英文名称 ：viral hepatitis

病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。目前按病原学明确分类的有甲型、乙型、丙型、丁型、戊型五型肝炎病毒。各型病毒性肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。甲型和戊型主要表现为急性感染，经粪-口途径传播；乙型、丙型、丁型多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌，主要经血液、体液等胃肠外途径传播。

病毒性肝炎的病原体是肝炎病毒，目前已证实甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒是病毒性肝炎的主要致病因子。巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、黄热病毒等感染亦可引起肝脏炎症，但这些病毒所致的肝炎是全身感染的一部分，不包括在“病毒性肝炎”的范畴内。

我国是病毒性肝炎的高发区。甲型肝炎人群流行率（抗-HAV阳性）约80%。全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，我国1~59岁一般人群HbsAg携带率为7.18%，约9300万，其中慢性HBV感染患者约2000万，每年约有65万人死于HBV感染所致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。全球HCV感染率约为2.8%，估计1.85亿，我国1~59岁人群抗-HCV感染率约0.43%，约560万，如加上高危人群和高发地区约1000万。丁型肝炎人群流行率约1%，戊型肝炎约20%。

病毒性肝炎以肝损害为主，肝外器官可有一定损害。各型肝炎的基本病理改变表现为肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润，间质增生和肝细胞再生。

肝细胞变性通常表现为气球样变和嗜酸性变。病变早期以气球样变（ballooning degeneration）为主，表现为肝细胞肿胀，胞核浓缩，胞质颜色变浅、透亮，状如气球。一些肝细胞体积缩小，胞核固缩甚至消失，由于核酸含量减少，胞质嗜酸性染色增强，成伊红色圆形小体，称嗜酸性小体（eosinophilic body），此为嗜酸性变（acidophilic degeneration）。

肝细胞坏死根据坏死的形态、范围可分为单细胞坏死、点状坏死（spotty necrosis，肝小叶内数个肝细胞坏死）、灶状坏死（focal necrosis，肝小叶内小群肝细胞坏死）、碎屑状坏死（piecemeal necrosis，PN。肝实质与间质之间肝细胞的坏死）、桥接坏死（bridging necrosis，BN）。小叶中央静脉之间或中央静脉与汇管区之间或汇管区之间形成的条索状肝细胞坏死）、融合坏死（confluent necrosis，多个小叶范围融合的坏死）。

炎症细胞浸润是判断炎症活动度的一个重要指标，浸润细胞主要为淋巴细胞，以CD8⁺或CD4⁺的T细胞为主，其他尚有单核细胞，浆细胞和组织细胞。

间质增生包括Kupffer细胞增生，间叶细胞和成纤维细胞增生，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）增多和纤维化形成。

再生的肝细胞体积较大，沿网状支架生长，当网状支架塌陷时，再生肝细胞可排列成结节状，导致肝小叶结构紊乱。

最近有研究发现骨髓干细胞可诱导分化为肝细胞，其中间细胞可能为肝细胞索上的卵圆细胞。肝脏出现病变时卵圆细胞被激活并增殖。骨髓干细胞-卵圆细胞-肝细胞的演进关系有待阐明。

（一）黄疸

以肝细胞性黄疸为主。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍可引起黄疸，大多数病例有不同程度的肝内梗阻性黄疸。

（二）肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）

1.血氨及其他毒性物质的潴积

目前认为是肝性脑病产生的主要原因。大量肝细胞坏死时，肝脏解毒功能降低；肝硬化时门-腔静脉短路，均可引起血氨及其他有毒物质，如短链脂肪酸、硫醇、某些有毒氨基酸（如色氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸等）的潴积，导致肝性脑病。

2.支链氨基酸/芳香氨基酸比例失调

重型肝炎时芳香氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸等）显著升高，而支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等）正常或轻度减少；肝硬化时则芳香氨基酸升高和支链氨基酸减少。

3.假性神经递质假说

肝功能衰竭时，某些胺类物质（如奥克巴胺）不能被清除，通过血-脑屏障取代正常的神经递质，导致肝性脑病。

肝性脑病的诱因有：大量利尿引起低钾和低钠血症、消化道大出血、高蛋白饮食、合并感染、使用镇静剂、大量放腹水等。

（三）出血

重型肝炎肝细胞坏死时凝血因子合成减少，肝硬化脾功能亢进致血小板减少，DIC导致凝血因子和血小板消耗，少数并发血小板减少性紫癜或再生障碍性贫血等因素都可引起出血。

（四）急性肾功能不全

又称肝肾综合征（hepato-renal syndrome）或功能性肾衰竭。重型肝炎或肝硬化时，由于内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血、前列腺素E2减少、有效血容量下降等因素导致肾小球滤过率和肾血浆流量降低，引起急性肾功能不全。

（五）肝肺综合征

重型肝炎和肝硬化患者可出现肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等改变，统称为肝肺综合征，表现为低氧血症和高动力循环症，临床上可出现胸闷、气促、呼吸困难、胸痛、发绀、头晕等症状，严重者可致晕厥与昏迷。产生的根本原因是肺内毛细血管扩张，出现动-静脉分流，严重影响气体交换功能所致。肝功能衰竭导致门脉循环受阻、门-腔静脉分流，使肠道细菌进入肺循环释放内毒素也可能是原因之一。

（六）腹水

重型肝炎和肝硬化时，由于醛固酮分泌过多和利钠激素的减少导致钠潴留。钠潴留是早期腹水产生的主要原因。门脉高压、低蛋白血症和肝淋巴液生成增多是后期腹水的主要原因。

（一）血常规

急性肝炎初期白细胞总数正常或略高，黄疸期白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。重型肝炎时白细胞可升高，红细胞及血红蛋白可下降。肝炎肝硬化伴脾功能亢进者可有血小板、红细胞、白细胞减少的“三少”现象。

（二）尿常规

尿胆红素和尿胆原的检测有助于黄疸的鉴别诊断。肝细胞性黄疸时两者均阳性，溶血性黄疸以尿胆原为主，梗阻性黄疸以尿胆红素为主。

（三）肝功能检查

1.血清酶测定

（1）丙氨酸氨基转移酶（ALT）

ALT在肝细胞损伤时释放入血，是目前临床上反映肝细胞功能的最常用指标。ALT对肝病诊断的特异性比天冬氨酸氨基转移酶（AST）高。急性肝炎时ALT明显升高，AST/ALT常小于1，黄疸出现后ALT开始下降。慢性肝炎和肝硬化时ALT轻度或（至）中度升高或反复异常，AST/ALT常大于1。重型肝炎患者可出现ALT快速下降，胆红素不断升高的“胆酶分离”现象，提示肝细胞大量坏死。

（2）天冬氨酸氨基转移酶（AST）

此酶在心肌含量最高，依次为心、肝、骨骼肌、肾、胰。在肝脏，AST 80%存在于肝细胞线粒体中，仅20%在胞质。肝病时血清AST升高，提示线粒体损伤，病情易持久且较严重，通常与肝病严重程度成正相关。急性肝炎时如果AST持续在高水平，有转为慢性肝炎的可能。

（3）乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）

肝病时可显著升高，但肌病时亦可升高，须配合临床加以鉴别。LDH升高在重症肝炎（肝衰竭）时亦提示肝细胞缺血、缺氧。

（4）γ-氨酰转肽酶（γ-GT）

肝炎和肝癌患者可显著升高，在胆管炎症、阻塞的情况下更明显。

（5）胆碱酸酶

由肝细胞合成，其活性降低提示肝细胞已有较明显损伤，其值愈低，提示病情愈重。

（6）碱性磷酸酶（ALP或AKP）

正常人血清中ALP主要来源于肝和骨组织，ALP测定主要用于肝病和骨病的临床诊断。当肝内或肝外胆汁排泄受阻时，肝组织表达的ALP不能排出体外而回流入血，导致血清ALP活性升高。儿童生长发育期可明显增加。

2.血清蛋白

主要由白蛋白（A）及α₁，α₂，β及γ球蛋白（G）组成。前4种主要由肝细胞合成，γ球蛋白主要由浆细胞合成。白蛋白半衰期较长，约21天。急性肝炎时，血清蛋白质和量可在正常范围内。慢性肝炎中度以上、肝硬化、（亚急性及慢性）重型肝炎时白蛋白下降，γ球蛋白升高，白/球（A/G）比例下降甚至倒置。

3.胆红素

急性或慢性黄疸型肝炎时血清胆红素升高，活动性肝硬化时亦可升高且消退缓慢，重型肝炎常超过171μmol/L。胆红素含量是反映肝细胞损伤严重程度的重要指标。直接胆红素在总胆红素中的比例尚可反映淤胆的程度。

4.PT（凝血酶原时间）、PTA（凝血酶原活动度）、INR（国际准化比率）

PT延长或PTA下降与肝损害严重程度密切相关。PTA≤40%是诊断重型肝炎或肝衰竭的重要依据。INR（international normalized ratio）是根据PT与ISI（国际敏感度指数）的比值计算而得出。健康成年人INR大约为1.0，INR值越大表示凝血功能越差。

5.血氨

肝衰竭时清除氨的能力减退或丧失，导致血氨升高，常见于重型肝炎，肝性脑病患者。血氨升高常见于重型肝炎，提示肝性脑病存在。

6.血糖

超过40%的重型肝炎患者有血糖降低。临床上应注意低血糖昏迷与肝性脑病的鉴别。

7.血浆胆固醇

60%~80%的血浆胆固醇来自肝脏。肝细胞严重损伤时，胆固醇在肝内合成减少，故血浆胆固醇明显下降，胆固醇愈低，预后愈险恶。梗阻性黄疸时胆固醇升高。

8.补体

当肝细胞严重损害时，补体合成减少。临床检测CH50和C3补体对预后有评估作用。

9.胆汁酸

血清中胆汁酸含量很低，当肝炎活动时胆汁酸升高。由于肝脏对胆红素和胆汁酸的运转系统不同，检测胆汁酸有助于鉴别胆汁淤积和高胆红素血症。

10.吲哚菁绿（ICG）清除试验

以上肝功能测定为静态检测，ICG清除试验属动态检测，它是在一定时间内通过分析肝功能特定指示物（ICG）在受试者体内的动态变化检测。可评估受试者肝脏摄取、代谢、合成、生物转化和排泌等生理功能的有效状态（又称有效肝功能或肝储备功能），主要影响因素为功能性肝细胞量和肝血液的有效灌输量（effective hepatic blood flow，EHBF），对肝硬化肝衰竭、肝叶切除和肝移植前后预后评估有重要价值。

（四）甲胎蛋白（AFP）

AFP含量的检测是筛选和早期诊断HCC的常规方法，但应注意有假阴性的情况。肝炎活动和肝细胞修复时AFP有不同程度的升高，应动态观察。

（五）肝纤维化非侵袭性诊断

1.瞬时弹性成像（transient elastography，TE） 操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其成功率受肥胖、肋间间隙大小及操作者经验等影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积及脂肪变等影响。

2.HA（透明质酸酶）、PⅢP（Ⅲ型前胶原氨基端肽）、CL-Ⅳ（Ⅳ型胶原）、LN（板层素或层粘连蛋白）、PH（脯氨酰羟化酶）等，对肝纤维化的诊断有一定参考价值，但缺乏特异性。

（六）病原学检查

1.甲型肝炎

（1）抗-HAV IgM

是新近感染的证据，是早期诊断甲型肝炎最简便而可靠的血清学标志。在发病后数天即可阳性，3~6个月转阴。临床上多采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测。

（2）抗-HAV IgG

出现稍晚，于2~3个月达到高峰，持续多年或终身。属于保护性抗体，具有免疫力的标志。单份抗-HAV IgG阳性表示受过HAV感染或疫苗接种后反应。如果急性期及恢复期双份血清抗-HAV IgG滴度有4倍以上增长，亦是诊断甲型肝炎的依据。

其他检测方法如免疫电镜观察和鉴定HAV颗粒，体外细胞培养分离病毒，cDNA-RNA分子杂交法检测HAV RNA，反转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测HAV RNA等，临床少用，只用于实验研究。

2.乙型肝炎

（1）HBsAg与抗-HBs

HBsAg在感染 HBV 2周后即可阳性。HBsAg阳性反映现症HBV感染，阴性不能排除HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫力。少部分病例始终不产生抗-HBs。HBsAg和抗-HBs同时阳性可出现在HBV感染恢复期，此时HBsAg尚未消失，抗-HBs已产生；另一情形是S基因发生变异，原型抗-HBs不能将其清除；或抗-HBs阳性者感染了免疫逃避株等。

（2）HBeAg与抗-HBe

急性HBV感染时HBeAg的出现时间略晚于HBsAg。HBeAg与HBV DNA有良好的相关性，因此，HBeAg的存在表示病毒复制活跃且有较强的传染性。HBeAg消失而抗-HBe产生称为血清转换。抗-HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低。长期抗-HBe阳性者并不代表病毒复制停止或无传染性，研究显示20%~50%仍可检测到HBV DNA，部分可能由于前C区基因变异，导致不能形成HBeAg。

（3）HBcAg与抗-HBc

血清中HBcAg主要存在于HBV完整颗粒（Dane颗粒）的核心，游离的极少，常规方法不能检出。HBcAg与HBV DNA成正相关，HBcAg阳性表示HBV处于复制状态，有传染性。

抗-HBc IgM是HBV感染后较早出现的抗体，在发病第1周即可出现，持续时间差异较大，多数在6个月内消失。高滴度的抗-HBc IgM对诊断急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎急性发作有帮助。抗-HBc IgM的检测受类风湿因子（RF）的影响较大，低滴度的抗-HBc IgM应注意假阳性。抗-HBc IgG在血清中可长期存在，高滴度的抗-HBc IgG表示现症感染，常与HBsAg并存；低滴度的抗-HBc IgG表示过去感染，常与抗-HBs并存。单一抗-HBc IgG阳性者可以是过去感染，因其可长期存在；亦可以是低水平感染，特别是高滴度者。

（4）HBV DNA

是病毒复制和传染性的直接标志。定量测定对于判断病毒复制程度，传染性大小，抗病毒药物疗效等有重要意义。HBV DNA检测方面，还有前C区变异、基因分型及基因耐药变异位点等检测。前C区变异可能与重型肝炎发生有关，我国主要基因型为B和C型，基因分型对预后判断及抗病毒药物疗效等有一定意义，而基因耐药变异位点检测对核苷类似物抗病毒治疗有重要意义。

（5）组织中HBV标志物的检测

可用免疫组织化学方法检测肝组织中HBsAg、HBcAg的存在及分布，原位杂交或原位PCR方法可检测组织中HBV DNA的存在及分布。肝组织中cccDNA检测对诊断治疗及预后有较大意义。

3.丙型肝炎

（1）抗-HCV IgM和抗-HCV IgG：HCV抗体不是保护性抗体，是HCV感染的标志。抗-HCV IgM在发病后即可检测到，一般持续1~3个月，因此抗-HCV IgM阳性提示现症HCV感染。抗-HCV IgM的检测受较多因素的影响，如球蛋白、RF等，稳定性不如抗-HCV IgG。抗-HCV IgG阳性提示现症感染或既往感染。

（2）HCV RNA：阳性是病毒感染和复制的直接标志。HCV RNA定量方法包括bDNA探针技术、竞争PCR法、荧光定量法等，定量测定有助于了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择及疗效评估等。

（3）HCV基因分型：HCV RNA基因分型方法较多，国内外在抗病毒疗效考核研究中，应用Simmonds等1~6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订抗病毒治疗的个体化方案。

（4）组织中HCV标志物的检测基本同HBV，可检测HCV抗原及HCV RNA。

4.丁型肝炎

（1）HDAg、抗-HD IgM及抗-HD IgG

HDAg是HDV颗粒内部成分，阳性是诊断急性HDV感染的直接证据。HDAg在病程早期出现，持续时间平均为21天，随着抗-HD的产生，HDAg多以免疫复合物形式存在，此时检测HDAg为阴性。在慢性HDV感染中，由于有高滴度的抗-HD，HDAg多为阴性。抗-HD IgM阳性是现症感染的标志，当感染处于HDAg和抗-HD IgG之间的窗口期时，可仅有抗-HD IgM阳性。抗-HD IgG不是保护性抗体，高滴度抗-HD IgG提示感染的持续存在，低滴度提示感染静止或终止。

（2）HDV RNA

血清或肝组织中HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据。可采用分子杂交和RT-PCR方法检测。

5.戊型肝炎

（1）抗-HEV IgM和抗-HEV IgG

抗-HEV IgM在发病初期产生，是近期HEV感染的标志，大多数在3个月内阴转。抗-HEV IgG在急性期滴度较高，恢复期则明显下降。如果抗-HEV IgG滴度较高，或由阴性转为阳性，或由低滴度升为高滴度，或由高滴度降至低滴度甚至阴转，均可诊断为HEV感染。抗-HEV IgG持续时间报道不一，较多认为于发病后6~12个月阴转，亦有报道持续几年甚至十多年。少数戊型肝炎患者始终不产生抗-HEV IgM和抗-HEV IgG，两者均阴性时不能完全排除戊型肝炎。

（2）HEV RNA

采用RT-PCR法在粪便和血液标本中检测到HEV RNA，可明确诊断。

（七）影像学检查

腹部超声（US）、电子计算机断层成像（CT）、磁共振（MRI或MR）有助于鉴别阻塞性黄疸、脂肪肝及肝内占位性病变。能反映肝脏表面变化，门静脉、脾静脉直径，脾脏大小，胆囊异常变化，腹水等。彩色超声尚可观察到血流变化，CT、MRI的对肝脏组织结构变化，如出血坏死、脂肪变性及鉴别肝内占位病变优于US。

（八）肝组织病理检查

对明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效具有重要价值。

病毒性肝炎的治疗应根据不同病原、不同临床类型及组织学损害区别对待。各型肝炎的治疗原则均以足够的休息、合理饮食，辅以适当药物，避免饮酒、过劳和损害肝脏药物。

（一）急性肝炎

急性肝炎一般为自限性，多可完全康复。以一般治疗及对症支持治疗为主，急性期应进行隔离，症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量，但要避免过劳。饮食宜清淡易消化，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物，辅以药物对症及恢复肝功能，药物不宜太多，以免加重肝脏负担。

一般不采用抗病毒治疗，急性丙型肝炎则例外，只要检查HCV RNA阳性，尽快开始抗病毒治疗可治愈。

（二）慢性肝炎

根据患者具体情况采用综合性治疗方案，包括合理的休息和营养，心理平衡，改善和恢复肝功能，调节机体免疫，抗病毒，抗纤维化等治疗。

1.一般治疗

（1）适当休息

症状明显或病情较重者应强调卧床休息。病情轻者以活动后不觉疲乏为度。

（2）合理饮食

适当的高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物有利于肝脏修复，不必过分强调高营养，以防发生脂肪肝，避免饮酒。

（3）心理平衡

使患者有正确的疾病观，对肝炎治疗应有耐心和信心。

2.药物治疗

（1）改善和恢复肝功能

①非特异性护肝药：维生素类，还原型谷胱甘肽，葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）等。②降酶药：五味子类（联苯双酯等），山豆根类（苦参碱等），甘草提取物，垂盆草，齐墩果酸，双环醇等有降转氨酶作用。双环醇通过NF-κB抑制TNF-α、IL-1β、TGF-β1等炎症因子的表达与活性，减少氧应激与脂质过氧化，同时抑制肝细胞凋亡，抑制肝星状细胞活化，从多个方面保护肝细胞免受损害，防治肝纤维化，安全性好。降酶药停用后，部分患者可能ALT反跳，故显效后逐渐减量至停药为宜。③退黄药物：丹参、茵栀黄、门冬氨酸钾镁、前列腺素E1、腺苷蛋氨酸，低分子右旋糖酐、苯巴比妥、山莨菪碱、皮质激素等。应用皮质激素须慎重，症状较轻，肝内淤胆严重，其他退黄药物无效，无禁忌证时可选用。

（2）免疫调节

如胸腺肽或胸腺素，转移因子，特异性免疫核糖核酸等。某些中草药提取物如猪苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等亦有免疫调节效果。

（3）抗肝纤维化

主要有丹参、冬虫夏草、核仁提取物、γ干扰素等。丹参抗纤维化作用体现在其能提高肝胶原酶活性，抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成。

（4）抗病毒治疗

目的是最大限度地长期抑制病毒复制，减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；改善生活质量；减少或延缓肝硬化、肝衰竭和HCC的发生，延长生存时间，对部分适合患者尽可能追求临床治愈。

抗病毒治疗的一般适应证包括：①HBV DNA≥10⁵拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥10⁴拷贝/ml）；②ALT≥2×正常上限（ULN）；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血 TBil≤2×ULN；③如 ALT<2倍正常值上限，但组织病理学Knodell HAI指数≥4，或中度（G2~3）及以上炎症坏死和（或）中度（S2）以上纤维化病变。注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常；④丙型肝炎HCV RNA阳性。

抗病毒治疗疗效判断：①完全应答：HBV DNA或HCV RNA阴转，ALT正常，HBeAg血清转换；②部分应答：介于完全应答和无应答之间者；③无应答：HBV DNA或HCV RNA，ALT，HBeAg均无应答者。

1）干扰素α（IFNα）

可用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎抗病毒治疗，它主要通过诱导宿主产生细胞因子起作用，在多个环节抑制病毒复制。干扰素疗效与病例选择有明显关系，以下是有利于干扰素疗效的因素：肝炎处于活动期，ALT升高；病程短；女性；年轻；HBV DNA滴度低；HCV非1b基因型；组织病理有活动性炎症存在等。

ⅰ.IFN-α治疗慢性乙型肝炎：治疗方案（成年）：普通干扰素每次3~5MU，推荐剂量为每次5MU，每周3次，皮下或肌内注射，疗程半年，根据病情可延长至1年。长效干扰素（pegylated interferons，聚乙二醇化干扰素）每周1次，疗程1年。长效干扰素治疗慢性乙型肝炎，多数认为其抗病毒效果优于普通干扰素。

有下列情况之一者不宜用IFN-α：①血清胆红素≥正常值上限2倍；②失代偿性肝硬化；③有自身免疫性疾病；④有重要器官病变（严重心、肾疾患，糖尿病，甲状腺功能亢进或低下以及神经精神异常等）。

IFN-α的不良反应：类流感综合征、骨髓抑制、神经精神症状、脱发。少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常及诱发自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、1型糖尿病等。

ⅱ.IFN-α治疗慢性丙型肝炎：只要血清HCV RNA阳性伴无论ALT升高与否均应给予IFN-α治疗，联合利巴韦林可提高疗效。治疗方案：普通IFN-α3~5MU/次或复合干扰素 9~15μg/次，3 次/周，或PEG-IFNα-2a 135~180μg/次，或 PEG-IFNα-2b 1.0~1.5μg/kg/次，1次/周。 疗程6~12个月。 利巴韦林用量为10~15mg/d。用药期间少数病例可发生溶血性贫血。孕妇禁用，用药期间及治疗结束后至少应避孕6个月。

ⅲ.干扰素治疗的监测和随访：治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；④对于中年以上患者，应做B超心电图检查、测血压及检查眼底；⑤排除自身免疫性疾病。

治疗过程中应检查：①开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每个月检查1次，直至治疗结束；②生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每个月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每个月检查甲状腺功能；⑤应定期评估精神状态，尤其是对有明显抑郁症的患者，应立即停药并密切监护。

治疗结束后，不论有无应答，停药后6个月内每2个月检测1次，以后每3~6个月检测1次ALT、AST、HBV血清标志和HBV DNA。如随访中有病情变化，应缩短检测间隔。

2）核苷类似物（nucleotide analogues）

该类药物用于乙型肝炎的抗病毒治疗，大致可分为二类，即核苷类似物和核苷酸类似物，前者包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等，后者包括阿德福韦酯、替诺福韦等。核苷（酸）类似物作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。

ⅰ.替诺福韦（tenofovir，TDF）：是一种核苷酸类似物，结构与阿德福韦酯相似。TDF每日300mg，耐药率低，与ETV、LAM及Ldt等无交叉耐药，可用于CHB患者的初始治疗，亦可作为这些药物治疗失败后的挽救治疗。TDF的肾毒性比ADV小，妊娠安全性上与Ldt同属B类药物。丙酚替诺福韦二磷酸盐（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）是一种新型核苷酸类反转录酶抑制剂，进入肝细胞后，药物水解为替诺福韦、磷酸化、TAF用量25mg，安全性比TDF更优。

ⅱ.恩替卡韦（entecavir，ETV）：是环戊酰鸟苷类似物。成人每天口服0.5mg能有效抑制HBV DNA复制；对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。

ⅲ.替比夫定（telbivudine，Ldt）：是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制HBV DNA聚合酶的作用。可迅速降低患者HBV病毒载量HBeAg血清转换率较高，而耐药率2年HBeAg阳性为21.6%，HBeAg阴性为8.6%。用于乙型肝炎的剂量为600mg，每天一次口服，不受进食影响。

替比夫定常见的不良反应（发生率1%~10%）有：头晕、头痛、疲劳、腹泻、恶心、皮疹、血淀粉酶升高、脂肪酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和血肌酸激酶升高。极少部分患者可出现高乳酸血症及肌溶解。美国FDA药物妊娠安全性分类的B级药物，在动物试验中无致畸性。

ⅳ.拉米夫定（lamivudine，LAM）：拉米夫定属L-核苷类，剂量为每天100mg，顿服。拉米夫定耐受性良好，仅少数病例有头痛，全身不适，疲乏，胃痛及腹泻，个别可能出现过敏反应。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高，1~5年的耐药率分别为14%、38%、49%、67%、69%，因而不作首选。

ⅴ.阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）：是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。剂量为每天10mg，顿服。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每天10mg剂量对肾功能影响较小。对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐、血磷及骨密度。其耐药发生率在HBeAg阳性慢性乙型肝炎1~5年分别为0%、3%、11%、18%、29%；HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%，因而不作首选。

ⅵ.抗-HCV直接抗病毒药物（DAAs）：包括非结构蛋白（NS）3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。NS3/4蛋白酶抑制剂类药物包括：simeprevir（SMV）、asunaprevir（ASV）、partaprevir（PTV）、voxilaprevir（VOX）等；NS5A 抑制剂 ledipasvir（LDV）、elbasvir（EBR）、pibrentasvir（PIB）、daclatasvir（DCV）、ombitasvir（OBV），velpatasvir（VEL）。 NS5B 聚合酶核苷类似物抑制剂包括 sofosbuvir（SOF）。NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂dasabuvir（DSV）。不同HCV基因型患者，采用DAA治疗方案及疗程不同，如 LDV/SOF（GT1，4，5，6）、OBV/PTV/r+DSV+RBV（利巴韦林）（GT1）、DCV/ASV（GT1b）、EBR/GRZ（GT1、4）、SOF/VEL、SOF+DCV 和 GLE/PIB 用于泛基因型、SOF/VEL/VOX 可用于以上DAA治疗失败者等。DAA可用于代偿期肝硬化患者治疗。蛋白酶抑制剂不能用于失代偿期肝硬化患者。另使用DAA应注意与其他药物同时使用所产生的药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）影响。

乙型肝炎耐药突变及其处理：所有耐药基因突变位点都位于反转录酶区，耐药基因突变位点的定位命名，即从反转录酶区的起始的第1个氨基酸起，分别为rt1~rt344。其中又再分为A、B、C、D、E、F、G等亚区。目前已知常见的耐药突变位点主要见于反转录酶区的A、B、C、D区。一般来说，核苷类似物具有相近的耐药基因突变位点，如拉米夫定的耐药基因突变位点主要是M204V和（或）L180M，恩替卡韦的耐药突变位点主要是S202I和（或）184G，替比夫定的耐药突变位点是M204I，可能存在交叉耐药。阿德福韦酯的耐药突变位点主要是N236T和（或）181T，与其他核苷类似物无明显交叉耐药。发生基因耐药到出现病毒学反跳要间隔一段时间，病毒学反跳到肝炎发作又要间隔一段时间，定期密切监测可以把握耐药治疗的最佳时机。

丙型肝炎DAA耐药：与DAA耐药相关突变位点主要有：①NS3/4A靶点相关：V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T 和D168V；②NS5A 靶点相关：M28T、Q30E/H/R、L31m、H58D 和y93H/N；③NS5B靶点相关：S282T、C316N/H/F、M414T、P495L/S和S55G等。这些耐药相关氨基酸多态性称为RAVs （resistance associated variants）。RAVs可以在初次DAA前就存在（预存耐药）或抗病毒治疗压力下出现，可影响DAA抗病毒疗效。

应用核苷类似物治疗时的监测和随访如下。

治疗前检查：①生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；②病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA的基线状态或水平；③根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；④有条件时，治疗前后各行1次肝穿刺检查。

治疗过程中定期监测和随访：①生化学指标治疗开始后每个月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；②病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；③根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。

治疗结束后：不论有无治疗应答，停药后前3个月每个月检测1次ALT、AST、血清胆红素（必要时）、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。如随访中有病情变化，应缩短随访间隔。

无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，治疗24周时HBV DNA仍可检测到，或HBV DNA下降≤2个log值以内者，应加用其无交叉耐药的药物治疗。对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。

特殊情况HBV感染患者核苷（酸）类似物的抗病毒治疗：①应用化疗和免疫抑制剂治疗，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前至少1周开始服用，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间；②肝移植患者，应于肝移植术前1~3个月开始服用，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷类抗病毒药和小剂量HBIG（第1周每天800IU，以后每周800IU），并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔（一般抗-HBs值浓度至少大于100~150mIU/ml，术后半年内最好大于500mIU/ml）。但理想的疗程有待进一步确定。

（三）重症肝炎（肝衰竭）

重症肝炎（肝衰竭）因病情发展快、病死率高（50%~70%），应积极抢救。

重症肝炎（肝衰竭）治疗原则：依据病情发展的不同时相予以支持、对症、抗病毒等内科综合治疗为基础，早期免疫控制，中、后期预防并发症及免疫调节为主，辅以人工肝支持系统疗法，争取适当时期进行肝移植治疗。

1.支持和对症治疗

患者应卧床休息，实施重症监护，密切观察病情，防止医院感染。饮食方面要避免油腻，宜清淡易消化。由于重症肝炎患者食欲极差，肝脏合成能力低下，热量摄入不足，应给予以碳水化合物为主的营养支持治疗，以减少脂肪和蛋白质的分解。补液量约1500~2000ml/d，注意出入量的平衡，尿量多时可适当多补。注意维持电解质及酸碱平衡。供给足量的白蛋白，尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源，维持正氮平衡、血容量和胶体渗透压，减少脑水肿和腹水的发生。补充足量维生素B、C及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。禁用对肝、肾有损害的药物。

2.抗病毒治疗

乙型重型肝炎（肝衰竭）患者HBV复制活跃（HBV DNA≥10⁴拷贝/ml），应尽早抗病毒治疗；抗病毒治疗药物选择以核苷类药物为主，一般不主张使用干扰素类；抗病毒治疗对降低病死率及长期预后有重要意义。

3.免疫调节

重症肝炎（肝衰竭）发生、发展过程中，机体免疫子变化明显。早起多以免疫亢进为主，后期免疫抑制为主。故早期适当使用激素，后期使用免疫增强药是有益的。激素使用要慎重，必须严格掌握适应证，对发病时间较早，ALT水平较高，无肝硬化及其他激素禁忌证患者，可短程使用。

4.促进肝细胞再生

（1）肝细胞生长因子（HGF）

临床上应用的HGF主要来自动物（猪、牛等）的乳肝或胎肝，为小分子多肽类物质。静脉滴注120~200mg/d，疗程1个月或更长，可能有一定疗效。

（2）前列腺素E1（PGE1）

可保护肝细胞，减少肝细胞坏死、改善肝脏的血液循环，促进肝细胞再生。目前采用其脂质微球载体（LipoPGE1）制剂，临床应用后部分患者肝功能有明显改善，阻止重型肝炎病情的发展。静脉滴注10~20μg/d。

（3）肝细胞及肝干细胞或干细胞移植

重症肝炎（肝衰竭）能否存活，主要取决于肝细胞再生，外源性补充肝细胞或干细胞可以帮助机体补充或促进新生肝细胞产生。但有效性和安全性有待进一步证实。

5.人工肝支持系统

非生物型人工肝支持系统，包括血浆置换（plasma exchange，PE）/选择性血浆置换（fractional PE，EPE）/血浆（血液）灌流（plasma-or-hemoperfusion，PP/HP）/特异性胆红素吸附、血液滤过（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）及综合以上发展的李氏非生物型人工肝（Li-NBAL），主要作用是清除患者血中毒性物质及补充生物活性物质，治疗后可使血胆红素明显下降，凝血酶原活动度升高。非生物型人工肝支持系统对早期重型肝炎有较好疗效，对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植作准备。生物型人工肝研究进展缓慢。

适应证：①各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%~40%之间和血小板>50×10⁹/L为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；②晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。

相对禁忌证：①严重活动性出血或弥散性血管内凝血者；②对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；③循环功能衰竭者；④心脑梗死非稳定期者；⑤妊娠晚期。

并发症：人工肝治疗的并发症有过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水电解质及酸碱平衡紊乱等。随着人工肝技术的发展，并发症发生率逐渐下降，一旦出现，可根据具体情况给予相应处理。

6.并发症的防治

（1）肝性脑病

低蛋白饮食；保持粪便通畅，可通过口服乳果糖、诺氟沙星等抑制肠道细菌的措施减少氨的产生和吸收；也可采用乳果糖或弱酸溶液保留灌肠，及时清除肠内含氨物质，使肠内pH保持在5~6的偏酸环境，减少氨的形成和吸收，达到降低血氨的目的；在合理应用抗生素的基础上，及时应用微生态制剂，调节肠道微环境，肠道微生态制剂主要由有益的肠道正常菌种和可发酵的膳食纤维组成，可改善肠道菌群失调，减轻内毒素血症；静脉用乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、精氨酸、门冬氨酸钾镁有一定的降血氨作用；纠正假性神经递质可用左旋多巴，左旋多巴在大脑转变为多巴胺后可取代奥克巴胺等假性神经递质，静脉滴注0.2~0.6g/d；维持支链/芳香氨基酸平衡可用氨基酸制剂；出现脑水肿表现者可用20%甘露醇和呋塞米（速尿）滴注，并注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时，应积极消除其诱因。

（2）上消化道出血

预防出血可使用组胺H₂受体拮抗剂，如雷尼替丁（ranitidine）、法莫替丁（famotidine）、西米替丁（cimitidine）等，有消化道溃疡者可用奥美拉唑；补充维生素K、C；输注凝血酶原复合物、新鲜血液或血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等；降低门静脉压力，如特里加压素等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺素或云南白药，应用垂体后叶素，reptilase（注射用血凝酶），生长抑素，卡巴克络等。必要时在内镜下直接止血（血管套扎，电凝止血，注射硬化剂等）。肝硬化门脉高压引起出血还可用介入及手术治疗。出血抢救时应消除患者紧张情绪，并给氧。

（3）继发感染

重型肝炎患者极易合并感染，必须加强护理，严格消毒隔离。感染多发生于胆道，腹腔，呼吸道，泌尿道等。一旦出现，根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。胆系及腹膜感染以革兰阴性杆菌多见，可选用头孢菌素类，或喹诺酮类；腹膜感染者尚可试用腹腔内注射抗生素；肺部感染怀疑革兰阳性球菌可选用去甲万古霉素；厌氧菌可用甲硝唑（metronidazole）；严重感染可选用强效广谱抗生素如头孢他啶（ceftazidime）、头孢曲松（cephtriaxone），头孢吡肟（cefotaxime）、亚胺培南等，或联合用药，同时要警惕二重感染的发生；有真菌感染时，可选用氟康唑等。

（4）肝肾综合征

避免肾损药物，避免引起血容量降低的各种因素。目前对肝肾综合征尚无有效治疗方法，可应用前列腺素E或多巴胺静脉滴注并配合使用利尿剂，使24小时尿量不低于1000ml，大多不适宜透析治疗。早期隔天腹腔穿刺放液，腹腔内注射利尿剂和血管活性药物，并积极补充人血白蛋白，有一定效果。对难治性腹水进行大量腹腔穿刺放液往往也不能获得满意疗效，且有诱发肝性脑病发生的危险，应尽早争取肝脏移植。

7.肝移植

目前该技术基本成熟。近年采用核苷类似物、高效价抗乙肝免疫球蛋白进行移植前后抗病毒治疗明显提高了HBV感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率。肝移植是晚期肝炎患者的主要治疗手段，术后5年生存率可达70%以上。由于肝移植价格昂贵，供肝来源困难，排斥反应，继发感染（如巨细胞病毒）等阻碍其广泛应用。

（1）适应证

1）各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。

2）各种类型的终末期肝硬化。

（2）禁忌证

1）绝对禁忌证

①难以控制的全身性感染；②肝外有难以根治的恶性肿瘤；③难以戒除的酗酒或吸毒；④合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变；⑤难以控制的精神疾病。

2）相对禁忌证

①年龄大于65岁；②肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移；③合并糖尿病、心肌病等预后不佳的疾病；④胆道感染所致的败血症等严重感染；⑤获得性人类免疫缺陷病毒感染；⑥明显门静脉血栓形成等解剖结构异常。

（四）淤胆型肝炎

早期治疗同急性黄疸型肝炎，黄疸持续不退时，可加用泼尼松40~60mg/d口服或静脉滴注地塞米松10~20mg/d，2周后如血清胆红素显著下降，则逐步减量。

（五）肝炎肝硬化

参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗，有脾功能亢进或门脉高压明显时可选用手术或介入治疗。

（六）慢性乙型肝炎病毒携带者

可照常工作，但应定期检查，随访观察，并动员其做肝穿刺活检，以便进一步确诊和进行相应治疗。

（一）管理传染源

肝炎患者和病毒携带者是本病的传染源。急性患者应隔离治疗至病毒消失。慢性患者和携带者可根据病毒复制指标评估传染性大小。符合抗病毒治疗情况的尽可能予抗病毒治疗。凡现症感染者不能从事食品加工，饮食服务，托幼保育等工作。对献血员进行严格筛选，不合格者不得献血。

对HBV感染育龄期及妊娠母亲的管理：

1.有生育要求的CHB患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，如意外怀孕，应用IFN-α者应终止妊娠，应用NAs者，应选择TDF或LdT抗病毒治疗。

2.妊娠中、后期如果母亲HBV DNA载量>2×10⁶ IU/ml，在与患者充分沟通，知情同意基础上，于妊娠24~28周开始予TDF、LdT抗病毒，产后停药，可母乳喂养。

3.男性育龄期患者应用IFN-α治疗应在停药后6个月方可生育，应用NAs治疗对生育影响及传播意义尚无证据表明利弊。

（二）切断传播途径

1.甲型和戊型肝炎

搞好环境卫生和个人卫生，加强粪便、水源管理，做好食品卫生、食具消毒等工作，防止“病从口入”。

2.乙、丙、丁型肝炎

加强托幼保育单位及其他服务行业的监督管理，严格执行餐具、食具消毒制度。理发、美容、洗浴等用具应按规定进行消毒处理。养成良好的个人卫生习惯，接触患者后用肥皂和流动水洗手。提倡使用一次性注射用具，各种医疗器械及用具实行一用一消毒措施。对带血及体液污染物应严格消毒处理。加强血制品管理，每一个献血员和每一个单元血液都要经过最敏感的方法检测HBsAg和抗-HCV，有条件时应同时检测HBV DNA和HCV RNA。采取主动和被动免疫阻断母婴传播。

（三）保护易感人群

1.甲型肝炎

目前，在国内使用的甲肝疫苗有甲肝纯化灭活疫苗和减毒活疫苗两种类型。灭活疫苗的成分是灭活后纯化的全病毒颗粒，而减毒活疫苗的成分以减毒的活病毒为主。减毒活疫苗水针剂具有价格低廉的特点，保护期限可达5年以上，但其存在疫苗稳定性差的弱点。冻干减毒活疫苗近年已经问世。灭活疫苗抗体滴度高，保护期可持续20年以上，由于病毒被充分灭活，不存在毒力恢复的危险，安全性有充分保障，国外均使用灭活疫苗。接种对象为抗-HAV IgG阴性者。在接种程序上，减毒活疫苗接种一针，灭活疫苗接种两针（0、6个月）。于上臂三角肌处皮下注射，一次1.0ml。甲肝减毒活疫苗应在冷藏条件下运输，2~8℃保存有效期为5个月。对近期有与甲型肝炎患者密切接触的易感者，可用人免疫球蛋白进行被动免疫预防注射，时间越早越好，免疫期2~3个月。

2.乙型肝炎

（1）乙型肝炎疫苗

接种乙型肝炎疫苗是我国预防和控制乙型肝炎流行的最关键措施。易感者均可接种，新生儿应进行普种，与HBV感染者密切接触者、医务工作者、同性恋者、药瘾者等高危人群及从事托幼保育、食品加工、饮食服务等职业人群亦是主要的接种对象。现普遍采用0、1、6个月的接种程序，每次注射10~20μg（基因工程疫苗），高危人群可适量加大剂量，抗-HBs阳转率可达90%以上。接种后随着时间的推移，部分人抗-HBs水平会逐渐下降，宜加强注射一次。HBV慢性感染母亲的新生儿出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）100~200IU，24小时内接种乙肝疫苗10μg，出生后1个月重复注射一次，6个月时再注射乙肝疫苗，保护率可达95%以上。

（2）乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）

属于被动免疫。从人血液中制备。主要用于HBV感染母亲的新生儿及暴露于HBV的易感者，应及早注射，保护期约3个月。

3.戊型肝炎

“重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）”由我国著名专家夏宁邵教授带领的研究组历经14年研制成功，2012年获得国家一类新药证书，成为世界上第一个用于预防戊型肝炎的疫苗。在97 356位16~65岁临床志愿者参加的Ⅲ期临床试验中，以肌内注射方式，接种30μg/0.5ml该种疫苗，采用0、1、6接种方案，在注射完第三针疫苗后的13个月内，使用安慰剂受试者中有15人感染戊型肝炎，而接种了疫苗的志愿者没有被感染，保护率达到100%。

目前对丙、丁型肝炎尚缺乏特异性免疫预防措施。