英文名称 ：follicular lymphoma

滤泡性淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，最常见无痛性淋巴结肿大，或因咳嗽、呼吸困难或胸腔积液，腹痛或腹胀发现深部淋巴结肿大而就诊；少数患者有发热、盗汗或体重减轻等全身症状。组织学特征是有滤泡存在，外套区消失，细胞形态呈小至中等大小的生发中心细胞和大的无核裂中心母细胞组成。WHO造血系统肿瘤分类标准依据中心母细胞的数量分为1级、2级、3a级和3b级。1级、2级和3a级FL呈惰性病程，不易治愈，而3b级滤泡的FL有较强的侵袭性。免疫学表现：CD10⁺，CD19⁺，CD20⁺，CD79a⁺，CD5^-，CD43^-，BCL-2⁺。几乎所有病例均有细胞遗传学异常，最常见为t（14；18）及BCL-2重排。3b级FL参照弥漫大B细胞淋巴瘤治疗。1级、2级和3a级FL可参照惰性淋巴瘤治疗，大约5%~15%的患者在确诊时为Ⅰ~Ⅱ期，可予受累部位的放疗，10年无病生存率大约在50%以上，总的生存率60%~70%。Ⅲ~Ⅳ期的中位生存时间为8~10年。有30%~50%可转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。无症状者，尤其老年人和伴有其他疾病的患者，可密切随访观察。如出现全身症状或进行性淋巴结肿大、脾大、胸腔积液、腹水或血细胞减少，则需要治疗。对于有治疗指征、临床分期Ⅰ~Ⅱ期且肿瘤负荷较小者，可采用局部放疗或利妥昔单抗单药治疗；对于肿瘤负荷较大者、临床分期为Ⅲ~Ⅳ期者，则采用免疫化疗。单用利妥昔单抗，可取得50%以上的有效率，疗效维持的中位时间为1~2年。利妥昔单抗联合CVP方案或CHOP化疗，有效率、疗效持续时间及生存时间等均优于单纯化疗；利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）或来那度胺（R²）等，均可获得良好疗效。对于有症状、病变局限的患者，放疗有效。对于体能状态良好的年轻、复发患者，进行大剂量化疗及自体造血干细胞移植可以获得持久的缓解。

滤泡淋巴瘤的特殊类型包括儿童型滤泡淋巴瘤、十二指肠滤泡淋巴瘤、原位滤泡肿瘤。儿童滤泡淋巴瘤诊断时一般处于疾病的早期，可表达BCL-2，无BCL-2易位，预后良好，仅手术切除即可。十二指肠型滤泡淋巴瘤病变局限于黏膜及黏膜下层，形态学上表现为滤泡1~2级。病程惰性，预后良好，临床上观察、等待。原位滤泡肿瘤定义为形态学正常的淋巴结或其他淋巴组织中有少量BCL-2阳性的滤泡。部分患者有FL病史或身体其他部位存在FL，也有些患者无其他淋巴瘤的证据，这类患者几乎不会进展为临床性滤泡淋巴瘤，推荐随访、观察。

在欧美，FL是第二大最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），占全部NHL患者的20%，占低度恶性淋巴瘤的70%。相反在亚洲相对少见（占全部NHL的3.8%～12%），大部分病例属于1级或2级（分级标准见形态学部分）。

该病大多发生于中老年，中位年龄为60岁，女性较男性稍多，吸烟人群中有发病率增高趋势。尽管东西方正常人群中BCL-2基因重排相似，但亚洲FL患者BCL-2基因转位相对西方患者低，这提示FL发病学具有明显的地域差异。 

FL是一种B细胞功能障碍性病变，由遗传因素决定的内在因素与免疫微环境决定的外在因素共同发挥作用导致的。

FL是淋巴瘤中最早发现分子缺陷的，1980年就认识到t（14；18）这一特征性染色体位点转位，然而后续的研究显示，t（14；18）是恶性转化必需的但不是足够的条件。构建BCL-2/IgH转位鼠模型证实BCL-2可使成熟B细胞存活时间延长，并导致滤泡中心B细胞的多克隆增殖。研究显示，在正常个体的骨髓、脾、扁桃体和外周血样本中可发现含t（14；18）转位的B细胞（1/104～106），该转位的发生与年龄、吸烟史、男性和季节性寄生虫暴露有关。很明显，单克隆B细胞淋巴瘤的形成需很长的潜伏期并需要二次基因变异的出现。大多数FL中可同时发现其他染色体的异常，包括三倍体、单倍体、染色体扩增、缺失及不平衡转位等。研究发现，染色体异常数增加，FL分级亦会上升，向大细胞转化增加，染色体异常数与临床预后呈反比。

肿瘤微环境是肿瘤细胞存活与增殖的必要条件，滤泡生发中心辅助性T细胞和滤泡树突细胞（follicular dendritic cell，FDC）等微环境中的重要成分对FL的形成有重要影响。研究表明，FL的发病不同于侵袭性大细胞淋巴瘤，它与非肿瘤成分有一定关系。FL瘤细胞在体外很难存活24小时，当加入T细胞分泌的细胞因子如IL-6、IL-10等，肿瘤细胞可延长存活10天。FL基因表达谱分析进一步表明，免疫微环境在FL的发生、发展及预后起重要作用。FL的免疫微环境即滤泡生发中心是一个肿瘤性B细胞、T细胞及FDC共同发育和成熟的多功能网络。其中FDC的功能状态与补体受体CD21、CD35和免疫球蛋白受体CD23共同决定的，成熟的FDC表达所有这些受体，并同时伴有大量T细胞弥漫浸润。在未成熟或功能有缺陷时FDC不表达CD21和CD23，同时T细胞主要分布在边缘，这些特征可能与FL的侵袭和演进有关。预后差的FL其FDC功能基因相对过表达，而辅助T细胞功能活跃，产生IL-2、IL-12、IFN-γ等多种细胞因子。相反，预后好的FL终末分化B细胞较多，分布大致相同，T细胞功能不活跃。

总之，FL发病模式是内在基因异常与细胞外界微环境异常共同导致的。早期阶段当FL细胞还不能自主生长时，主要依靠免疫微环境中的各种细胞及分泌的细胞因子，随着时间的推移，内在基因异常累积增多，组织学分级逐渐增加，弥漫成分也逐渐增多，最后发生形态学转化，转变为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。 

前面已经介绍FL分为3级，1级和2级均属于惰性进程，而3级为侵袭性，其生物学特性及预后与DLBCL相似，故对于3级病变按DLBCL治疗。本章治疗主要针对1级和2级进行阐述。

（一）早期滤泡性淋巴瘤治疗

临床显示，只有15%～30%的患者临床分期为Ⅰ或Ⅱ期，经病理证实不到10%分期为Ⅰ或Ⅱ期。因此对于早期惰性淋巴瘤的治疗研究较少。

对于1级和2级早期FL，放疗是主要的治疗手段。为了根治该肿瘤，各种放疗策略都在应用，如受累野放疗（involved-field irradiation，IFI）、扩大野放疗（extended-field irradiation，EFI）、全淋巴结照射（total nodal irradiation，TNI）等。放疗后局控率约95%，5年、10年和15年PFS分别为37%～94%、37%～82%、40%～45%；OS分别为73%～93%、46%～79%、40%～62%。对于放疗野的选择还没有得到一致意见，主要因为数据都是回顾性的分析，且许多数据都是在WHO分类之前，采用的组织学分型不统一，如REAL分类、国际工作分类（Working Formulation，WF）及Rappaport分类，无法进行统计。

一般经IFI放疗后2～5年内为高复发期，多出现在放疗野外的远处部位。5年后复发率逐渐下降，只有极少部分病例在20年后复发。Princess Margaret医院报道，经IFL放疗后5～10年复发率11%，10～15年为6%，15年后只有2%复发。回顾性分析显示，扩大靶区放疗可减少复发，但对OS无显著影响。Stanford中心经验显示，横膈双侧放疗5年和10年的复发率明显较单侧低，分别为23%对52%、33%对64%，但是两组OS无差异。2/3患者的死因是淋巴瘤外的其他原因，因此扩大放疗野应关注其毒副作用，如血液学毒性、胃肠道反应、内脏器官毒性、高死亡率及第二肿瘤的发生等。Wilder等进行回顾性研究显示，EFI与IFL相比，两者病因特异性生存期（cause-specific survival，CSS）和OS无显著差别，93%的复发出现于原发病灶的横膈对侧。但德国的一项Ⅱ期研究显示，EFI与全淋巴结区放疗（total central lymphoid irradiation，TCLI）5年和7年的PFS均无差别。近年来通过一些检验技术如PCR等进行BCL-2检测来确定亚临床病变，发现在外周血、骨髓或两者中均检测到克隆性B细胞群，这可能解释经IFI后发生跳跃性转移复发的原因。尽管获得分子学缓解可以提高PFS，但OS未显示显著差异。就现阶段治疗情况来看，EFI的循证医学证据还不充足，因此仍以IFI为主。近20年来各中心放疗剂量差别较大，在德国的一项Ⅱ期研究中，研究者最后推荐亚临床淋巴结区总剂量30Gy，而明确累及的淋巴结区总剂量应达到36～44Gy。Guadagnolo等发现治疗失败呈剂量依赖性，但也有几项回顾性研究发现剂量大于25Gy未观察到局部控制率增高，至今为止还没有一项前瞻性研究去评估放疗剂量对局控的影响。根据国际多家中心的经验，建议对于亚临床病灶放疗剂量应为25～30Gy，而已累及的病变剂量可达到36～40Gy。

多项研究显示，对于早期FL加用辅助化疗并不能延长OS。MD Anderson癌症中心总结认为联合放化疗较单纯放疗可以提高5年、10年和15年的无复发生存期，7.5年后未再出现新复发病例。另一项Ⅱ期研究显示对于具有预后欠佳因素的患者采用CHOP-B联合放疗提高了10年DFS（73%）和OS（83%）。现正在进行的一项随机试验对比IFI与IFI联合COP方案，至今为止还未能得到联合放化疗提高疗效较有说服力的证据。

由于对于进展期FL采用含利妥昔单抗（rituximab，R）方案获得较好的效果，德国低度恶性淋巴瘤研究组设计以确定对于早期FL是否在IFI基础上加用R会改善疗效。另一个选择是应用放射免疫治疗，但现在数据不是很充分。

（二）晚期滤泡性淋巴瘤的治疗

1.晚期滤泡性淋巴瘤的一线治疗

由于惰性淋巴瘤自然病程较长，所以密切观察成为一些患者的初始方法。假如晚期患者没有症状、非巨大包块、没有威胁重要器官功能、没有淋巴瘤引起的血细胞减少或进展不快，可以考虑使用观察等待的方法。因为23%的患者会出现自行缓解并可持续大于1年，所以对于无症状的非大肿块患者可推荐进行观察。美国国立癌症中心（National Cancer Institute，NCI）对进展期患者进行随机对比，一组诊断后立即应用ProMACE-MOPP方案化疗，然后采用全淋巴结照射；另一组初始进行观察，待有治疗指征后再开始治疗，结果发现立即进行治疗组并无生存优势。Stanford一项随机研究，一组立即接受治疗，另一组直到出现症状后方进行治疗，后一组中患者从诊断至需要治疗的中位时间为3年。亚组分析显示，对于不同病理分级的结果是有差异的，FL1级为48个月，2级为16个月，尽管如此，两组间4年OS无显著差异。

惰性淋巴瘤患者对烷化剂（苯丁酸氮芥、环磷酰胺）或联合化疗比较敏感，初治患者CR率可达到30%～60%，但是应用烷化剂单药或联合化疗（CVP方案）后，CR持续时间只有约2.5年。一项Stanford研究对比了烷化剂单药、联合化疗（CVP）和全身放疗（total-body irradiation，TBI）治疗FL（1级或2级）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL），尽管CVP和TBI组获得CR的中位时间分别为5个月和3个月，而单药治疗组为12个月，但无复发生存率（relapse-free survival，RFS）和OS三组无显著差异。有20%～25%的患者单药治疗或CVP联合化疗4年时未见复发，复发后这些患者仍然对单药或CVP敏感，但每次复发后中位RFS会越来越短，在第二次复发后中位缓解时间为13个月。

为了提高惰性淋巴瘤RFS和OS，对一些更强方案如MOPP、BACOP、M-BACOD、CHOP和BVCP进行观察，CR为35%～70%，中位RFS与CVP方案相似，约1.5～3.9年。

几项随机研究对比加用阿霉素（adriamycin，ADM）对进展期FL疗效的影响，经对比COP-Bleo与CHOP-Bleo方案未见异常。癌症与白血病研究组B（cancer and leukemia group B，CALGB）的一项研究对比CHOP-Bleo与单药CTX治疗1级和2级FL发现CR率与至治疗失败时间（time to failure，TTF）无显著差异，而对于46例2级FL患者联合治疗组无失败生存（failure-free survival，FFS）与OS均较单药好。由于FL分级的可重复性问题及患者例数较少，含ADM方案仍存在争议未被推荐为标准治疗。最终的结果还需英国和捷克正在进行的随机头对头R-CVP与R-CHOP研究结果。

氟达拉滨（fludarabine，F）是一种嘌呤类似物，在前期的研究中单药ORR为65%，其中CR 37%，中位PFS 13.6个月。Cladrabine（2-CdA）是另一个新研制的嘌呤类似物，其前期结果与F相似。一项临床随机研究对比单药F与CVP方案治疗新诊断的进展期FL，两组ORR分别为68%（38%CR）与50%（15%CR）（P=0.001），血细胞降低在F组多见，中位PFS分别为21个月与15个月，但两组OS无显著差异。两项研究应用F治疗复发患者，ORR为48%～100%，CR不到20%。一项随机研究对比单药F与CVP治疗复发的FL患者，ORR（62%对52%）、2年OS（70%对75%）相似，但2年PFS单药F组显著提高（32%对14%，P=0.03）。

东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）应用F联合环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）（FC方案）对27例初治患者一线治疗，其ORR和CR分别为100%和89%，5年OS与PFS分别为66%和53%。一项Ⅱ期多中心研究中应用FC方案（F 20mg/m2，第1～5天；CTX 600mg/m2，第1天）对初治的患者治疗，并于化疗第8天给予粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）5μg/kg，结果ORR92%，因出现了严重的感染，该试验早期停止。FM方案［F+米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）］治疗81例初治患者（FL和SLL），ORR与CR分别为91%和43%，2年PFS和OS分别为63%与93%，其中β2-MG小于2.5mg/dl的患者CR率及2年PFS均较大于2.5mg/dl的患者高（CR：60%对21%；PFS：82%对47%）。在FM基础上加用地塞米松（dexamethasone，DXM）对于复发的惰性淋巴瘤更有效，ORR与CR分别为94%和47%，中位FFS为14个月，完全缓解患者中位PFS为21个月。主要不良反应为骨髓抑制和感染，几乎一半的患者出现机会性感染包括肺孢子虫肺炎和皮肤带状疱疹，推荐预防性口服磺胺类药物，出现机会性感染时停用地塞米松。

FL是一种对放疗敏感的肿瘤，所以放疗常作为高肿瘤负荷的巩固治疗或症状缓解的姑息治疗。来自NCI与Stanford的研究均显示，在CVP基础上加或不加TBI或TLI并不能提高患者的RFS和OS。MD Anderson癌症中心的研究显示，对于Ⅲ期FL患者采用CHOP-Bleo联合IFI治疗的CR为81%，5年OS为75%，RFS为52%。单用化疗的第二肿瘤如骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和急性白血病不太常见，但加用低剂量TBI后，15年累计MDS与急性白血病发生率为17%，这提示联合放化疗导致了造血干细胞的功能紊乱。Aviles等进行的一项大规模临床对照研究显示，Ⅲ/Ⅳ期FL具有大肿块的患者采用化疗诱导后加放疗巩固（30～40Gy），与单用化疗相比，DFS和OS明显提高（DFS：68%对41%；OS：89%对71%）。目前由于一些新型治疗方案如“R”的加入，显著提高了PFS和OS且不良反应能够耐受，所以在一线治疗进展期FL中对放疗的作用研究较少，还存在争议。在姑息治疗方面，低剂量IFI（4Gy分2次照射）显著延长缓解期且不良反应很低，几天内临床缓解率可达到90%，研究发现大量的淋巴瘤细胞凋亡。现正在进行的HOVON47/EORTC20013随机对照临床试验，对比低剂量IFI（4Gy分2次照射）与口服苯丁酸氮芥治疗初治患者。

一项重要的研究采用单药R（375mg/m2，每周1次，共4周）治疗166例复发难治FL或低度恶性淋巴瘤，结果ORR为48%，CR 6%，亚组分析显示FL患者ORR为59%。不良反应均较短暂，包括发热、寒战和低血压，通常出现在第一次应用时，只有1例患者出现抗嵌合抗体反应。所有缓解患者的中位TTP为13个月，由于这一结论，FDA批准R用于治疗低度恶性淋巴瘤或FL。将R治疗时间延长至8周只是稍提高了ORR（57%）和CR（14%）。Colombat等观察了R一线治疗低肿瘤负荷的低危患者，ORR为73%，CR为20%，中位PFS为23.5个月，7年OS为91.3%。在另一项Ⅱ期研究中观察到相似的缓解率（ORR72%，CR36%），但高LDH患者中ORR降至33%。

低肿瘤负荷惰性淋巴瘤在美罗华时代治疗效果是不确定的。东部肿瘤协作组协议E4402（RESORT）提出这样一种假设：美罗华可以延缓化疗的必要性，在进展期的患者维持美罗华（MR）的治疗比美罗华再处理（RR）更有优势。E4402是一个随机的第三阶段研究，比较了MR和RR在对于先前未曾治疗的低肿瘤负荷（LTB）小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）的效果。本试验的患者接受美罗华375mg/m2，每周1次，共4周，有效者随机分为MR（R375mg/m2，每3个月1次）或RR（进展时R每周1次，共4周），每例一直治疗直到失败。主要终点为治疗失败的时间（TTTF），被定义为最后一次美罗华治疗后6个月内进展、对RR没有反应、开始替代疗法或无法完成本协议的疗法。次要终点为接受细胞毒性治疗时间（TTCT）、生活质量（QOL）和安全。从2003年11月到2008年9月，参与本试验的有384例滤泡性淋巴瘤患者和137例非滤泡性淋巴瘤患者。结果认为，滤泡性淋巴瘤和非滤泡性淋巴瘤的患者在TTTF和TTCT方面，MR均有显著的获益。故达到CR或者PR的低肿瘤负荷非滤泡性惰性淋巴瘤的患者用美罗华诱导可以受益于MR治疗。

由于单药R不良反应较低，疗效较好，因此传统化疗与R联合的Ⅱ/Ⅲ期临床试验积极展开。同时体外实验也显示R可以提高一些细胞毒药物的敏感性，如ADM和顺铂（cisplatin，DDP）等。在一项先期研究中，38例患者应用R-CHOP方案，CR达到87%，且随访9年CR患者还未达到中位TTP。Hainsworth等采用R-CHOP或R-CVP治疗发现，15例CR患者中有12例出现微小残留病变（minimal residual disease，MRD）转阴。Marcus等对321例患者采用CVP与R-CVP进行Ⅲ期对照研究，发现加用R组ORR（81%对57%）、TTF（27个月对7个月）及4年OS（83%对77%）明显提高，加用R并没有增加CVP方案的毒性。德国低度恶性淋巴瘤研究组（German Low Grade Lymphoma Study Group，GLSG）随机对照研究对比R-CHOP与CHOP治疗552例进展期FL，中位随访58个月，CHOP组中位TTF为35个月，而R-CHOP组还未达到。5年持续缓解率为66%对35%（P<0.0001），5年OS为90%对84%（P=0.0493）。更有趣的是，大于60岁的患者，R-CHOP方案明显提高了缓解率，显著延长了TTF和OS。Herold等对比R-MCP（米托蒽醌+苯丁酸氮芥+泼尼松）和MCP的疗效，ORR（92%对75%）、EFS（未达到对26个月）、PFS（未达到对29个月）和4年OS（87%对74%）均显示出R-MCP组有优势。在Cochrane分析中，患者的疗效特别是OS显著提高。因此应用R联合化疗可作为目前的标准一线治疗，但化疗方案选择方面还存在争议。

意大利的Massimo Federico报告了R-CVP、R-CHOP与R-FM一线治疗晚期滤泡淋巴瘤（FOLL05试验）的最终结果。晚期滤泡淋巴瘤患者随机分入3组：R-CVP组（8疗程美罗华和8疗程CVP）、R-CHOP组（8疗程美罗华和6疗程CHOP）和R-FM组（8疗程美罗华和6疗程FM，氟达拉滨每天25mg/m2，第1～3天，米托蒽醌10mg/m2，第1天）。后续未予维持治疗。结果自2006年3月至2010年9月，共534例患者入组，患者中位年龄56岁，诱导治疗结束时3组的总缓解率（完全缓解加部分缓解）为91%（P=0.247）。中位随访34个月，R-CVP、R-CHOP和R-FM组的3年治疗无失败生存率分别为46%、64%和61%（R-CHOP对R-CVP P=0.007，R-FM对R-CVP P=0.021，R-FM对R-CHOP P=0.969），3年总生存率分别为98%、95%和93%（各组间无显著差异）。R-FM组患者Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率较高（64%对28%R-CVP，P=0.001；64%对50%RCHOP，P=0.015）。随访中有23例患者发生第二肿瘤（R-CVP、R-CHOP和R-FM组分别为2%、3%和8%），被记录为远期事件。结论认为，此项试验表明R-CVP方案的3年治疗无失败生存率和无进展生存率均差于R-FM和R-CHOP方案，3组的总生存无显著差异，但R-FM组第二肿瘤的发生率较高。

美国西南肿瘤协作组（SWOG）与癌症和白血病研究组（CALGB）在一项Ⅲ期临床试验中比较了CHOP联合美罗华与CHOP联合131I-托西莫单抗（Bexxar）一线治疗滤泡淋巴瘤的疗效（S0016），该试验在2001年3月1日至2008年9月15日共入组554例患者。患者入组条件为：滤泡淋巴瘤Ⅱ期（有巨大肿块）、Ⅲ期或Ⅳ期，既往未接受过治疗。被随机分入CHOP联合美罗华组（CHOP-R）的患者接受6疗程CHOP（每疗程21天）和6疗程美罗华治疗，CHOP联合放射免疫治疗组（CHOP-RIT）的患者接受6疗程CHOP化疗后予131I-托西莫单抗巩固治疗。结果CHOP-R组和CHOP-RIT组均获得非常显著的治疗效果（2年PFS：76%对80%，P=0.11；2年OS：97%对93%，P=0.08）。结论认为，两种治疗方案均有显著的PFS和OS获益，但两组之间无显著差异。FLIPI、FLIPI2和LDH联合β2-微球蛋白3种多因素模型均可预测预后。但LDH联合β2-微球蛋白与FLIPI评分有相似的预后预测价值，且应用简单方便。

近年来发现原德国研制的老药苯达莫司丁（bendamustine，B）在B细胞淋巴瘤上显示较好的活性。B具有烷化剂和嘌呤类似物的双重特点，在Ⅱ期的多项研究中显示对于烷化剂和F耐药的FL具有疗效，并且不论FLIPI评分为哪一组，更为重要的其毒副作用很轻，只是轻微的骨髓抑制，几乎没有脱发。最近一项Ⅲ期随机对照研究对比R-B与R-CHOP方案对初治FL患者（小部分为套细胞淋巴瘤、巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤）的疗效，尽管该试验设计属于非劣效性分析，但无论PFS还是不良反应方面，R-B组均优于R-CHOP。在R-B组，PFS未见平台的出现，提示其疗效还有上升空间，特别是对高危患者。由于B的骨髓抑制较轻，所以可以与其他化疗药物联合应用。Mathias报告了另一项Ⅲ期临床研究，苯达莫司丁联合利妥昔单抗（B-R）和CHOP联合利妥昔单抗（CHOP-R）一线治疗惰性套细胞淋巴瘤患者（StiL NHL1研究）的最新结果。共514名患者进入研究，其中滤泡型淋巴瘤占54%、套细胞18%、边缘区13%、SLL4%和其他10%，随机分为两个亚组。B-R组和CHOP-R组的ORR分别为92.7%和91.3%，CR率为39.8%和30.0%（P=0.021）。结论认为，相比CHOP-R，B-R显著提高了FL、MCL和巨球蛋白血症患者的PFS、CR率；B-R耐受性更好，无脱发，更少的血液学毒性、G-CSF的应用、感染和神经毒性。

2. 复发/难治性滤泡性淋巴瘤治疗

现今对于FL的二线治疗还没有标准方案。二线方案的选择主要根据患者的年龄及并发症、肿瘤负荷和部位，特别是治疗后缓解期等综合考虑。药物选择上主要是烷化剂、嘌呤类似物和蒽环类药物，这些药物进行不同组合，并且大部分加用R。下面主要介绍一些新药及造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）支持下的大剂量解救治疗。

FL微环境（如T细胞、单核/巨噬细胞、FDC和基质细胞）在肿瘤生物学特性方面发挥重要的作用，因此针对微环境的免疫调节药物也是一种选择。沙立度胺（thalidomide，T）和利那度胺（lenalidomide，L）具有免疫调节和抗细胞增殖的双重作用，利那度胺较其前体沙利度胺更具潜力，并且外周神经毒性更小，更容易耐受。近来研究显示，利那度胺可使FL导致的T细胞免疫突触受损恢复，起到了免疫治疗的作用。该药对临床上多种NHL有效，对于复发惰性淋巴瘤ORR可达到25%～35%。一些小规模研究R联合利那度胺ORR可达到75%～80%。几项正在进行的利那度胺联合CVP或CHOP方案的研究证实其可行性。体外试验证实利那度胺和R对淋巴瘤细胞具有协同作用，利那度胺联合R加或不加地塞米松对于一些老年人或身体状况很弱的患者具有特殊的优势，与化疗方案联合可能也会提高疗效。

硼替佐米（bortezomib，B）是一种蛋白酶体抑制剂，已应用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，近来发现对于一些惰性淋巴瘤也具有活性。一项随机Ⅱ期研究显示，联合R和B有效且耐受良好。正在进行的一项Ⅲ期研究对比R和B联合与单药R治疗复发的FL。

大部分FL患者具有t（14；18）转位进而导致凋亡抑制基因BCL-2的高表达，它打破了凋亡与抗凋亡之间的平衡，是FL生物学特性的主要因素。现研制针对BCL-2 mRNA的反义寡核苷酸（oblimersen）Ⅰ期试验中发现，对FL有中度活性。Ⅱ期多中心研究oblimersen联合R治疗复发B细胞淋巴瘤，ORR为42%，CR23%，PR19%，18例缓解者均应用过R属难治性患者。BCL-2家族的口服小分子抑制剂ABT263在Ⅰ/Ⅱ期研究中具有一定疗效，主要不良反应为一过性血小板下降。有趣的是，靶向BCL-2的药物对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）更有效。

近年来R的广泛应用，临床上出现了R的耐药。其耐药定义为应用含R方案发生耐药或6个月内复发，30%～50%应用R的患者会出现这种情况。新一代抗CD20抗体对这些患者是否是一种解决办法还不清楚。ofatumumab为全人源化Ⅰ型IgG1κ抗CD20单抗，与R的不同之处在于与CD20结合处和对补体活化的潜能，因此两者抗体依赖性细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）效应相似，但补体依赖性细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）效应明显增强。在对R耐药的患者中其活性也较失望，ORR为11%，对单药R耐药的患者稍高，为22%，对R联合化疗耐药的只有7%。人源化Ⅱ型抗CD20单抗GA101在难治/复发FL患者中ORR为43%，由于对Fc段的糖基化使其与Fcγ受体结合力提高，因此其ADCC效应增强，直接的细胞死亡显著提高，但CDC效应减弱。与ofatumumab一样，两者识别位点与R是不同的。

现在临床上也应用放射免疫治疗的方法治疗复发/难治惰性淋巴瘤，最常见的是90Yibritumomab tiuxetan（Zevalin）和131I-tositumomab（Baxxer）。131I与90Y在能量释放、半衰期、波长、器官靶向性及细胞内稳定性等物理学特性方面区别很大。90Y衰变后释放β射线，其在组织内的射程为5mm，90%的能量被组织吸收，所以Zevalin对医护人员及陪护家属的放射影响几乎忽略不计，因此可以在门诊应用。其射线可杀伤周围100～200个细胞，物理半衰期为64小时，和抗体的生物半衰期相匹配，因此游离的放射性核素对正常组织损伤小，但会结合到骨髓皮质对骨髓有一定程度的照射。131I既释放β射线也释放γ射线，γ射线穿透力较强，因此应用Baxxer必须住院隔离。其释放的β射线射程为1mm，结合于肿瘤细胞表面后可杀伤周围20～40个细胞，其半衰期为8天，较其他核素长。由于其标记的抗体在体内可高度脱卤化进而降解，因此较多的游离131I可释放入血，在治疗前需预防性进行甲状腺封闭，尽管如此仍有可能出现甲状腺功能减退。两者引起的骨髓抑制多在治疗后6～10周，因此足够的骨髓储备和血小板正常是治疗的必备条件。一项Ⅲ期研究143例复发/难治FL或转化的B细胞淋巴瘤患者，分别接受R或Zevalin，R组ORR为56%，Zevalin为80%（P=0.002），缓解持续时间为12个月对14个月。Zevalin组获得CR的患者缓解期明显延长，因此CR可能是接受放免治疗的一个替代指标。密歇根大学的一项单中心研究应用Baxxer治疗复发/难治淋巴瘤，低度NHL和转化淋巴瘤ORR为83%，治疗有效的PFS为12个月，CR患者为20.3个月。一项多中心研究显示，Baxxer对低度恶性NHL有效率较高，PR为80%，CR为20%，中位随访47个月，中位缓解持续时间（time of duration，TOD）为6.5个月，CR组中位缓解持续时间还未达到。

一些Ⅱ期研究显示自体干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，Auto-HSCT）支持下的大剂量化疗（high dose chemotherapy，HDCT）可延长化疗后复发FL患者的DFS/OS。Schouten等报道的一项Ⅲ期前瞻性随机研究结果显示，Auto-HSCT明显延长了复发FL患者的4年PFS/OS。因患者入组缓慢、病例数少（89例患者随机分为3组）、随访期短以及诱导方案还未应用免疫化疗方案等，影响了对该结果的解释。最近Sebban等的研究发现，采用含R方案解救治疗后进行Auto-HSCT使5年PFS/OS显著延长。

由于现今治愈晚期FL的方法还未建立起来，所以尝试应用异体HCST（allogeneic HSCT，Allo-HSCT）治疗FL。Allo-HSCT与Auto-HSCT相比，供体的造血干细胞未受肿瘤细胞污染，且其中的T细胞可引起移植物抗淋巴瘤效应（graft versus lymphoma，GVL）。van Besian等首次成功地对复发/难治FL患者，应用TBI为基础的预处理方案进行清髓后给予Allo-HSCT。多中心分析显示，应用TBI清髓治疗与生存期延长相关，可减少复发，但肺部并发症导致治疗相关死亡（treatment relative mortality，TRM）较高。多项研究结果提示该方法由于可减少复发（0～20%），有潜在治愈复发FL的可能，由于高TRM（20%～40%）、感染及严重的移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）使得Allo-HSCT只限于小于50岁的患者。应用Allo-HSCT治疗复发/难治FL的预后因素有TBI的应用、KPS（Karnofsky performance score）>90分、化疗敏感和年龄小于40岁。为了扩大治疗范围，减少死亡率，正在探索非清髓性预处理方案的Allo-HSCT，多用F为基础的化疗联合低剂量TBI或烷化剂方案。一些报道已观察到低TRM和DFS/OS延长，但与清髓性移植相比，急慢性GVHD并没有下降，复发风险提高，因此一些新的毒副作用较低的清髓性方案正在观察中。

下面简要介绍一下新研制的一些抗体。galiximab是针对CD80的单克隆抗体，CD80主要表达于活化B细胞和单核细胞表面，可提供共刺激信号并与T细胞结合。Ⅰ/Ⅱ期的研究结果显示耐受良好，不良反应主要为头晕、头痛和乏力。与R合用其ADCC效应超出两药单用，此组合ORR可达66%，CR为19%，Cru为14%，PR为33%。Ⅲ期研究观察两药组合正在进行。

CD22是表达于成熟B细胞表面的一种糖蛋白，主要调节B细胞生存，介导黏附和信号传导并调节B细胞受体活化。epratuzumab是针对CD22的抗体，Ⅰ/Ⅱ期试验显示单药耐受良好、疗效喜人，对于反复治疗的惰性淋巴瘤患者ORR可达到43%，联合“R”ORR达67%（10/15）。近期开展入组49例患者（FL和SLL），其中41例为FL，FL患者应用R联合epratuzumab，ORR达54%，中位缓解期13.4个月。

blinatumomab是一种双特异性抗体，结合于CD19和CD3，可趋化细胞毒T细胞发挥溶淋巴瘤细胞作用。Ⅰ期试验显示，可快速清除循环B细胞，值得进一步观察。

另一项针对患者特异性治疗疫苗mitumprotimut-T正在进行与安慰剂对比的随机Ⅲ期试验，但TTP未观察到异常。

（三）滤泡性淋巴瘤维持治疗

维持治疗的目的是延长缓解期，延迟再次治疗时间，提高总生存。对于非治愈病变，维持治疗应采用有效且毒副作用较小的方案。FL曾采用单药化疗（苯丁酸氮芥）或多药联合化疗维持，尽管这些研究显著提高PFS，但OS无获益，且维持化疗也会引起长期毒性，导致发生白血病和MDS的风险增加。一些研究采用干扰素-α2（interferon-α2，IFN-α2）作为维持治疗，但结论存有争议。一项Ⅲ期Meta分析评价IFN在初治FL患者中的作用，结果显示与诱导化疗同时应用可以有生存获益，而诱导化疗后维持治疗无获益，且大部分患者由于IFN的不良反应而中断治疗。但也有研究认为，在较强的初始化疗后使用每次5百万单位，每月累积剂量达36百万单位的IFN-2，能延长FL的生存期和缓解期。FL2000随机临床试验联合rituximab和CHVP-IFN治疗晚期FL比单用CHVP-IFN，改善了无事件生存期，而且在高低FLIPI组均可取得一样的结果。

R不良反应较轻，单药对于FL总有效率也较高，因此R作为维持治疗有其潜在优势。许多随机试验观察单药R治疗后应用R维持治疗的效果。瑞士临床癌症研究组（Swiss Clinical Cancer Research Group）随机对比初治或复发难治FL应用传统的4周R方案与R延长治疗（每2个月1次，共用4次）疗效，2个月的治疗间期主要是根据药动学证据设计的，这样可以使多数患者持续维持活性血药浓度。经单药R诱导治疗后初治患者ORR为67%，复治患者46%（P<0.01）；151例患者在12周时未出现进展，随机分为观察和R维持治疗约1年，中位随访9.5年，所有存活患者观察至少5年。结果观察组与维持组的中位EFS分别为13个月和24个月（P<0.01）；观察组8年EFS为5%，而维持组为27%。大部分患者在很多年后未出现进展，特别是R诱导后缓解的患者，8年时未进展的为35%。在初治患者中观察到在维持组8年EFS为45%，而观察组为22%，经过多因素分析显示，对于EFS维持治疗是独立的预后指标。相似的研究也有R每3～4个月1次，维持1年；每周1次，共4周，间隔3个月，维持2次；或每周1次，共用4周，每6个月重复1次，维持2年。Hainsworth针对复发难治惰性NHL患者，对比R维持治疗与进展后再进行R治疗，经R诱导治疗后缓解或稳定的患者，随机分到常规R维持（每周1次，共4周，每6个月1次）和病变进展后再采用R治疗。结果维持组中位PFS为31.3个月，进展后再治疗组为7.4个月（P=0.007）。该试验的主要观察终点为R获益期（从第一次治疗到再治疗后或R维持后淋巴瘤进展），中位R获益期在维持治疗组为31.3个月，而进展后再治疗组为27.4个月。所有试验证实在R诱导缓解后，再采用R维持可提高FL患者的缓解率和缓解期而不良反应不增加。

Hochster等观察初治FL患者应用CVP诱导化疗后缓解或稳定患者，随机接受R维持治疗（每周1次，共4次，每6个月重复1次，共2年）和观察组，两组不良反应轻微。对比3年PFS分别为64%和33%（P<0.01），进一步分析显示无论FLIPI评分高低、肿瘤负荷大小、残留病变与否及组织学分级等，维持治疗均获益，3年OS分别为91%和86%（P=0.08）。这一Ⅲ期试验为临床提供证据，R维持可显著延长PFS并对OS有延长趋势。继之一项国际多中心试验（PRIMA研究）对1217例初治FL经一线免疫化疗后，应用R维持进行观察，一线治疗后缓解的患者随机接受两年R维持治疗（每8周1次）或观察，中位随访36个月，维持组PFS为74.9%，观察组57.6%（P<0.0001）。两年后，维持组361例患者（71.5%）CR或CRu，而观察组只有268例（52.2%）（P=0.001）。在所有FLIPI组中均观察到获益，3年随访两组死亡患者均小于5%，挽救治疗结果还不成熟，需长期随访来观察维持治疗对于OS的影响。3/4级不良反应在维持治疗组为121例（24%），观察组为84例（17%）（P=0.0026）。感染是最常见的不良事件，维持组197例（39%），而观察组123例（24%）。由于这一大型研究结果，R被批准应用于一线治疗后的维持治疗。Vidal等对5项临床试验共1143例FL患者进行Meta分析，对比R维持治疗与观察对OS的影响，985例FL患者适合进行分析，结果显示对于复发FL患者维持组OS显著延长（死亡风险比HR 0.60；95%CI：0.45～0.79）。对初治患者维持治疗延长了缓解期，但两组无显著差异。经增加到8个临床试验随访25个月至9.5年，增加数据并没有改变先前Meta分析结果，尽管明确的生存获益只是出现在复发/难治患者，但一线诱导后与二、三线诱导治疗一样，维持治疗可延长PFS。感染相关不良事件在R维持组较高（RR 1.99；95%CI：1.21～3.27）。总之，所有数据均显示R维持可使患者获益且相对安全，只有轻微的不良反应。

放免治疗在复发/难治FL患者中证实有效并被批准应用，近年来的几项研究显示，早期应用可能会受益更大。对Ⅲ/Ⅳ期FL患者一线化疗后给予Baxxer治疗1次，中位缓解期超过5年，10年OS为82%，并且约40%患者仍保持无进展状态，57例CR患者的中位PFS为10.9年，因此再次提示CR率可作为延长PFS的一种标记。由于这些结果，许多试验评估一线化疗或免疫化疗减瘤后应用放免治疗的巩固作用，这些研究进一步证实放免治疗巩固可进一步将PR转化为CR，并延长肿瘤进展的时间。一项国际多中心随机Ⅲ期试验评估应用Zavalin治疗CD20阳性初治晚期FL患者的安全性和有效性，共入组414例患者，一线诱导方案包括苯丁酸氮芥、CVP、CHOP、类CHOP、氟达拉滨（F）联合方案及R联合化疗方案。应用Zavalin后使CR率明显提高（实验组87%；对照组53%），中位随访3.5年，PFS显著延长（36.5个月对13.3个月，P=0.0001）。因此，美国FDA批准该药可作为一线化疗后获PR或CR FL患者的巩固治疗。值得注意的是，在该研究中只有14%（59例）的患者接受R联合化疗，两组接受R治疗的患者中位PFS均未达到，因此还需继续随访。Baxxer和Zevalin耐受良好并且不良反应相似，最常见的不良反应是迟发性骨髓抑制，特别是白细胞和血小板降低，一般出现在用药后4～9周。而治疗相关的急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）和MDS未见增加，放免组16例发生第二肿瘤，观察组为9例。现在SWOG正在进行的研究对比单用CHOP、R-CHOP和CHOP后应用Zavalin对初治FL的影响。最后值得注意的就是，对于反复治疗特别是应用含F方案治疗后，骨髓储备功能较差的患者不适合应用放免治疗，一般应用放免治疗后8～12周不能再应用其他骨髓抑制的治疗方法。

淋巴瘤属于一种免疫系统的恶性肿瘤，建立正常的免疫系统是清除残余恶性细胞，预防复发的关键。因此，针对肿瘤细胞的免疫治疗一直也是研究的热点。独特型疫苗是指主动免疫B细胞淋巴瘤患者克隆免疫球蛋白所表达的肿瘤细胞。经过治疗全身肿瘤，独特型疫苗已证明诱导特异性细胞和体液免疫应答和体液反应，特别是与长期缓解相关。2010年报道了一项独特型疫苗（BiovaxID）用于FL首次完全缓解的多中心随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。该疫苗将B细胞淋巴瘤的smIg的独特型作为免疫原诱导针对含有独特型抗原的瘤细胞的免疫反应，同时加用KLH作为免疫激活剂，同时注射G-CSF作为免疫佐剂。该试验设计首先将234例患者采用PACE方案（CTX650mg/m2，第1、8天；ADM25mg/m2，第1、8天；VP-16 120mg/m2，第1、8天；Pred 40mg/m2，第1～14天）进行化疗，完全缓解的177例患者按2∶1随机接受Id-KLH/G-CSF（76例）和KLH/ G-CSF（41例），主要观察终点为DFS。中位随访57个月（13～89个月），治疗组较对照组DFS明显延长（P=0.045）。毒副作用方面差别不大。因此，Id-KLH（BiovaxID）+GMCSF疫苗应用于FL用PACE方案治疗后获得CR/CRu者，可以改善DFS，但是获得CR/CRu者是取得效果的先决条件。长期的临床观察证实，该疫苗毒性低，所以肿瘤特异的独特型疫苗有很好的应用前景。