英文名称 ：premature ovarian failure

生理性的卵巢衰老是无法抗拒的自然规律，然而某些年轻妇女卵巢储备即已下降，临床上不乏存在小于35岁年轻妇女发生卵巢低反应的现象，表现出卵巢过早老化的趋势。在40岁前卵泡耗竭、卵巢生殖寿命终止，称为卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)，临床表现为闭经、不育、雌激素缺乏，以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病，40岁前POF的发病率约为1%～3%，而30岁前的发病率为0.1%，近年来其发病率呈上升趋势。卵巢衰老的过程可分为三阶段：初期卵巢衰老、卵巢衰竭过渡期、卵巢早衰。

卵巢功能早衰可由多种因素引起。

1.自身免疫因素

免疫因素是卵巢功能早衰常见的原因，约占39%。自身免疫疾患，如阿狄森病、甲状腺炎、紫癜、红斑狼疮、重症肌无力等。患者血清中存在抗卵巢抗体，卵巢活检见到有淋巴细胞浸润。虽然已十分清楚卵巢早衰同时伴有免疫疾病，但仍缺乏准确和非损伤性的诊断方法来证实卵巢早衰患者的自身免疫性过程是如何选择性地作用于发育中的卵泡。

2.促性腺激素及其受体的因素

这类患者卵巢中有正常发育的卵泡，但对促卵泡激素及黄体生成素（LH）不敏感，甚至对升高的FSH，LH也不敏感。对FSH的反应能力是卵泡成熟过程中必需的，如果反应能力缺乏，可导致卵泡闭锁加快，这是由于卵巢中FSH、LH受体缺乏，造成对FSH的反应缺乏，或促性腺过度刺激加速卵泡闭锁。

3.细胞及分子遗传因素

先天性卵巢内卵泡数目不足可引致卵巢早衰。例如Turner综合征，染色体为45XO，其原始生殖细胞在正常胚胎发育的第16～18天以前未达到生殖嵴，从而使达到生殖嵴生殖细胞少，患者的卵泡闭锁速度与正常人相同，但因卵泡少，故卵巢发生早衰，或胚胎早期生殖细胞移行到生殖嵴的过程与正常人女性相同，但到第5个月时，其卵泡大量变性，从而发生原发或继发闭经。

染色体异常也可发生闭经，如47XXX，XX/XO，XO/XX/XXX等嵌合体，或X染色体长臂缺失等。Conway对46例自发性卵巢早衰妇女进行脆性X染色体突变筛选，结果发现9例家族性卵巢早衰患者中有2例有脆性X染色体突变。

多项研究已显示染色体Xq远侧末端缺失与卵巢早衰有关，初步测定卵巢早衰基因定位于Xq21-3-Xq27区域内。因此对卵巢早衰妇女应做常规的染色体分析，并利用分子生物学技术从分子基因水平对之进行深入研究。

4.放射或药物治疗后损伤卵巢

对卵巢的放射剂量超过8.0Gy及大剂量的烷化剂化疗可引致卵巢早衰。

5.感染及其他

麻疹可引起卵巢萎缩或呈索条状。久治不愈的重症结核患者可引致卵巢功能早衰。

POF的发病机制迄今尚不十分清楚，研究认为原始生殖细胞储备的多寡是决定女性生育期时间长短的关键性因素，而原始生殖细胞池的形成受多种因素的影响，除先天因素影响外，成熟女性卵巢功能的维持还受后天的多种因素调控，目前认为POF的发病原因是多因素、多渠道综合作用的结果，与遗传、免疫、代谢、病毒感染以及医源性等可能影响卵巢功能的因素有关。

1.遗传因素

POF是一种由常染色体传递或X连锁显性限制性遗传病，常伴有染色体重组、移位或单体性改变，X染色体和常染色体间的移位，以及X染色体和常染色体数量和结构异常等，10%的POF患者有家族史。

两条结构正常的X染色体对维持卵泡正常的储备至关重要，X染色体上的任何缺失都会引起卵巢功能衰竭，X染色体畸变最常见的是Turner综合征伴随POF。X染色体短臂（Xp）和X染色体长臂（Xq）是维持正常卵巢功能的重要区段。Xp终端缺失可表现为原发性闭经或早绝经，Xq终端缺失可引起POF。位于Xq27.3上的脆性X智力发育迟缓基因（FMRl），引起POF；脆性X综合征（FRAXA综合征），常见智力低下，约13%～25%的FRAXA患者发生POF。

常染色体的基因突变研究发现位于2q11的促卵泡激素（FSH）受体基因、黄体生成素（LH）受体基因突变，可引起血FSH、LH水平升高，卵泡生成终止于特定阶段，引起POF。

研究发现，线粒体有防止颗粒细胞凋亡的作用，线粒体DNA缺失可加速卵泡细胞凋亡而引起POF。

2.免疫因素

自1966年Valloton首次报道在POF妇女血中找到抗卵泡抗体后，人们注意到免疫因素对卵泡的影响。免疫系统可直接或间接地参与卵泡的发育与闭锁过程，影响着卵巢的功能。

（1）抗卵巢抗体及其他抗体

卵巢抗原成分有颗粒细胞、黄体细胞、透明带细胞、甾体激素产生细胞、卵细胞和内皮细胞等。正常妇女体内存在一定量的非致病性抗卵巢抗体（antiovarian antibody，AoAb），这可能与清除体内衰老组织细胞有关，一旦由于某些原因导致某些分子量的AoAb产生增多或产生新的异常AoAb，则作用于上述卵巢抗原的特异性靶细胞，引起过度的抗原抗体反应，导致卵巢细胞的病理性损伤，使卵泡过度闭锁，影响卵巢生殖内分泌功能，从而发生POF及不孕。60%～70%POF患者循环血液中可查到AoAb，合并其他内分泌腺体或系统的自身免疫性疾病如Addison’S病、自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、糖尿病等的POF患者AoAb阳性率更高，但并非所有患者均为阳性，可能与疾病的发展阶段有关，而AoAb的出现是卵巢免疫应答反应之一。

育龄妇女排卵过程中反复的透明带破裂及吸收，使机体处于抗原刺激的敏感状态而产生抗透明带抗体（anti-zona pellucida antibodies，AZpAb）。卵透明带免疫使卵巢闭锁滤泡增加，局部免疫调节紊乱，滤泡耗竭加速，卵巢功能过早衰退。另外抗心磷脂抗体（anticuorin antibody，ACA）、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）等亦与POF的发生密切相关。

（2）外周血T淋巴细胞亚群

POF患者外周血中T辅助细胞（CD4⁺）无明显变化，而T抑制细胞（CD8⁺）百分比明显下降，CD4/CD8比率明显增加，促进B细胞产生自身免疫抗体，引起卵巢损伤。免疫细胞的异常引起卵巢损伤或排卵时卵巢组成细胞入血，引发自身免疫反应，产生抗卵巢组织的自身抗体。

3.酶缺陷

17α-羟化酶及17、20碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶的缺乏，性激素合成障碍，性激素水平低下，或产生高促性腺激素血症者多表现为原发性闭经，少数患者虽有正常月经，但卵巢内卵泡闭锁速度加快，出现POF。半乳糖-1-磷酸酶尿苷转移酶缺乏可引起半乳糖血症，对半乳糖血症患者的卵巢活检发现，卵巢皮质内充满纤维结缔组织，卵泡很少。患有黏多糖等先天性疾病时也容易发生POF，机制尚不完全清楚，可能与代谢产物对卵巢细胞的毒性作用有关。

4.促性腺激素作用障碍

促性腺激素FSH、LH及其受体（FSHR、LHR）的传导缺陷可引起POF，这类患者有正常发育的卵泡，但对FSH、LH甚至高水平的FSH、LH不敏感，即卵巢抵抗综合征（resistant ovarian syndrome，ROS）。ROS是由于促性腺激素及其受体变异或受体后作用递质异常，导致促性腺激素作用障碍所致。促性腺激素的生理作用是由其生物活性所决定的，因此ROS的患者可能是由于促性腺激素缺乏生物活性。另外FSH的作用障碍尚与FSHR的异常有关。POF患者存在FSHR基因外显子的碱基变异，FSHR细胞外区域的突变导致其与FSH的结合中断，而FSHR细胞内区域的突变导致FSH与其受体结合后细胞内信号传递发生障碍，最终导致卵巢对促性腺激素缺乏反应。

5.理化因素

接受大剂量或长时期的放射线，可破坏卵巢引起POF。

化疗药物对卵巢功能的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等有较密切的关系，烷化剂较易引起POF。此外，长期服用抗风湿药物如雷公滕也可引起POF。

6.医源性因素

卵巢周围组织手术可能损伤卵巢血液供应，引起POF，如子宫切除、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症的保守或半根治手术，输尿管盆腔段手术、卵巢肿瘤剥出术或一侧卵巢切除术等。卵巢肿瘤剥出术后出现POF尚与手术技术有关，若剥出过多，实为卵巢切除。

通过彩超比较子宫动脉栓塞术前后卵巢的血运，发现几乎所有患者子宫动脉栓塞术后卵巢血管受阻加重，认为常规子宫动脉栓塞术时会发生非目标性的卵巢动脉栓塞。

7.其他因素

环境毒物破坏卵泡会导致POF。流行病学调查显示:不同人群中吸烟均影响自然绝经年龄。环境污染如使用大量的杀虫剂。以及镉、砷、汞等均可损伤卵巢组织引起POF。此外35%的POF患者有腮腺炎、风疹等感染病史。结核、淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢功能损害，导致POF。长期焦虑、忧伤、恐惧等负性情绪，不仅可以在下丘脑水平影响垂体-卵巢轴，还可以直接影响卵巢功能，从而导致POF。

卵巢衰竭的生理改变是卵巢中的卵泡闭锁所致。卵泡闭锁、雌激素生成减少，又反馈性地引起垂体促性腺激素的分泌增加。大多数患者的卵子早已排完，导致过早闭经；少数患者表现为单纯的卵巢早衰，即有继发性闭经伴高促性腺激素及低雌激素水平，但卵巢活检标本中仍有卵泡存在。个别患者的卵巢活检标本中可见很多始基细胞，淋巴细胞与浆细胞浸润。这些变化被认为可能与卵泡中的受体有关，也可能是自体免疫过程。

无卵泡型卵巢早衰多见于：卵细胞迁移缺陷，卵泡闭锁增加，卵泡生成缺陷。

卵泡型卵巢早衰多见于：受体缺陷、自体免疫。

１.实验室检查

（1）卵泡刺激素（FSH）

FSH由垂体前叶促性腺激素细胞合成和分泌，受雌激素和孕激素的反馈调节，当卵泡耗竭、雌、孕激素缺乏时，负反馈抑制作用解除，垂体分泌促性腺激素分泌增加。FSH升高是反映卵巢功能衰退的敏感性指标。女性在40岁前，当血清FSH＞40U/L，提示卵巢早衰。

（2）雌二醇激素（E₂）

妇女体内大部分雌激素由卵巢分泌，只有少部分由肾上腺分泌和脂肪的外周组织转化。卵泡耗竭则雌激素分泌缺乏，体内雌激素水平下降。女性在40岁前，当血清E₂水平＜73.2pmol/L时，提示卵巢早衰。

偶尔POF患者会有暂时的卵巢功能恢复，经连续测定血清性激素发现，几乎半数POF妇女表现有间断性卵巢功能恢复，即血清雌二醇水平在183poml/L以上，甚至有近20%妇女可出现间断排卵，即血清孕酮水平超过9.5nmol/L。这种现象的病理生理特点与绝经过渡期相似，此期间卵巢内残存的卵泡仍有间断活动，导致性激素水平的波动性和不稳定性。因此，仅一次测定显示FSH水平升高不能断定卵巢功能一定完全衰竭，有时需重复测定，FSH持续升高提示POF可能。

２.超声检查

卵巢缩小、卵巢中缺乏卵泡，子宫萎缩、内膜呈单线状。但染色体核型正常的POF患者有1/3以上盆腔超声检查可有卵泡存在。

３.骨密度测定

POF患者可有低骨量和骨质疏松症表现，其原因是低峰值骨量和骨丢失率增加。年轻妇女如果在骨峰值形成以前出现POF，其雌激素缺乏状态要比正常绝经妇女长得多，且雌激素过早缺乏引起骨吸收速度加快，骨丢失增加，因此更容易引起骨质疏松症。

４.自身免疫指标和内分泌指标测定

约超过20%的患者在卵巢早衰前就已经存在免疫性疾病，POF患者抗卵巢组织抗体、抗透明带抗体、抗甲状腺微粒体抗体的检出率高于正常妇女。

５.染色体核型及基因分析

在原发性闭经的POF患者中，约50%存在着染色体核型异常。但大多数继发性闭经，染色体核型正常，年轻的继发性闭经的POF患者中仅有13%染色体核型异常，最常见的是X染色体缺失。

目前，公认的卵巢早衰的诊断标准是40岁以前出现至少4个月以上闭经，并有2次或以上血清FSH＞40U/L（两次检查间隔1个月以上），雌二醇水平＜73.2pmol/L。

POF由于发病机理尚不十分明了，其治疗仍是医学的难点。迄今为止还没有确切有效的方法能恢复卵巢的功能。对没有生育要求者可选择激素替代治疗，以改善低雌激素水平引起的各种症状，对有生育要求者则应合并使用其它治疗方法。目前常用的治疗方法中赠卵辅助生育是唯一肯定的方法。

1.激素替代治疗

目前对POF的治疗临床上多用人工周期，该疗法无论从生理上还是心理上都具备无可比拟的优势：雌孕激素的周期性补充可促进生殖器和第二性征的发育，防止由于POF导致体态以及心态的过早衰老；同时周期性子宫撤药性出血，可以增强患者的自信心。根据患者自身内分泌情况，稍大剂量应用雌激素，还可以通过负反馈机制抑制FSH释放，从而调整高促性腺激素水平状态，使卵泡恢复对促性腺激素的敏感性。雌激素的补充可以降低骨质疏松症和心血管疾病的发生率。对无生育要求者可单独应用雌孕激素人工周期替代治疗。临床研究发现，POF前给予激素替代治疗者卵巢功能的自然恢复率明显高于已经发生POF后接受激素治疗者。

另外，有人建议适当应用睾酮，因为POF患者卵巢功能过早衰竭，除不分泌雌二醇（E₂）和孕酮（P）外，睾酮的分泌也减少，长期下去造成雄激素缺乏，导致骨质疏松；而且有人认为更年期性欲下降以及容易疲劳也与睾酮缺乏有关，然而目前对睾酮在POF中的应用尚有争议。

2.HMG或FSH/HCG促排卵

大剂量促性腺激素对POF患者疗效并不肯定，但雌激素治疗后促排卵有一定的成功率。对于FSH＞50U/L，补充雌激素仍不能下降者，不宜使用HMG。

3.赠卵

自1983年澳大利亚Trounson等首先报道了1例赠卵IVF妊娠成功的病例后，赠卵成为POF患者有效的助孕措施。随着辅助生育技术的不断提高及完善，现在每赠卵周期成功率可达38%～75%。但赠卵面临许多社会和伦理的问题，且卵源问题一直是制约其发展的首要问题。

4.保存卵巢功能的方法

保存卵巢功能包括冷冻胚胎、冷冻卵母细胞及冷冻卵巢皮质等。目前卵母细胞冷冻成功有效率和稳定性不如胚胎冷冻。有POF危险的患者在发生POF之前通过开腹或腹腔镜技术在卵巢不同位置取5～6块直径为5mm、厚2～3mm的标本用于冻存。

5.卵巢移植

2005年Meirow等报道化疗后卵巢衰竭的病人进行卵巢移植后获得妊娠，意味解冻后的卵巢移植已取得突破性进展。目前自体卵巢移植技术已较为成熟，但应用有限；异体卵巢移植应用较广，却面临很多问题，目前尚存在供体来源、排异反应、移植物抗宿主综合征以及移植后长期的免疫抑制剂应用所引起的健康损害等问题，作为一种治疗手段还需进一步研究，至少需解决供体来源和应用基因剔除等技术，消除排异反应后，方能在临床上得到一定程度的应用。