADAb）的免疫沉淀酶活性分析法。1993年，澳大利亚Tuomi等对1组成年发病的NIDDM患者检测GADAb，发现有较高阳性率，并将此类糖尿病命名为“LADA”。

目前“LADA”这一命名最为常用。最近，有学者建议在临床工作中以“AIDA”（成人自身免疫性糖尿病，autoimmune diabetes in adult）来替代“LADA”这一简称，而LADA仅在科研中使用，以避免临床医师对“latent（隐匿性）”一词产生误解。

随着近年对LADA研究的深入，人们发现其作为一种特殊类型的糖尿病，患者的临床表型具有明显的异质性：既有类似于经典T1DM、胰岛功能快速衰竭的患者，又有十几年病程都无明显进展的患者；既有特别消瘦的患者，又有肥胖或伴有代谢综合征的患者。学者们在研究中发现这种异质性可通过抗体滴度的水平予以解释。2001年，Lohmann等观察到ICA和GADAb均阳性和携高滴度GADAb的LADA患者的临床特征更接近于T1DM，而单一抗体阳性或携低滴度抗体的LADA患者则更类似于T2DM，并将它们分别命名为“LADA-type 1”和“LADA-type 2”即LADA-1型和LADA-2型。相关研究亦发现以GADAb滴度指数0.3为界划分的2个LADA亚型患者的临床特征存在显著的不同，结果与Lohmann相似。这表明糖尿病是一个连续的疾病谱，LADA处于自身免疫机制介导的经典T1DM和以胰岛素抵抗为主的T2DM之间，是既存在胰岛素分泌缺陷又存在胰岛素抵抗的过渡类型——1.5型糖尿病。

1.胰岛自身抗体数目/滴度/GADAb表达频率存在差异

LADA的T细胞免疫功能及胰岛免疫病理观察甚少。Brooks-Worrell等观察了LADA患者外周血单个核细胞（PBMC）对人胰岛蛋白的增殖反应。Shimada等报告了1例日本女性LADA患者T细胞浸润胰岛的活检情况。上述有限的资料均支持LADA是一种T细胞介导的自身免疫性疾病。然而，如能针对ICA阳性而GADAb、IA-2Ab及IAA均阴性的LADA患者探讨新的胰岛自身抗原，如能细致检测其胰岛自身抗原（GAD、IA-2和胰岛素原等）特异性T细胞功能，如能对其胰腺进行活检或尸检，定性或定量地揭示LADA胰岛炎与经典T1DM的异同，这些研究无疑将有助于进一步阐明LADA的发病机制。

2.LADA具有较高的T1DM易感基因频率

LADA的上述免疫反应与临床进程是否存在相应的遗传学基础？Tuomi等研究表明，与经典T1DM关联的HLA-Ⅱ类等位基因如DR3、DR4、DQ2和DQ8的频率由高到低的顺序为经典T1DM、LADA和健康对照。但UKPDS显示，HLA-DR3、HLA-DR4及HLA-DR3/4频率在LADA与经典T1DM中相似，且随LADA诊断年龄的增加而降低；HLA基因型与诊断后6年使用胰岛素治疗的概率无关，而HLA-DQ易感基因型与＜55岁组LADA的胰岛自身抗体滴度相关。LADA的易感基因研究有待深入，开展中国人群的大样本研究，包括HLA单体型、胰岛素启动子串联重复序列数目（INS-VNTR）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA-4）和主要组织相容复合物Ⅰ类链相关基因A（MHC class I chain-related gene A，MICA）等候选基因筛查以及其他经典T1DM和/或T2DM相关基因的比较研究均有待进行。给LADA患者的无糖尿病的后代静脉注射葡萄糖刺激后，胰岛素的释放水平降低，提示其后代胰岛分泌功能受损与遗传因素的影响有关。

Vauhkonen等给LADA患者的无糖尿病的后代静脉注射葡萄糖，刺激的胰岛素释放水平降低，提示其胰岛分泌功能受损。进一步研究显示，GADAb阳性LADA患者的子女还存在胰岛素原及胰岛素原/C肽比值的升高，而ICA阳性LADA患者的子女则无胰岛素原分泌的异常，而以胰岛最大储备功能受损为主，提示其与遗传因素的影响有关，且具有一定的异质性。

3.LADA易患性和保护性基因与经典T1DM不同

LADA具有较高的T1DM易感基因频率，如HLA-DR3/ DR4、HLA-BW54、HLA-DQB1*0201/0302和HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201等。LADA的HLA表型与经典T1DM并不完全相同，且具有种族特异性，在正常人群亦有一定分布。T1DM高危基因HLA-DQB1*0201/0302的频率在携带高滴度GADAb的经典T1DM患者中最高，在GADAb阳性的LADA中次之，T2DM中最低，提示该基因频率与GADAb滴度呈正相关；而保护型基因HLA-DQB1*0602（3）的频率在3组中的分布恰与易感基因相反，提示LADA易患性和保护性基因与经典T1DM存在差异，这种差异与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关。

比较LADA（根据GADAb滴度分为LADA-1型和LADA-2型组，即GADAb≥0.3者为LADA-1型，GADAb＜0.3 为LADA-2型）和经典T1DM患者（分为青少年急性起病和成人急性起病组）的T1DM的HLA-DQ易感基因和易感单体型，发现HLA-DQ易感或保护性基因频率在青少年T1DM、成人T1DM、LADA-1型和LADA-2型呈现为一个连续的谱，LADA-1型与经典T1DM患者的易感基因和易感单体型频率相似，且均高于正常对照，而保护性等位基因和单体型频率较正常人下降，而LADA-2型与正常组无差异。说明HLA-DQ介导的胰岛β细胞自身免疫损害在LADA-1型的发病中起重要作用，而在LADA-2型的发病中可能仅起次要作用。

除HLA外，尚有胰岛素基因的Ⅰ类数目可变的串联重复序列（VNTR）位点、CTLA-4基因外显子1G等位基因和MICA5等位基因多态性与LADA存在关联。总的来说，由于目前对LADA易感基因的研究多局限于T1DM的相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为LADA诊断的独立指标，仅起辅助作用。

一、各种诊断标准强调的侧重面不同

潘孝仁等的诊断标准将抗体类型、发病年龄、BMI、胰岛功能和基因表型等限制在较窄的范围内，虽然诊断的特异性较高，但在一定程度可能漏诊部分患者（如LADA-2型患者和处于非胰岛素依赖阶段的患者）。池莲祥等增加了诊断的抗体数目，可提高LADA诊断的敏感性。线粒体基因突变糖尿病的临床特征类似LADA，且ICA或GADAb亦可阳性，故提出要加以鉴别和排除。但该诊断标准将患者BMI和胰岛功能等定义在较低水平，故诊断效率偏低。我们将起病年龄划为≥15岁，是基于国际上有分别将＜15岁及≥15岁起病的T1DM称为儿童起病型及成年起病型T1DM的惯例，且利于早期发现更多的病例；提出发病后至少6个月内无酮症发生，是为了与成年急性起病的经典T1DM区别。本标准未将BMI、临床症状及胰岛β细胞功能纳入，适于LADA的非胰岛素依赖性阶段及胰岛素依赖阶段的诊断，避免遗漏。原则上建议对所有糖尿病患者均应行胰岛自身抗体的检测，以便早期正确分型。

1.潘孝仁诊断标准

1997年，潘孝仁首先提出的LADA诊断要点：①20～45岁发病，BMI≤25kg/m²，空腹血糖≥16.5mmol/L；②空腹血C肽≤0.4nmol/L，早晨空腹100g馒头餐后1小时或2小时C肽≤0.8nmol/L；③GADAb阳性；④HLA-DQβ1链第57位点为非天门冬氨酸纯合子（易感基因）。其中①是诊断基本点，加上②、③或④任何1点就可考虑诊断LADA。

2.湘雅代谢内分泌研究所诊断标准

1998年，我们综合文献及自己的研究结果，提出LADA早期诊断依据：①发病年龄＞15岁而发病6个月内无酮症发生；②发病时非肥胖；③伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体；④具有T1DM易感基因；⑤胰岛β细胞自身抗体［GADAb、ICA和/或IAA等］阳性；⑥排除线粒体基因突变糖尿病及青少年起病型的成人型糖尿病（MODY）。具备第①点加上②、③或④点中任何1点则疑诊，具备①、⑤和⑥3点可确诊。

3.池莲祥诊断标准

2001年，池莲祥等提出的诊断标准为：①胰岛β细胞自身抗体（ICA/IAA/GADAb和IA-2A）1种或以上阳性；②胰高血糖素刺激后血清C肽＜0.6nmol/L；③体型消瘦，BMI＜21kg/m²，6个月内非胰岛素治疗无酮症倾向；④伴甲状腺或胃壁细胞等自身抗体；⑤20岁以上，多在35岁以上发病；⑥排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。其中①和②项最为重要。具备①、②、④及⑥4项可诊断为LADA。如仅具备第②～⑤项的1项加其他项则可临床拟诊为LADA，可按LADA处理。

二、根据成年起病/短期不依赖胰岛素/胰岛自身抗体阳性确立LADA诊断

胰岛自身抗体作为β细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与T2DM；而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典T1DM鉴别。最近，国际糖尿病免疫学会（Immunology Diabetes Society，IDS）试图将LADA的诊断标准化，其建议为：①≥30岁起病；②至少一种胰岛自身抗体阳性（ICAs和GADAb、IA-2A和IAA）；③诊断糖尿病后至少6个月不需要胰岛素治疗。LADA筛查和诊断流程见图1。

图1 成人隐匿性自身免疫糖尿病的筛查和诊断流程

注：*有条件者，可同时做HLA基因分型和胰岛功能检测，前者有利于进一步诊断LADA，但尚不能作为独立诊断指标；后者可指导临床治疗和估测患者预后。

三、小剂量胰岛素治疗具有合理性

鉴于LADA自身免疫反应可能较弱且其过程较长，其非胰岛素依赖阶段的“治疗窗口”空间较经典T1DM大，为尝试免疫干预措施提供了难得的契机。小剂量胰岛素疗法的合理性和有效性正被进一步证明，其机制与诱导免疫耐受，促使β细胞休息，以减少炎症反应等有关。与之相反，磺脲类药物格列本脲则增加胰岛自身抗原的表达，维持ICA阳性，使LADA患者胰岛β细胞功能减退加速。因此，目前多主张避免使用磺脲类药物治疗LADA。

四、其他药物的疗效有待证实

噻唑烷二酮类药物治疗LADA的潜在优越性受到关注。由于这类药物尚具有抗炎及免疫调节作用，并能降低T1DM动物模型NOD小鼠的发病率及减轻胰岛炎症；初步临床试验提示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护LADA患者胰岛的β细胞功能。胰岛特异性抗原GAD疫苗为LADA的免疫治疗带来了新的希望。Ⅱ期临床试验表明，皮下注射每次20μg，2次/天，即能保护LADA患者的β细胞功能及改善血糖控制达2年之久。一些资料提示，雷公藤苷可有保留残存胰岛β细胞功能的趋势。维生素D可提高机体免疫力，纠正Th1/Th2失衡，减少胰岛β细胞的炎症损伤，可以抑制NOD鼠T1DM的发生，对使用口服降糖药或使用胰岛素的LADA患者的胰岛β细胞功能均有保护作用。

上述干预措施的机制涉及诱导免疫耐受、免疫抑制及免疫调节等，实验结果尚属初步，亟待大样本和多中心的研究证实。对于新诊断的处于非胰岛素依赖阶段的LADA患者，能否单用生活方式干预，现有口服降糖药中，何类药物（噻唑烷二酮类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂或非磺脲类胰岛素促泌剂）较好，何种胰岛素给药方案最佳，联合用药是否更好，均有待随机对照研究结果回答。