英文名称 ：small-cell lung cancer

小细胞肺癌是原发性支气管肺癌中恶性程度最高的一种，发生率占肺癌总数的15%~20%。起源于支气管黏膜上皮和黏膜腺内的嗜银细胞，能分泌异位激素或肽类物质。好发于肺门附近的主支气管，多属中心型。临床特点是生长迅速，淋巴和血行转移早，属全身性疾病，治疗效果与预后较差。文献报道近年小细胞肺癌发病率有增加趋势，尤其是青壮年吸烟者，应引起临床医师的重视。早期诊断、早期治疗是小细胞肺癌获得较好疗效的关键。

小细胞肺癌占全部肺癌的12%~15%。多见于男性。发病年龄：一般认为小细胞肺癌的中位就诊年龄较腺癌、鳞癌、大细胞癌为轻。小细胞肺癌与吸烟、职业（如铀矿工人）和居住在大城市有关。

长期以来，临床上多采用VA分期（由美国退伍军人肺癌研究会制定），将小细胞肺癌分为局限期和广泛期。局限期指病变局限于同侧半胸，能安全地纳入单个放疗照射野；一旦癌症播散至对侧肺脏、转移至对侧纵隔淋巴结、血行转移至远处脏器、或伴随同侧的恶性胸腔积液或心包积液则归于广泛期，无法纳入单个放射野。VA分期用于小细胞肺癌治疗的临床决策简便实用。而2009年IASLC肺癌TNM分期同样适用于小细胞肺癌，尤其适用于选出适合外科手术的T1-2N0期患者。相对于VA分期，TNM分期能更精确地评估预后和指导治疗。

1.大体标本

肿瘤主要沿较大支气管周围生长，较少呈分支状生长，在支气管内形成瘤块而引起肺不张者更为少见。原发癌一般较小，而转移淋巴结常较大。瘤块切面呈脑髓样，灰白色，偶尔可见粉红色。

2.镜下

小细胞肺癌分三种亚型，即燕麦细胞癌、中间型细胞癌和混合型细胞癌。燕麦细胞癌的癌细胞很小，大约是淋巴细胞的1.5~2倍。癌细胞排列成团块状、巢状或索条状；核小，圆形、卵圆形或麦粒状，深染，核仁不明显，胞质极少，故基本上呈裸核状，核分裂象甚多。有时瘤细胞呈无结构排列，粗似淋巴肉瘤或类癌。瘤组织常见坏死。瘤细胞常被富含血管的纤维间质所分隔。瘤组织脆弱，故常见挤压现象。

中间型细胞癌包括梭形细胞癌、多角型细胞癌和其他类型癌。瘤细胞较燕麦细胞稍大，核梭形、卵圆形或多角形，胞质稀少或不明显，分裂象多见。瘤细胞排列成团块状、巢状、索条状，有时可呈腺管样和菊形团样，易误诊为腺癌。瘤细胞由纤维间质所支持，也常见挤压现象。

混合型细胞癌是小细胞癌与鳞癌或腺癌混合者，甚少见。 

1.影像学表现

X线片表现为肺门或气管旁圆形、较大的致密阴影，或纵隔的圆形或分叶状肿物阴影，常见肿物压迫气管、主支气管或上腔静脉。透视下见肿物固定于纵隔，但食管很少受累。CT主要征象以肺门区实性肿块为主，多伴有肺门、纵隔淋巴结转移，支气管阻塞征象出现较晚。

2.痰脱落细胞学检查

痰脱落细胞学检查是临床细胞学诊断肺癌的方法之一，它以其取材容易、操作简便，并可进行组织学分型的优点，一直为临床诊断和普查肺癌的首选方法。小细胞肺癌细胞形态特征：小细胞肺癌的细胞核大小不一，形状不规则，核内染色质多、颗粒粗，可见癌细胞镶嵌排列。小细胞肺癌的肿瘤细胞易与淋巴细胞和退变的中性粒细胞混淆，造成鉴别困难，易发生漏诊或误诊。

3.支气管镜检查

对于中心型的小细胞肺癌，阳性率甚高。患者有严重持续性咳嗽时，声带和声室可见水肿。气管旁及隆凸下有巨大淋巴结转移时，可见气管受压、隆凸增宽、粘膜肥厚及充血，甚至见结节状压迹。原发癌所在的支气管可见粘膜增厚、水肿、充血以及癌瘤浸润，有时仅见管腔狭窄或有血性分泌物。肿物活检处几乎都阳性，无肉眼可见肿物，在不正常支气管处行刷检约80%可见癌细胞。

4.经皮肺细针穿刺抽吸活检术

小细胞肺癌的手术切除率低.除早期癌适合手术治疗外，大多数都不适合手术治疗。故不经剖胸而取得病理诊断，是决定治疗方案的先决条件。当支气管镜和痰脱落细胞学检查皆为阴性时，可考虑此法检查。抽吸活检所得组织做细胞学检查可见典型的小细胞肺癌细胞。

5.纵隔镜检查

纵隔镜检查以其稳定的高敏感性和特异性，是肺癌术前纵隔淋巴结病理分期最重要和最可靠的方法。小细胞肺癌容易有肺门淋巴结和纵隔淋巴结转移，故纵隔镜检查常可得阳性结果，可以免除剖胸探查术。

6.支气管超声内镜引导下针吸活检术

支气管超声内镜引导下针吸活检术（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）是近年来发展起来的一项新技术，目前有关其在肺癌诊断和纵隔淋巴结分期中应用价值的报道越来越多，已有的研究结果显示EBUSTBNA不仅更加微创，在纵隔淋巴结检查范围上与纵隔镜检查相似，同时也具有很高的敏感性和特异性。因此有人认为，这一技术将有可能替代纵隔镜检查，但目前尚缺乏足够的临床证据，尤其是临床随机对照研究结果加以肯定，同时由于设备昂贵、技术复杂以及临床医师对超声图像相对陌生等原因，这一技术一时尚难以在临床中广泛应用。

小细胞肺癌高度恶性，90%以上的患者在首次就诊时就已经存在区域淋巴结或者远处转移，其外科治疗的历史中充满了矛盾、争议与反复。1973年英国医学研究协会（MRC）的一项对SCLC手术治疗和放疗随机对照Ⅰ临床研究10年随访结果显示与放疗相比，手术治疗的患者并无生存获益。1994年，肺癌研究组（LCSG）的研究认为大多数的局限期小细胞肺癌患者并不能从外科手术切除中获益，自此SCLC的外科治疗进入低谷。进入21世纪后，对外科在SCLC的治疗地位进行了再评估，2007年Shepherd等用第七版TNM分期评估可手术的SCLC，该研究认为当评估可手术治疗的SCLC时，TNM分期比VA两分法分期更有用。2010年至2013年，美国SEER数据库大宗病例回顾性报道显示，手术治疗局限期SCLC优于放化疗。目前理性的认识是外科在SCLC的治疗中有一定地位。

目前认为临床分期为Ⅰ期（T1-2，N0）的SCLC，并经过标准分期评估后可考虑手术切除，术前患者应做纵隔镜或其他纵隔分期检查以排除潜在的纵隔淋巴结转移。手术首选肺叶切除加纵隔淋巴结清扫，不建议行局部或肺段切除术。完全切除后，无淋巴结转移的患者术后应常规行单纯化疗，有淋巴结转移的患者应在术后进行同步化疗及纵隔放疗。由于预防性脑照射（PCI）能够提高总生存期，因此在经过选择的患者中，辅助治疗后推荐给予PCI。

卫生部自1983年开始每年一次出版的《中国卫生统计年鉴》按照原因、性别及年龄报告死亡，1982年，城市人口首位死亡原因为脑血管病，1983年到1986年为心脏疾病，1987年到2003年，与恶性肿瘤和脑血管疾病导致的死亡率比较，心脏疾病导致的死亡率更加迅速，自2004年开始，心脏疾病导致的死亡率逐渐增加，变化趋势几乎和脑血管疾病所致死亡率相同，这两种疾病导致的死亡率均低于恶性肿瘤导致的死亡率，对于城市居民，从1987年开始，恶性肿瘤导致的死亡率排首位，直到2010年，一直处于高水平，与城市人口类似，过去29年间农村居民恶性肿瘤和脑血管疾病导致的死亡率类似，2004年之前均低于城市居民，在2002年小幅度下降后，恶性肿瘤和脑血管疾病的死亡率逐渐增加，2010年分别成为第一位和第二位的死亡原因，其水平几乎相同。美国SEER数据库流行病学调查显示在过去的30年中，SCLC的年发病率呈下降趋势，但中国作为世界第一烟草大国，小细胞肺癌的发病率则居高不下，严重危害着人们的身心健康。尽管SCLC对放、化疗均较敏感，但却复发迅速，患者的五年生存率仅为5%。有研究显示15年来虽然小细胞肺癌的治疗模式和手段不断更新，但其总体生存期未得到明显提高，所以仅仅依靠早诊断和治疗尚不足以控制该病，预防肺癌才是降低肺癌发病率和死亡率的主要手段。

小细胞肺癌的预防应采取三级预防，第一级预防又称病因预防，是在疾病未发生时针对病因采取的措施，加强对病因的研究，减少对危险因素的接触。第二级预防又称“三早预防”，包括早发现、早诊断和早治疗。三级预防是在疾病的临床期为了减少疾病的危害而采取的措施，目的是为了防止伤残和促进功能恢复，提高生存质量，延长寿命，降低病死率。

一、小细胞肺癌的一级预防

肺癌发生的危险因素包括吸烟、暴露于有害物质（石棉、氡等）、放射线接触史者、具有气道阻塞的COPD疾病，Ⅰ期非小细胞肺癌术后患者等。并且肺癌进展迅速且预后不良，缺乏有效的二期预防措施，故对SCLC的预防应把一级预防放在第一位。

（一）控制吸烟

小细胞肺癌患者群多为老年患者或既往重度吸烟者，吸烟的持续时间和强度与发病风险具有正相关性，但也有少数报道患病者为非吸烟人群。吸烟和小细胞肺癌的发生密切相关，近年来国外小细胞肺癌发病率下降，主要源于近年来西方国家大力开展控烟运动，而我国的现状是吸烟人群没有下降，故小细胞肺癌发病率并没有得到控制。

戒烟使患肺癌的危险性随戒烟年份的延长而降低，戒烟持续15年其肺癌的发病率才与不吸烟者相近。Kelley MJ等将年龄大于30岁的364239名男性和576535名女性作为研究对象，包括非吸烟者，曾吸烟者（已戒烟）和吸烟者，同时还根据吸烟者所吸香烟中所含焦油量作为主要指标进行分层，分为≤7mg/支组，8~14mg/支组，15~21mg/支组以及≥22mg/支组，结果发现无论香烟中所含焦油量多少，所有吸烟者均较非吸烟者和曾吸烟者有更高的患肺癌的危险性。另外吸烟的肺癌患者治疗的耐受性下降，吸烟加重口腔溃疡导致味觉丧失，口干、体重下降和疲乏。持续吸烟和复吸的患者增加第二肿瘤的风险，较戒烟的患者预后差。大力开展控烟活动并劝导小细胞肺癌患者戒烟以改善其相关症状已成为肿瘤专业医生临床工作的一部分，控制吸烟是一级预防的首要措施。

（二）改善环境

空气污染也是肺癌的危险因素之一。空气污染包括室内小环境和室外大环境污染，如室内被动吸烟，燃料燃烧和烹调过程中可能产生的致癌物质。城市中汽车废气、工业废气、公路沥青都有致癌物质存在，其中主要是苯并芘。我国生态大环境的改变要依靠国家政府部门加大生态环保力度，1991年，国务院颁布了《大气污染防治实施细则》，对于预防肺癌和其他有关疾病，起了很重要的作用。改善室内外的空气质量是预防肺癌的另一重要手段。

（三）减少职业性暴露

人类肺癌的职业因素包括石棉、氡气、煤烟、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热物等。研究表明长期暴露于有氡气的环境中能使肺癌的患病率和死亡率增加。在石棉厂工作的吸烟工人肺癌死亡率为一般吸烟者的8倍，是不吸烟也不接触石棉者的92倍，约15%的美国男性肺癌和5%女性肺癌与职业因素有关。

（四）肺癌的化学预防

1976年Sporn提出的化学预防概念，即应用自然的、合成的或生物化学物质逆转、抑制或阻止肿瘤发生，肺癌的化学预防旨在通过使用药物、食物或营养成分来干预癌前病变，预防肺癌发生和分化逆转肿瘤细胞来达到预防和控制肺癌的目的。

在肺癌一级预防中，目前三项大的研究证明维生素E、β-胡萝卜素、阿司匹林均无预防肺癌的作用。ATBC研究组入组29133名男性吸烟者（每日≥5支），随机分为4组：维生素E、β-胡萝卜素、二者联合以及安慰剂组，随访5~8年，各治疗组均未显示生存期获益，相反发现β-胡萝卜素组肺癌发生率增高18%、死亡率增高8%。CARET研究入组18314名吸烟者（至少20包烟/年），随机分为β-胡萝卜素+棕榈酸酯以及安慰剂组，中期分析显示：治疗组肺癌发生率增高28%、死亡率增高17%，试验因此而停止。肺癌二级预防试验的大部分研究均为阴性结果，目前仅一组二级预防试验显示阳性结果，即112名吸烟者随机接受25mg ADT（anethole dithiolethione）或安慰剂治疗6个月，疗前后均查痰标本或荧光纤维支气管镜，结果示治疗组不典型增生的进展下降19%，完全缓解增加21%。目前三级预防试验仅一项显示阳性结果，Pastorino等将307例完全手术切除的I期NSCLC患者随机分为每日300000Uretinyl palmitate治疗12月与安慰剂组，中位随访46个月，结果治疗组18例发展成第二原发肿瘤（SPT），而对照组SPT 29例（P＜0.01）。两组患者预期5年生存率无显著差异（62%vs 54%，P=0.44）。在NCI 191-0001研究中，1166例Ⅰ期术后NSCLC被随机分到30mg异维A酸以及安慰剂组，两组SPT发生率以及生存率无显著差异，接受异维A酸治疗的吸烟者有更多的副作用。

根据目前的证据，肺癌化学预防尚无有效的药物应用于临床，目前几项二及三级预防试验初步的结果令人鼓舞。非甾体类药物抗炎的机制是抑制体内环氧化酶（COX）的生物合成，COX是分解花生四烯酸、生成内源性前列腺素的主要限速酶，在动物实验中发现抑制COX的活性能都预防肺癌，Harris等研究结果发现，任何一种COX-2抑制剂超过1年都表现出肺癌发生风险下降，使用布洛芬和阿司匹林也表现为风险率下降，而几乎没有COX-2抑制的止痛药对乙酰氨基酚不能降低肺癌风险，这表明选择性COX-2抑制剂能预防肺癌的发生。大量的临床前研究表明，激素无论是全身治疗或是吸入治疗，都能降低化学致癌原诱导的小鼠肺腺瘤的发生，一项在COPD患者中研究吸入激素和死亡率关系的荟萃分析表明，吸入激素能降低COPD患者由肺癌引起的死亡风险，Parimon等发现应用吸入激素的COPD患者其肺癌发生率呈剂量依赖性下降，较高剂量的吸入激素可降低肺癌的发生率。

化学预防仍然是控制肺癌的一个非常有前景的途径，未来的肺癌化学预防试验只有把精确界定的高危人群与可信的生物标记物结合起来研究才可能成功。

二、小细胞肺癌的二级预防

肺癌初筛及早期诊断主要应用X线检查、痰脱落细胞学检查、纤维支气管镜检查、低剂量螺旋CT等。美国曾在70~80年代进行过三个大样本的随机对照的临床试验以评价痰细胞和X射线检查在肺癌普查中的作用，由于不能显著降低肺癌的死亡率而不主张对一般人群进行筛查，目前越来越多的证据表明在特定的高危人群中，每年使用低剂量CT进行肺癌筛查，可以降低特定高危人群的肺癌死亡率。随着人类基因组计划的完成和蛋白质组研究的开始，许多相关的新技术和新方法不断出现，通过寻找理想的肿瘤标志物用于常见肿瘤的筛查、早诊、预后判断及指导个体治疗都已逐渐成为可能，从而达到预测个体患肺癌的风险度，并对患者进行早诊早治。

目前关于开发肺癌癌前病变化学预防剂的进展很少，其中一些研究中应用了类视黄醇及新型的泛类视黄醇如9-顺式-维A酸等，但没有证据显示其能持续稳定地逆转癌前病变，其中有一项研究在吸烟者中使用了叶酸和维生素B12，在吸烟者对支气管上皮化生显示了一定的疗效，但由于研究终点确定困难，故在临床中因谨慎应用这些研究结果。

三、小细胞肺癌的三级预防

虽然近年来在肺癌的临床治疗方面有较大进展，但由于目前缺乏简便实用、行之有效的能为肺癌患者快速作出正确诊断的方法，多数患者诊断时已为中晚期，失去了早诊早治的机会，故肺癌的5年相对生存率仍较低，一般低于15%，三级预防主要是通过对小细胞肺癌患者进行规范化个体化的治疗，防止复发和转移，注重康复、姑息和止痛治疗，进行生理、心理、营养和锻炼指导，尽量提高患者的生存率和生存质量。

对于曾经患过肺癌的患者发生第二原发肺癌的可能性将增加，目前有三项临床研究评价了维A酸预防第二原发肺癌的作用，在第一项研究入组了307例Ⅰ期肺癌术后的患者，随机给予高剂量棕榈酸视黄醇和安慰剂，中位随访46个月，治疗组复发和第二原发肺癌发生率为37%，对照组为48%，两组第二原发肺癌的发生率具有统计学差异（P=0.045）。另一项临床研究在欧洲进行，评价维生素A和N-乙酰半胱氨酸是否对于肺癌和头颈部肿瘤有预防作用，共入组2592例患者，肺癌患者约1000例，结果显示治疗组和对照组第二原发肺癌的发生率、无事件生存率和总生存率均无差异，另一项研究是美国国立研究所开展的，其主要终点是评价异维A酸对Ⅰ期肺癌的预防作用，共入组1000例患者，接受3年治疗后继续随访4年，研究结果显示两组无论在第二原发肺癌的发生时间、发生率和死亡率上均无显著差异。

迄今为止，所有与肺癌的一级、二级及三级预防相关的临床研究均提示目前所研究的药物均不能预防吸烟者肺癌的发生，所有除了临床研究外，没有任何一种药物可以应用于预防肺癌。但是随着肺癌化学预防靶点的逐渐确定，相信通过化疗预防方法控制癌症的前景将是光明的。

尽管由于人口老龄化和吸烟等不良生活方式以及环境的人口基数太大，国人的肺癌发生率和死亡率将继续上升一段时间，但只要大力开展以预防为主，开展肺癌的三级预防，将进一步降低小细胞肺癌的发病率和死亡率。