英文名称 ：rheumatoid arthritis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。确切发病机制不明。基本病理改变为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。早期诊断、早期治疗至关重要。本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。流行病学资料显示，RA可发生于任何年龄，80%发病于35~50岁，女性病人2~3倍于男性。我国RA的患病率为0.32%~0.36%。 

病因和发病机制复杂，在遗传、感染、环境等多因素共同作用下，自身免疫反应导致的免疫损伤和修复是RA发生和发展的基础。

1.遗传易感性

流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素密切相关，家系调查显示RA现症者的一级亲属患RA的概率为11%。大量研究发现HLA-DRB1等位基因突变与RA发病相关。

2.环境因素

未证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些感染如细菌、支原体和病毒等可能通过被感染激活的T、B等淋巴细胞，分泌致炎因子，产生自身抗体，影响RA的发病和病情进展，感染因子的某些成分也可通过分子模拟导致自身免疫反应。吸烟能够显著增加RA发生的风险，并且与ACPA阳性的RA更相关。

3.免疫紊乱

免疫紊乱是RA主要的发病机制，活化的CD4+T细胞和MHC-Ⅱ型阳性的抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）浸润关节滑膜。关节滑膜组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被APC提呈给活化的CD4+T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症状。此外，活化的B细胞、巨噬细胞及滑膜成纤维细胞等作为抗原提呈及自身抗体来源细胞，在RA滑膜炎症性病变的发生及演化中发挥了重要作用。 

RA的基本病理改变是滑膜炎。急性期滑膜表现为渗出和细胞浸润。滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿大、细胞间隙增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润。病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。绒毛又名血管翳（pannus），有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸形、功能障碍的病理基础。这种绒毛在显微镜下呈现为滑膜细胞层由原来的1~3层增生到5~10层或更多，其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细胞及成纤维细胞样的B型细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。其中大部分为CD4+T细胞，其次为B细胞和浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的成纤维样细胞以及随后形成的纤维组织。血管炎可发生在RA关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生，导致血管腔狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。 

（一）血液学改变

轻至中度贫血，以正细胞正色素性常见，多与病情活动程度相关。活动期病人血小板计数可增高。白细胞及分类多正常，免疫球蛋白升高，血清补体大多正常或者轻度升高，少数伴有血管炎者可出现补体降低。

（二）炎症标志物

血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）常升高，是反映病情活动度的主要指标，病情缓解时可降至正常。

（三）自身抗体

1.类风湿因子（RF）

是RA病人血清中针对IgGFc片段上抗原表位的一类自身抗体，可分为IgM、IgG和IgA型。常规工作中主要检测IgM型RF，RA病人中阳性率为75%~80%。但RF并非RA的特异性抗体，其他慢性感染、自身免疫性疾病及1%~5%的健康人群也可出现RF阳性，RF阴性亦不能排除RA的诊断。

2.抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）

是一类针对含有瓜氨酸化表位自身抗原的抗体统称，包括抗核周因子（APF）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗聚丝蛋白抗体（AFA）、抗环状瓜氨酸（CCP）抗体和抗突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗体。其中抗CCP抗体敏感性和特异性均很高，约75%的RA病人出现，且具有很高的特异性（93%~98%），亦可在疾病早期出现，与疾病预后相关。约15%的RA病人RF和ACPA均为阴性，称为血清学阴性RA。

（四）关节滑液

正常人关节腔内的滑液不超过3.5ml。在关节有炎症时滑液增多，呈淡黄色透明、黏稠状，滑液中的白细胞明显增多，达5000~50000/μl，约2/3为多核白细胞。临床上关节滑液检查可用于证实关节炎症，同时可鉴别感染和晶体性关节炎，如痛风、假性痛风等，但是尚不能通过关节滑液检查来确诊RA。

（五）关节影像学检查

1.X线检查

双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对RA诊断、关节病变分期、病变演变的监测均很重要。早期可见关节周围软组织肿胀影、关节附近骨质疏松（Ⅰ期）；进而关节间隙变窄（Ⅱ期）；关节面出现虫蚀样改变（Ⅲ期）；晚期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直（Ⅳ期）。

2.关节MRI

对早期诊断极有意义。可以显示关节软组织病变、滑膜水肿、增生和血管翳形成，以及骨髓水肿等，较X线更敏感。

3.关节超声

高频超声能够清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，能够反映滑膜增生情况，亦可指导关节穿刺及治疗。

（六）关节镜及针刺活检

关节镜对诊断及治疗均有价值，针刺活检是一种操作简单、创伤小的检查方法，应用已经日趋成熟。 

目前RA不能根治，最佳的治疗方案需要临床医生与病人之间共同协商制订，应按照早期、达标、个体化方案治疗原则，密切监测病情，减少致残。治疗的主要目标是达到临床缓解或低疾病活动度，临床缓解的定义是没有明显的炎症活动症状和体征。

治疗措施包括：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要。

（一）一般治疗

包括病人教育、休息、关节制动（急性期）、关节功能锻炼（恢复期）、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的病人。

（二）药物治疗

治疗RA的常用药物分为五大类，即非甾体抗炎药（NSAIDs）、传统DMARDs、生物DMARDs、糖皮质激素（GC）及植物药等。初始治疗必须应用一种DMARDs。

1.非甾体抗炎药（NSAIDs）

具有镇痛抗炎作用，是缓解关节炎症状的常用药，但控制病情方面作用有限，应与DMARDs同服。选择药物需注意胃肠道反应等不良反应；避免两种或两种以上NSAIDs同时服用；选择性COX-2抑制剂可以减少胃肠道不良反应。NSAIDs可增加心血管事件的发生，因而应谨慎选择药物并以个体化为原则。

2.传统DMARDs

该类药物较NSAIDs发挥作用慢，需1~6个月，不具备明显的镇痛和抗炎作用，但可延缓和控制病情进展。RA一经确诊，都应早期使用DMARDs药物，药物的选择和应用方案要根据病人病情活动性、严重性和进展而定，视病情可单用也可采用两种及以上DMARDs药物联合使用。各个DMARDs有其不同的作用机制及不良反应，在应用时需谨慎监测。现将本类药物中常用者详述如下：

（1）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：RA治疗的首选用药，也是联合治疗的基本药物。本药抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑制。每周7.5~20mg，以口服为主，亦可静注或肌注，需向病人着重强调每周一次的给药频率。通常4～6周起效，疗程至少半年。不良反应有肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制和口炎等，用药前3个月每4～6周查血常规、肝肾功能，如稳定后可改为每3个月监测一次，肾功能不全者需注意减量。

（2）来氟米特（leflunomide，LEF）：主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑制。口服每日10~20mg。主要不良反应有胃肠道反应、肝损伤、脱发、骨髓抑制和高血压等。有致畸作用，孕妇禁用。

（3）抗疟药：包括羟氯喹和氯喹，前者应用较多，每日0.2~0.4g，分两次服。肝、肾相关副作用较小，无需常规监测。用药前和治疗期间需检查眼底，以监测该药可能导致的视网膜损害。

（4）柳氮磺吡啶：剂量为每日1~3g，分2~3次服用，由小剂量开始，会减少不良反应，对磺胺过敏者慎用。

（5）其他DMARDs：①金制剂和青霉胺：现很少使用。②硫唑嘌呤：抑制细胞核酸的合成和功能。每日口服剂量为100mg，病情稳定后可改为50mg维持，服药期间需监测血象及肝、肾功能，需特别注意粒细胞减少症。③环孢素：每日剂量为2.5~5mg/kg，分1~2次口服。其突出的不良反应为血肌酐和血压上升，服药期间宜严密监测。

3.生物DMARDs

是近30年来类风湿关节炎治疗的一个革命性进展，其治疗靶点主要针对细胞因子和细胞表面分子。TNF-α拮抗剂是首次获批治疗RA的靶向药物，还包括IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、CD20单克隆抗体、细胞毒T细胞活化抗原-4（cytotoxic T lymphocyte activeation antigen-4，CTLA4）抗体。目前使用最普遍的是TNF-α拮抗剂、IL-6拮抗剂。如最初DMARDs方案治疗未能达标，或存在有预后不良因素时应考虑加用生物制剂。为增加疗效和减少不良反应，本类生物制剂宜与MTX联合应用。其主要的副作用包括注射部位反应和输液反应，可能增加感染，尤其是结核感染的风险，有些生物制剂长期使用会使发生肿瘤的潜在风险增加。用药前应筛查结核，除外活动性感染和肿瘤。

4.糖皮质激素（GC）

本药有强大的抗炎作用，能迅速缓解关节肿痛症状和全身炎症，GC治疗RA的原则是小剂量、短疗程。使用GC必须同时应用DMARDs，仅作为DMARDs的“桥梁治疗（bridge therapy）”。低至中等剂量的GC与DMARDs药物联合应用在初始治疗阶段对控制病情有益，当临床条件允许时应尽快递减GC用量至停用。有关节外表现，如伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累，特别是继发血管炎的RA病人，应予以中到大量GC治疗。关节腔注射GC有利于减轻关节炎症状，但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎，一年内不宜超过3次。使用GC病人均应注意补充钙剂和维生素D，避免骨质疏松。

5.植物药制剂

已有多种治疗RA的植物制剂，如雷公藤多苷、白芍总苷、青藤碱等，对缓解关节症状有较好作用，长期控制病情的作用尚待进一步研究证实。其中雷公藤多苷最为常用，应注意其性腺抑制、骨髓抑制、肝损伤等副作用。

（三）外科治疗

包括人工关节置换和滑膜切除手术，前者适用于较晚期有畸形并失去功能的关节，滑膜切除术可以使病情得到一定的缓解，但当滑膜再次增生时病情又趋复发，所以必须同时应用DMARDs。