英文名称 ：chronic pyelonephritis

慢性肾盂肾炎（chronic pyelonephritis）临床表现复杂多样，病程迁延反复，还可导致慢性肾衰竭。

慢性肾盂肾炎的定义，存在一定争论，一般认为，诊断慢性肾盂肾炎应具备如下条件：影像学检查发现局灶粗糙的肾皮质瘢痕，伴肾盂、肾盏变形；有慢性间质性肾炎临床及实验室表现；有尿路感染病史和/或尿细菌检验阳性。根据病因不同，慢性肾盂肾炎被分为如下三类：①伴有膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflex，VUR）的慢性肾盂肾炎（反流性肾病），占慢性肾盂肾炎的大多数。②伴有尿路梗阻的慢性肾盂肾炎（慢性梗阻性肾盂肾炎）。③病因不明的特发性慢性肾盂肾炎。诊断为慢性肾盂肾炎，建议对于其中伴VUR、尿路梗阻或原发性尿路解剖学异常的患者，应进一步分别进行病因诊断为“反流性肾病”“慢性梗阻性肾盂肾炎”或“某种尿路解剖学异常并慢性肾盂肾炎”等。

尿路感染是慢性肾盂肾炎最常见的病因。细菌、真菌、支原体、衣原体等均可导致尿路感染，革兰氏阴性杆菌是尿路感染最常见的致病菌，其中大肠埃希菌最常见。尿路感染较多见于女性，主要因为女性尿道相对较短，细菌较容易上行。有些患者在儿童时期有急性尿路感染史，经治疗后症状消失，但仍间断有“无症状菌尿”，成人后逐渐进展为慢性肾盂肾炎。有些急性肾盂肾炎治愈后，行尿道器械检查或插导尿管后而再次发生感染。尿路梗阻也是慢性肾盂肾炎的常见的病因（如尿路结石、肿瘤、尿道狭窄、前列腺肥大和女性膀胱颈梗阻等），患者出现尿流不畅，细菌不易排出而大量繁殖，易引起反复尿路感染、肾脏瘢痕形成及肾功能损害。而尿路存在功能缺陷（如VUR）或畸形（如肾脏发育不全、马蹄肾、多囊肾、髓质囊性病及其他肾、肾盂、输尿管畸形等），都易引起慢性肾盂肾炎。另外患者的自身基础疾病也易诱发慢性肾盂肾炎，如糖尿病患者尿中的葡萄糖为细菌提供了营养，其尿路感染若迁延不愈，会逐渐发展成慢性肾盂肾炎。而一旦合并肾乳头坏死，则更容易发展成慢性肾盂肾炎。

对于慢性肾盂肾炎的发病机制目前尚未完全明了，主要认为与细菌致病能力、机体抵抗力、炎症和免疫反应、尿路解剖及功能异常等方面密切相关。

（一）细菌致病力

目前致肾盂肾炎的细菌最主要为大肠埃希菌，其他常见的致病菌包括铜绿假单胞菌、变形杆菌和肺炎克雷伯杆菌。这些细菌不仅耐药性强，而且具有较强的变异性，抗感染治疗有时不容易将其彻底清除，这是导致尿路感染反复迁延的主要原因之一。

研究表明，细菌表面具有菌毛（fimbria），菌毛尖端存在黏附素（adhesin），能与尿路上皮的特异菌毛受体结合。由PapG基因编码的P型菌毛黏附素PapG，能与尿道上皮表面的Gal-Gal受体特异结合。目前已报道有三种PapG黏附素，其中PapGⅡ与肾盂肾炎的发病关系可能最密切。此外，由Fim H基因编码的1型菌毛黏附素Fim H，能与尿道上皮表面的甘露糖苷受体特异结合。细菌依靠菌毛黏附素与尿路上皮表面的相应受体结合，黏附于上皮，进而侵入上皮细胞繁殖，是一个重要致病机制。

慢性肾盂肾炎发生也可能与L型细菌途径有关。病原微生物由于某些因素的影响，特别是抑制细胞壁合成的抗生素的作用（如青霉素）使得细胞壁部分或全部失去，成为原浆体，即L型细菌，又称细胞壁缺陷型细菌。研究表明变形杆菌较大肠埃希菌更易形成L型，该细菌在低渗或等渗环境下不易生长，但可在髓质高渗环境长期成活。当环境条件改变对其有利时，它能重新被覆胞壁恢复致病能力，致肾盂肾炎复发，引起慢性肾损伤。近期有研究表明，C5a/C5aR1信号通路促进了肾小管上皮细胞的糖基化配体表达，促进了大肠埃希菌的黏附能力。

（二）机体抵抗力

尿路黏膜屏障破坏、黏膜免疫功能紊乱是导致慢性肾盂肾炎反复发病的主要原因。人体的泌尿系统尤其是尿路黏膜具有抵抗微生物感染的能力。尿路上皮表面的黏多糖-葡胺聚糖层、黏膜上皮分泌的抗菌肽防御素（defensin）、尿中的IgG、分泌型IgA和某些低分子寡糖类物质，均可抵抗细菌侵犯尿路上皮。另外，尿中含量丰富的肾小管髓袢及远曲小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白也具有重要作用，它能与细菌的1型菌毛黏附素Fim H结合，从而拮抗其与尿路细胞受体结合，防止细菌黏附。而且Tamm-Horsfall蛋白还能通过Toll样受体4介导机制活化天然免疫效应，发挥保护效应。上述各种黏膜防御机制受损，均会促进慢性肾盂肾炎发生。

同时，由于正常尿液流速的冲刷作用，即使有一定量的细菌侵入，也难以停留，更不会出现集聚和繁殖。但是这些能力一旦被削弱，便可能造成感染的反复发生，而且难以控制，迁延不愈，最终会导致肾脏慢性损害。通常把这些能够削弱尿路抵抗力的因素称为复杂因素，其中以VUR和尿路梗阻最为常见。VUR主要是由于输尿管至膀胱的入口处防止排尿时尿液反流的结构异常所致，严重者可发生反流性肾病，实际上也是一种功能性尿路梗阻，而尿路结石则是引起器质性尿路梗阻的最常见病因。

（三）炎症反应

浸润到肾间质的炎症细胞，及被微生物活化的尿路上皮细胞，均可能通过释放细胞因子造成肾组织损伤，慢性肾盂肾炎的发生和发展亦可能与此有关。释放的白介素-6（IL-6）能直接参与炎症反应；而白介素-8（IL-8）是一趋化因子，它能招募多形核白细胞及免疫活性细胞到炎症位点，加重炎症。另外，已有研究发现，炎症过程中浸润到感染部位的多形核白细胞释放活性氧产物，也参与了慢性肾盂肾炎的病变形成。应用抗氧化剂能够有效抑制这种由氧自由基介导的肾小管损伤。

（四）免疫反应

近几年，对慢性肾盂肾炎免疫机制的研究主要集中在以下两方面：①机体针对细菌抗原产生的获得性体液免疫机制在感染转归中的作用。现已明确，获得性体液免疫机制参与了慢性肾盂肾炎的病程，反复尿路感染患者尿中已鉴定出感染微生物抗体，其中以IgG和IgA为主，循环中淋巴细胞分泌的抗体类型与同时尿液中测得的抗体一致。一方面，针对细菌入侵的体液免疫具有保护作用，有利于清除病原体；另一方面，IgG抗体可能形成抗原抗体复合物，并能固定补体，从而介导肾脏损伤的进展。②细菌感染后诱导自身免疫产生，这种针对肾组织的自身免疫可能是病原微生物清除后肾损伤持续进展的原因之一。部分患者在急性肾盂肾炎期尿培养可发现致病菌，但在随后的慢性进程中，尿培养却再未发现致病菌，而病程仍逐渐发展为慢性肾盂肾炎。推测感染后机体可能产生了抗大肠埃希杆菌的抗体，而肾脏某些组织与这些细菌有共同抗原性，致病菌消失后，这种抗体继续与肾组织相关抗原发生持续免疫反应，从而引起肾损害。

（五）尿路解剖及功能异常

尿路解剖及功能异常是慢性肾盂肾炎发生的重要机制，如泌尿系结石梗阻、神经源性膀胱、VUR、尿道狭窄等。发生尿路梗阻时，肾小管内的压力明显增加，会促进肾血管收缩及肾脏的炎症反应，若反复发生尿路梗阻，则易导致慢性肾盂肾炎形成，进一步肾功能受损。神经源性膀胱的患者膀胱顺应性下降，膀胱内压力增加，可造成VUR。研究表明，对于第一次发生尿路感染的儿童进行随访，超声发现存在尿路结构或功能异常的患儿，其发生慢性肾盂肾炎的风险明显增高。RIVUR及CUTIE研究发现，VUR严重程度与慢性肾盂肾炎风险增高呈相关性，4级VUR的患儿比4级以下的VUR的患儿肾瘢痕形成风险显著增高，膀胱及肠道功能障碍也是患儿反复尿路感染及肾瘢痕形成的危险因素。膀胱排空及充盈障碍、肠道功能障碍包括便秘、大便失禁等是反复尿路感染发生的危险因素。但只有部分反复尿路感染的患者发展至慢性肾盂肾炎，且预防性使用抗生素并不能减少慢性肾盂肾炎的发生，因此机体对感染的免疫反应可能才是感染造成慢性肾盂肾炎的主要原因。

根据基础病因不同，慢性肾盂肾炎被分为如下三类：①伴有膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflex，VUR）的慢性肾盂肾炎（反流性肾病），占过去所诊断的慢性肾盂肾炎的绝大多数。②伴有尿路阻塞的慢性肾盂肾炎（慢性梗阻性肾盂肾炎）。③病因不清的特发性慢性肾盂肾炎，这需要经过详细检查排除上面尿路解剖及功能异常后才能诊断，为数甚少。前面两者都为复杂性慢性肾盂肾炎。

鉴于上述三类疾病治疗原则不同，因此临床符合慢性肾盂肾炎表现的患者，不能仅诊断为慢性肾盂肾炎，对于其中伴VUR、尿路梗阻或原发性尿路解剖学异常的患者，应进一步分别诊断为“反流性肾病”、“慢性梗阻性肾盂肾炎”或“某种尿路解剖学异常并慢性肾盂肾炎”等。 

问题与思索：为何有些患者即使反复尿路感染也无肾脏瘢痕形成，而有些患者几次感染就产生肾脏瘢痕？既往观点认为，VUR可使尿路感染反复发生，加之反流压力的作用可导致肾脏瘢痕形成，最终形成慢性肾盂肾炎。根据反流的严重程度分为5级，其中1~2级反流不伴输尿管、肾盂及肾盏的扩张，而3~5级存在扩张性反流。有研究发现，肾脏瘢痕形成与反流程度密切相关，如果反流程度升高l级，那么发生肾瘢痕的危险性就升高3.5倍，因此认为，反流级数越高，VUR合并肾脏瘢痕的危险性就越大。但最近研究显示，肾脏瘢痕的形成可发生于无VUR的尿路感染患者，或无尿路感染的VUR患者，同时无论是尿路感染的复发，还是肾脏瘢痕的进展并不会随着VUR缓解或者手术治疗而好转，因而肾脏瘢痕形成的发生是否确实与反流的严重程度和反流压力的大小有关仍存在争议。目前VUR及其严重程度在肾脏瘢痕形成中的确切机制尚不清楚，但被认为其可能与免疫机制、自由基作用及血管病变等因素相关，阐明慢性肾盂肾炎患者肾脏瘢痕形成的具体机制对临床诊治意义重大。

以往对慢性肾盂肾炎的治疗主要侧重于使用抗生素，目的是杀灭或抑制病原菌，控制感染，但单纯使用抗生素常不能有效控制感染，长期反复使用反而可能导致耐药菌株产生及菌群失调，给治疗带来很多困难。近几年研究表明，机体免疫功能低下或免疫功能失衡是尿路感染反复发作的基础，故研究慢性肾盂肾炎的系统免疫和黏膜免疫机制，提高或调节免疫功能，可能为防治该病提供一条新途径。 

慢性肾盂肾炎的病理特点是肾组织活动性炎症与修复、纤维化及瘢痕形成的综合改变。因病情和病程不同，病变可累及一侧或双侧肾脏，双侧肾脏损伤程度可不相同，病变分布也不均匀，呈不规则灶性、多灶性或片状。大体解剖可见肾外表因瘢痕收缩而凹凸不平。肾盂及肾盏扩张变形，肾盂、肾盏黏膜及输尿管管壁增厚，肾皮质及乳头处瘢痕形成。肾髓质变形，皮质与髓质分界不清，严重者肾实质广泛萎缩。光镜下肾间质可见淋巴细胞、单核细胞浸润，急性发作期还可见中性粒细胞浸润，伴不同程度肾间质纤维化。大量肾小管萎缩和消失，管腔内充以浓稠蛋白管型，有如“甲状腺滤泡”。早期肾小球相对正常或出现球周纤维化及肾小球缺血皱缩，晚期肾小球荒废。

一、实验室检查

（一）尿常规检查

间断出现白细胞尿（离心后尿沉渣高倍视野镜检发现白细胞>5个即可诊断），偶尔出现白细胞管型是慢性肾盂肾炎的尿化验表现。慢性肾盂肾炎患者的白细胞尿多间断出现，需反复多次检查新鲜晨尿尿沉渣显微镜检查确认。应留清晨中段尿送检，女性患者留尿前要清洁会阴，避免白带污染导致假性白细胞尿。

（二）尿细菌学检查

慢性肾盂肾炎不一定有尿细菌学检查阳性，急性发作期可有细菌学证据，而慢性期可无细菌学阳性证据。

1.清洁中段尿普通涂片找菌

涂片染色或不染色检菌方法简便，阳性率可高达92.6%，不但可找到细菌，而且还可确定此细菌是杆菌或球菌，革兰氏染色还可区分为阳性菌或阴性菌。检菌阳性常提示患者有活动性慢性肾盂肾炎。

2.清洁中段尿定量培养

其临床意义为：尿细菌量≥10⁵/ml，可诊断为真性细菌尿；10⁴~10⁵/ml为可疑，如同时并有明显症状时，仍有诊断价值，但应复查；<10⁴/ml则感染可能很小，<10³/ml则常为污染。对繁殖力低的细菌如肠球菌、粪链球菌等，如尿中细菌数达10³/ml也有诊断意义。需要注意：在抗菌药物治疗期间或停药后不久，或补液导致尿液明显稀释，或尿在膀胱中停留时间过短，或输尿管引流受阻致肾盂尿进入膀胱量过少，或尿液pH过低或过高等因素，均可使细菌定量培养呈假阴性。L型细菌难以培养，需在高渗低琼脂含血清的培养基中生长，一般培养方法可呈阴性。

3.膀胱穿刺尿细菌培养

如果连续两次清洁中段尿培养结果可疑，则可以考虑进行膀胱穿刺尿细菌培养。其他适应证还有：①疑为厌氧菌尿路感染；②中段尿培养显示混合感染，高度怀疑结果不可靠时；③临床上高度怀疑尿路感染，但尿液含菌量低；④高度怀疑尿路感染，但无条件作细菌定量培养时。膀胱穿刺尿定性培养阳性即可诊断尿路感染，是诊断的金指标。

（三）亚硝酸盐还原试验

大肠埃希菌等革兰氏阴性细菌含亚硝酸还原酶，可使尿内硝酸盐还原为亚硝酸盐。本试验简便、迅速，可用于基层医疗单位，或标本筛选及普查之用，但需使用清洁中段尿标本检查，阴性结果不能排除泌尿道感染的存在。本试验对大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌等导致的尿路感染阳性率高；对葡萄球菌、产气杆菌及铜绿假单胞菌等所致感染阳性率较低；而结核分枝杆菌、链球菌、淋病双球菌、肠杆菌属等导致的感染呈阴性。

（四）尿液抗体包裹细菌检查

尿液抗体包裹细菌检查是上、下尿路感染的一种间接定位检查法。侵入肾脏的细菌能诱发机体产生抗体，此抗体能包裹于细菌表面随尿排出，可用直接免疫荧光法进行检测。因此，尿液抗体包裹细菌阳性能提示肾盂肾炎，检出率高达85%以上，阴性提示为下尿路感染。需要注意，前列腺炎患者尿液抗体包裹细菌检查也可阳性，需要结合临床资料加以鉴别。

（五）尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶检查

N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）是一种高分子量的溶酶体水解酶，广泛分布于肾小管上皮细胞的溶酶体中，其中近端小管上皮细胞含量最高，当各种原因导致肾小管损伤时，它能从胞内释放入尿中。研究证实，尿NAG在肾盂肾炎时明显升高，而单纯下尿路感染和正常人不升高。

（六）肾功能检查

包括：①肾小球功能检查，如血清肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、血清胱抑素等；②近端肾小管重吸收功能检查，如尿α₁-微球蛋白、β₂-微球蛋白、视黄醇结合蛋白等；③远端肾小管浓缩功能检查，如禁水8h尿渗透压等；④尿酸化功能检查，可发现近端或远端肾小管性酸中毒。复杂性慢性肾盂肾炎可导致肾功能异常，而且肾小管功能损伤常发生在先，并更为突出。

二、其他辅助检查

（一）X线检查

静脉肾盂造影能发现肾脏体积变小，外形不规则，肾乳头收缩，肾盏扩张和变钝。皮质瘢痕常位于肾脏的上、下极。排尿性膀胱尿路造影是检查VUR的主要手段。

（二）核素肾静态显像

核素⁹⁹mTc-二巯丁二酸（⁹⁹mTc-DMSA）肾静态显像可发现肾内病灶及瘢痕，该法的基本原理是使用可被肾实质浓聚且排泄的放射性显像剂，观察它在肾皮质内的分布来识别瘢痕。肾脏瘢痕的特异性表现是肾皮质收缩和楔形缺损。

（三）超声检查

常发现双肾大小不等及瘢痕形成，并可发现尿路结石及梗阻等表现。对于超声检查在瘢痕诊断中的作用评价不一，Christian等研究表明相比于⁹⁹mTc-DMSA，单依靠超声检查大约有11%的瘢痕会被漏诊，因此仍推荐将⁹⁹mTc-DMSA作为诊断慢性肾盂肾炎瘢痕的“金标准”；但是Farhat等的研究显示采用可透过微循环的超声造影剂，超声在诊断肾脏瘢痕上的敏感性和特异性能分别达到90%和75%，因而认为不再需要进行放射学检查。

（四）膀胱镜检查

可观察输尿管开口位置和形态改变，有助于VUR诊断。

（五）其他

对极少数与其他肾脏疾病难以区别的病例，可作X射线计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检查。近年有报道，镓-68前列腺特异性膜抗原配体（⁶⁸Ga-PSMA配体）正电子发射断层扫描（PET）也能评估肾脏的功能形态，有助于慢性肾盂肾炎的诊断。

一、一般治疗

注意个人卫生，增强体质，提高机体防御能力。鼓励多饮水、勤排尿。尿路刺激征明显时可给予碳酸氢钠1g，每日3次，碱化尿液，减轻症状。

二、纠正尿路感染的复杂因素

尿路解剖或功能异常，如尿路结石、梗阻、畸形、VUR等，是导致尿路感染反复并难以控制的原因，它能促进肾损害进展，最终进入慢性肾衰竭。对于尿路先天畸形、尿路结石、肿瘤、前列腺肥大等尿路梗阻疾病，应该积极利用手术或其他手段尽早解除梗阻。但是，VUR应如何治疗意见尚未统一。一般认为，轻、中度VUR的小儿并不需要手术，随年龄增长VUR常能自发消失，而重度（3级以上）VUR并经常引起感染的患儿，仍宜尽早进行手术治疗纠正反流。对于成年VUR患者是否应行手术治疗目前也无定论，不少学者认为50岁以下且有严重VUR的患者，仍应选择外科纠正反流，不过此手术对延缓肾功能减退的远期疗效如何？尚不清楚。糖尿病也是尿路感染（包括慢性肾盂肾炎）的一个复杂因素，控制血糖水平达标也十分重要。

三、抗感染治疗

急性发作时依据急性肾盂肾炎处理原则治疗。

对于反复发作者，强调治疗前应通过尿细菌培养确定病原菌，以明确是复发或再感染。若治疗菌尿转阴，停药后6周内再次出现同一细菌的感染为复发；而再感染是另一新致病菌侵入引起的感染。抗生素的选择可根据病情、尿细菌培养和药物敏感试验结果来选择，宜选择最有效且毒性小者。常用药物有头孢菌素类、半合成青霉素类、喹诺酮类、磺胺类等。可采用两种药物联合使用的方法，疗程至少维持2~3周。用药3~5d后症状无改善，应考虑换用其他抗生素。也可依据药物敏感试验结果，将数种抗生素分为2~3组，轮流使用，每组使用1个疗程，停药1周，再开始下一组药物治疗。对于1年内反复发作≥3次的患者，在急性发作被控制后，继续采用长疗程低剂量抑菌治疗。每晚临睡前排尿后口服复方磺胺甲𫫇唑1片（即复方新诺明，每片含磺胺甲𫫇唑400mg和甲氧苄啶80mg）或呋喃坦啶50mg或低剂量的喹诺酮类药物，常需持续治疗半年或更长时间，以控制复发。约60%的患者如此治疗后菌尿可转阴。对仅表现为无症状性菌尿的慢性肾盂肾炎是否需要治疗？目前认为一般患者包括糖尿病及老年患者均不需治疗。美国感染疾病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）2005年制定的指南明确指出，具有无症状性菌尿的孕妇需要抗菌治疗，疗程3~7d，治毕继续追踪尿菌变化。另外，IDSA指南指出，留置尿路导管的无症状性菌尿在留管期间也无需治疗，但是拔管48h后，若菌尿仍持续存在，则可考虑抗菌治疗。

RIVUR研究表明对于1~4级VUR的儿童预防性使用抗生素，随访2年，并不能降低肾脏瘢痕形成的风险。纳入7项RCT的荟萃分析也显示预防性使用抗生素并不能减少尿路感染相关肾脏瘢痕形成的风险。因此暂不推荐进行预防性使用抗生素预防慢性肾盂肾炎。

四、肾功能不全的治疗

复杂性慢性肾盂肾炎患者病程晚期会出现慢性肾功能不全，此时延缓肾损害进展的治疗可参阅第十五篇叙述实施。而且，在治疗尿路感染时应禁用肾毒性抗微生物药物。

五、问题与展望

目前临床上仍存在滥用抗菌治疗（如对一般无症状性菌尿，乃至尿道综合征均应用抗菌药物治疗）及过度治疗的情况，这不但容易出现药物副作用，而且更易诱导细菌耐药菌株产生。有资料显示，原本治疗尿路感染疗效很好的喹诺酮类药物，现在细菌对它的耐药率已很高。我国2006—2007年度调查，大肠埃希杆菌对左氧氟沙星及环丙沙星的耐药率分别高达67.2%及71.3%，所以抗菌药物的合理使用极其重要。患者用药前应做尿培养及药物敏感试验，在培养结果未出来前，可参考本地区、本医院病原菌流行病学调查及耐药菌监测结果来选择经验用药药物，然后依据尿培养和药敏试验结果来确定最佳治疗药物。不间断地监测细菌菌谱及其耐药性的变化是临床合理用药的基础及最重要环节。对确定为多重耐药的革兰氏阴性菌引起的复杂尿路感染，可选用替莫西林（Temocillin）、头孢替坦（Cefotetan）、哌拉西林（Piperacillin）/他唑巴坦（Tazobactam），或头孢吡肟（Cefepime）联合阿米卡星（Amikacin）治疗，效果差时推荐使用碳青霉烯类抗生素治疗；对碳青霉烯类抗生素耐药者，需使用多黏菌素类抗生素治疗；而全耐药菌株感染，则需使用多黏菌素类抗生素联合碳青霉烯类抗生素或其他抗菌药物治疗。对多重耐药的革兰氏阳性菌引起的复杂尿路感染，需选用达托霉素（Daptomycin）或利奈唑胺（Linezolid）治疗；伴全身严重感染者亦可联用奎奴普汀（Quinupristin）/达福普汀（Dalfopristin）治疗。所以，根据尿液细菌培养及药物敏感试验结果来合理选用抗生素是治疗慢性肾盂肾炎的最重要措施。