英文名称 ：Marfan's syndrome

马方综合征是一种结缔组织病，为常染色体显性遗传。它可以严重侵犯心血管，最多见的是二尖瓣脱垂和主动脉根部扩张。患有马方综合征的妇女在妊娠前或妊娠期间可以发生二尖瓣反流、主动脉瓣反流和主动脉夹层。另外，健康妇女患主动脉夹层的风险在增加，对于这个致命的事件，马方综合征孕妇可能有一个更大的风险。马方综合征孕妇和只有轻微心血管受累及主动脉根部直径＜40mm的患者，通常容易耐受妊娠，并且主动脉根部直径有小的变化。然而，马方综合征孕妇主动脉根部测量＞40mm，有主动脉反流或主动脉夹层史，处在更高的风险。 由于这些危险因素，建议马方综合征妇女不要妊娠。一旦妊娠，建议不要剧烈活动，由于β受体阻滞剂可以降低马方综合征人群主动脉根部扩张的速度和主动脉并发症，所以β受体阻滞剂可常规用于所有马方综合征孕妇。用心脏超声连续监测主动脉根部扩张。

Weve和Apert最先认为马方综合征是常染色体显性遗传病。20世纪80年代，有学者提出马方综合征是由于基因突变造成的Ⅰ型前胶原（pro‐PN‐col agen）合成异常，因胶原分子间不能形成正常的纤维交联所致。Kainulainen 等1990年应用连锁分析证明编码微纤维蛋白‐1的基因定位于15号染色体上，Dietz等进一步确定其基因定位于15q15‐q21.3，并首次检出两例散发马方综合征患者的FBN1基因内的第716核苷酸由C突变为G，致使所编码的239 号精氨酸转为脯氨酸。Pereira在1993年获得了FBN1的cDNA全长序列，基因全长110kb有65个外显子，编码序列为10kb。到目前为止，已发现不同类型的FBN1基因突变有700多种，分布于整个基因，其中以在13、15、24~28、32及43号外显子上的突变类型相对较多，含有约13~18种类型的FBN1基因突变。

导致马方综合征基因突变主要有以下4种基本类型：①错义突变：占总突变的2/3，该突变多发生于类EGF区6个高度保守的半胱氨酸残基及cbEGF区。在此基础上又可以分为两类：一类是替代半胱氨酸残基，影响二硫键形成，引起构象错误折叠；另一类是破坏钙结合位点，改变共有序列，使钙离子亲和力及cbEGF结构域之间的稳定性降低，增加了对蛋白水解酶的敏感性。②形成不成熟终止密码子（premature ter mi nation codon，PTC）：占总突变的25%，降低mRNA的表达，导致FBN1蛋白缩短。③剪切位点的突变（splice‐site mutation）：提供潜在的剪切位点发生插入或缺失突变，占总突变的12%。④内含子剪接部位的碱基变异：导致选择剪接、框内外显子跳读（exon skipping）或缺失，与外显子跳读有关的基因突变多呈现严重的临床表型。

FBN1基因突变导致马方综合征的病理机制尚不清楚。目前有3种假说：①FBN1基因突变对微纤维发挥负显性效应（domi nant negative effect），突变FBN1干扰原纤维蛋白的聚合及微纤维的聚集；②FBN1对维持弹性纤维稳定性有重要作用，基因突变破坏了弹性纤维的稳定性；③FBN1基因突变增加了FBN1对蛋白水解酶的敏感性，使FBN1蛋白易于被降解。Vol brandt等通过电子显微镜技术检测突变型与野生型FBN1，发现两者在结构上仅有极细微的差别，而突变型与野生型相比其编码的蛋白质更易发生水解，因而进一步证明由突变FBN1所致的蛋白质易水解是导致马方综合征的主要原因。

其他微纤维相关蛋白：由于马方综合征表型的显著差异尚不能完全由FBN1突变解释，因此有可能存在另一种或几种基因与该病有关，有文献报道FBN2、TGFBR1或TGFBR2基因与马方综合征或其他结缔组织疾病有一定相关性。①FBN2基因：定位在5q23‐31，编码Fib‐2蛋白，基因序列中结构域的数量、顺序与FBN1基因相同，结构域B和D中有80%的氨基酸序列与FBN1同源。不同之处是：FBN1只有1个RGD而FBN2含有2个；FBN1的C区富含脯氨酸而FBN2甘氨酸占优势，两种蛋白分别在不同组织和不同发育阶段表达，FBN2主要分布于软骨、主动脉中膜、支气管及其他富含弹力蛋白的组织，而FBN1是微纤维蛋白的结构支架，主要存在于负重及承压的结构（如主动脉外膜，晶状体韧带、皮肤）。FBN2基因在组织分化之前大量表达而之后急剧减少甚至消失，在早期形态发育过程中调节弹性纤维的合成，其表达早于FBN1。FBN2基因与先天性挛缩蜘蛛趾有关，而这类患者常表现关节挛缩、蜘蛛样指（趾），偶尔合并有二尖瓣脱垂。但与马方综合征相比，不合并晶状体异位和主动脉病变。②FBN3基因：定位于19p13，具有63个外显子，mRNA长9KB，包括2809个氨基酸，其序列的60%与FBN1或FBN2同源，亦含有多个类EGF结构域，在脑组织中表达量最多。Uyeda等对12例日本马方综合征患者进行FBN1基因变异筛查，对未发现突变者利用CSGE进行FBN3的筛查并直接测序，共发现10种FBN3单核苷酸多态，但未在外显子区域发现与马方综合征相关的致病突变。另外，Mizuguchi等发现了1例类马方综合征患者存在TGF‐β受体Ⅱ（TGFBRⅡ）基因突变，被命名为Ⅱ型马方综合征。Loeys等亦报道了Loeys‐Dietz综合征患者的致病原因是TGFBRⅠ或Ⅱ突变，该综合征临床表型与马方综合征部分相似。

1.心电图

可显示左心室、左心房增大，ST‐T改变，低电压及房性、室性心律失常和房室传导阻滞等。

2.X线摄影

可见掌指骨、趾骨细长，脊柱侧弯或后凸侧弯，脊柱裂，硬膜缺如，文献报道脊柱侧弯的发生率40%~97%，此外还可出现扇贝形椎体，椎管增宽，脊柱骨萎缩，髋臼内突。髋臼内突分为3度，以泪点为标准，1度泪点基本正常，2度泪点闭塞，3度髋臼特别深，泪点消失。亦可伴有关节脱位或半脱位，X线可呈现髋关节脱位、肩关节脱位与髌骨脱位。当伴有足畸形时，X线摄片可有相应的表现。胸片显示升主动脉阴影增宽，左心室增大，阳性率为30%。

3.超声心动图

超声心动图可对马方综合征心血管病变作出正确诊断。其特征性改变是主动脉瓣环和升主动脉扩张，主动脉壁变薄和主动脉瓣关闭不全，左心室、左心房内径增大，二尖瓣前叶运动幅度降低和关闭不全，左心房与升主动脉内径比值小于1，主动脉壁间动脉瘤和主动脉夹层等。常合并二尖瓣异常，包括二尖瓣腱索松弛、瓣叶赘脱，出现二尖瓣瓣叶脱垂。经食管超声心动图可以更好的显示瓣膜和升主动脉的解剖。

４.磁共振成像

可明确主动脉扩张的程度和范围，对伴有主动脉夹层也有重要的定性和定位意义。主要征象包括：①主动脉根部瘤样扩张：病变局限于升主动脉至无名动脉近段，少数病例见于主动脉弓及降主动脉，在冠状位或斜矢状位表现为典型的“蒜头”样改变。而继发于主动脉瓣狭窄和（或）主动脉瓣关闭不全的升主动脉扩张通常为普遍轻度扩张，而主动脉窦多不受累，上述征象有助于两者的鉴别。②主动脉瓣关闭不全，左心室增大，左心室壁增厚。③主动脉夹层形成：磁共振成像能清楚显示主动脉夹层及其内瓣膜、真假腔和夹层范围。且对无名动脉、左颈总动脉和左锁骨下动脉开口及近段显示率较高，能明确有无并发主动脉夹层。此外，磁共振成像还可对马方综合征患者主动脉的生物机械特性进行评估，明确异常主动脉的弹性和扩张性，能为是否行预防性手术提供重要信息。

５.数字减影血管造影

可见主动脉扩张，在伴有主动脉关闭不全时，可见造影剂反流入左心室，以对主动脉夹层的性质和开口位置做出正确判断。

早期诊断对预防主动脉夹层、猝死最为重要。通过家族史、身体检查被诊断为马方综合征的，至少应每年1次监测主动脉根部的形态。由于主动脉根部的扩大隐藏于纵隔影中，胸部X线检查常无法诊断，所以必须通过心脏超声进行跟踪。Grocmink等认为，如果马方综合征1年中根部扩大2mm以上，有必要进行预防性外科治疗。

（一）药物治疗

药物治疗中β受体阻断剂有效。马方综合征时主动脉顺应性下降，给予β受体阻断剂（普萘洛尔）后，改善了动脉壁僵硬度，这在马方综合征中已得到证明，可以抑制主动脉扩大的进展。但是，通过β受体阻断剂对主动脉扩大的预防，在主动脉直径超过40mm时，其有效性开始下降，无法进行完全性预防。因此，在监测主动脉形态的基础上，决定适当的手术时间很重要。也有报道依那普利有延迟主动脉扩张的作用。美国学者Jonnifer P及其同事在马方综合征小鼠模型中证实氯沙坦可以预防主动脉病变，效果优于普萘洛尔，研究报告发表于近期的科学杂志上。虽然该研究应用于临床还有漫长的距离，但对制定新的治疗策略提供了实验基础，值得我们关注。

（二）外科手术治疗

马方综合征绝大多数致死的原因是心血管病变，其自然死亡率极高，只有手术才能改变其预后。

1.手术适应证

（1）马方综合征升主动脉瘤直径大于6cm应做预防性手术。研究表明，升主动脉瘤直径大于6cm时，往往发生主动脉瓣关闭不全、夹层动脉瘤和主动脉瘤破裂等致命性并发症。目前有人主张升主动脉瘤直径大于4.5cm，就做预防性手术，他们认为虽然升主动脉瘤直径小于6cm时，很少发生主动脉逆流，但许多患者会发生致命性的A型主动脉夹层。在儿童马方综合征患者发现有升主动脉及其瓣环扩张症时，应用普萘洛尔等内科治疗，尽量延期到能安放较大的人工瓣膜，避免反复手术。

（2）升主动脉直径虽然未达到6cm，但经过观察，升主动脉管径逐渐扩大或合并主动脉瓣关闭不全时，应择期手术，以防止左心衰竭。有主动脉破裂家族史，怀孕的妇女合并主动脉根部扩张，应择期手术。

（3）升主动脉夹层动脉瘤，无论是急性或慢性夹层动脉瘤，均应进行手术治疗。如为急性夹层动脉瘤应急诊手术，否则病死率极高。

（4）二尖瓣关闭不全，其常合并升主动脉瘤和主动脉瓣关闭不全。但也有单纯严重二尖瓣关闭不全或合并三尖瓣关闭不全。

（5）马方综合征患者在心电图上显示有左心室心肌劳损或伴有心力衰竭时，应进行手术治疗。

Grocnink等对125例马方综合征的自然预后进行跟踪调查发现，其中无主动脉根部病变患者82例与进行预防性主动脉根部手术患者30例，他们的自然预后都非常好，两组合计112例，远期死亡仅2例（1.7%）。与此相比，没有接受充分内科及外科治疗的另外13例患者发生了主动脉夹层，其中69%（9/13）死亡。这证明对患有主动脉根部病变的马方综合征患者进行外科治疗的有效性。马方综合征一旦发生主动脉夹层，即使施行人工血管置换术，由于残存夹层腔的扩大，需要对残存的主动脉进行多次的人工血管置换术。因此，要在主动脉夹层发病前进行预防性手术。根据Finkboncr等报告，主动脉根部重建术后，远期需要进行残存主动脉手术的危险因子包括：主动脉夹层、术后高血压和吸烟。Grocnink等在上述诊断标准基础上，认为进行严密的超声检查，1年中主动脉根部扩大2mm以上时，应进行外科治疗，并可取得良好的结果。如果遵循这些指南进行手术，就能够改善绝大部分患者的自然预后。

2.马方综合征外科治疗的术式选择

（1）1968年Bental等发表的带有人工瓣膜移植物和冠状动脉再吻合的主动脉根部置换术（Bental手术），使主动脉根部病变的治疗效果快速提高。对冠脉重建术进行改良后（Carrel patch法），已成为现在主动脉根部病变手术的金标准，并确定了较好的远期效果。

（2）虽然Bental手术有良好的远期效果，但对有马方综合征的年轻患者，由机械瓣膜与抗凝疗法引起的出血并发症及血栓栓塞仍是重要问题，发生率在每年1%~2%。但是，在希望妊娠的年轻女性患者中，出血并发症及应用华法林对胎儿致畸的影响成为很大的问题。并且大部分马方综合征患者主动脉瓣膜有正常的瓣叶，因此，在瓣叶发生严重性损害之前，采取保留自身瓣膜的术式很有必要。1992年David提出的主动脉瓣膜再移植术，1993年Yacoub提出的主动脉根部重新塑形和主动脉瓣膜环成形术，目前作为保留自体瓣膜手术正在普及之中。主动脉瓣膜保护的主动脉根部重建手术短中期效果与Bental手术相比无明显差别，但长期效果仍有待于继续随访观察。