英文名称 ：hepatitis C cirrhosis

大约20%～25%的慢性丙型肝炎（CHC）患者可以发展为肝硬化。某些因素促进HCV相关性肝硬化的发生，这些危险因素包括饮酒、合并HBV或HIV感染等。近年来有研究显示，感染HCV时的年龄是影响慢性HCV感染发展至肝硬化的重要因素，感染HCV时的年龄越小，发展至肝硬化的几率也越小；反之，感染HCV时的年龄越大，发展至肝硬化的几率也越大，45岁以后感染HCV，进展为肝硬化的速度明显加快。尽管没有上述危险因素，部分患者感染后仍可发展为肝硬化，病毒因素或者对病毒免疫应答的类型可能是这类患者发展为HCV相关性肝硬化的原因。而某些CHC患者发展为肝硬化的可能性较小，其中的影响因素包括年轻时感染HCV、女性、无饮酒史和干扰素治疗史。值得注意的是，病毒的基因型和病毒载量并不影响CHC向肝硬化的发展。

HCV相关性肝硬化可以从代偿期发展至失代偿期，进一步可发展至肝癌，最终死亡。流行病学调查显示，从感染HCV到肝硬化需要大约20年的时间，而发展为肝癌需要大约30年的时间。美国的一项研究对214例代偿性HCV相关性肝硬化患者（Child-Pugh A级）进行了长达17年的随访调查，最终有32%的患者发展为原发性肝癌、23%的患者出现过腹水、17%的患者出现过黄疸、6%的患者出现过上消化道出血、1%的患者出现过肝性脑病，上述并发症的年发生率分别为3.9%、2.9%、2.0%、0.7%和0.1%。72%的患者仍保持Child-Pugh A级、21%的患者进展为B级，而有7%的患者进展为C级。代偿期肝硬化平均每年的死亡率是4%，其中肝癌是首要的死亡原因。一旦进入失代偿期肝硬化，5年的生存率只有不到50%。西班牙学者对200例失代偿性肝硬化患者进行平均约3年的随访，结果显示，最常见的并发症是腹水，约占48%，其次分别是上消化道出血、严重的细菌感染和肝性脑病，分别占32.5%、14.5%和5%。基线的Child-Pugh评分、年龄和出现并发症的数量是影响生存率的独立因素。

目前，还没有准确的方法可以通过血液检查诊断肝硬化。尽管目前有商品化的试剂可以用于检测进展期的肝纤维化，但是这些试剂诊断肝硬化的准确性还不清楚，目前还不足以准确区分进展期肝纤维化和肝硬化。

（一）实验室检查

1.血常规

肝硬化患者常常出现血小板计数减少。有研究显示，血小板计数小于60×10⁹/L时，在CHC患者中检出为肝硬化的敏感性为80%。

2.肝功能试验

通常肝功能试验包括血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、血清胆红素（BIL）和白蛋白（ALB）等。代偿期肝硬化肝功能试验大多正常或轻度异常；失代偿期肝硬化肝功能有较全面的损害，血清BIL有不同程度的升高，肝硬化时ALB多降低，球蛋白升高。ALT、AST常有轻、中度升高，是一种最经济有效的初筛试验，但是和其他的肝功能指标一样，在预测肝脏炎症程度方面的价值有限，而在预测肝脏纤维化程度方面则没有用处。

3.肝纤维化血清标志物

肝纤维化是细胞外基质（ECM）成分在肝内的过度沉积造成，这一过程伴随着细胞外基质成分及其片段产物在外周血中的增加，是肝硬化发展的必经阶段。这是通过检测外周血细胞外基质水平判断肝纤维化程度的理论基础。目前，临床上常用的检测指标包括Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和透明质酸等，然而这些指标在诊断肝纤维化和肝硬化方面还存在一些局限性，特异性不高。目前，国外提出了综合了多项血清学指标诊断肝纤维化和肝硬化的数学模型，如Fibrospect、FibroTest、FibroMeter评分系统和PGA指数。Fibrospect是由透明质酸、金属基质蛋白酶1和α₂巨球蛋白等指标构成的诊断肝纤维化的模型，它对于METAVIR评分F2～4级肝纤维化的诊断曲线下面积（AUC）为0.83，诊断敏感性和特异性分别为83%和66%，诊断阳性预测值和阴性预测值分别为74.3%和75.8%。Fibrotest包括5项指标：α₂-巨球蛋白（α₂-M）、触珠蛋白、载脂蛋白A₁（Apo-A₁）、GGT和总BIL（TB），并进行年龄、性别和体重指数（BMI）调整。FibroTest的结果和肝组织活检病理检查的结果有50%以上的吻合率，并且已经被多个大型的队列研究所证实。FibroTest用于诊断肝硬化的标准化受试者工作特征曲线其下面积（AreaunderReceiverOperatingCharacteristic，AUROC）为0.84（95%CI，0.83～0.86），细化后的AUROC根据病因不同而略有差异，HCV感染的AUROC为0.84（95%CI，0.82～0.87），HBV为0.81（95%CI，0.78～0.83），非酒精性脂肪肝为0.84（95%CI，0.76～0.92），酒精性脂肪肝为0.87（95%CI，0.82～0.92），混合性病因为0.85（95%CI，0.81～0.89）。由此可见，FibroTest作为一种无创性肝硬化诊断方式，其结果是可信的。FibroTest的不足在于总BIL的升高或触珠蛋白的降低可以增加假阳性，尤其是在HCV感染使用干扰素和利巴韦林联合抗病毒治疗时，常常会出现溶血，而导致BIL的升高。胆汁淤积和Gilbert综合征也可以导致假阳性，急性炎症可能增加α₂-巨球蛋白和触珠蛋白，从而影响结果。FibroMeter是由血小板、凝血酶原指数、AST、α₂-M、透明质酸、尿素和年龄等六项指标构成，对METAVIR评分F2～4级肝纤维化的诊断AUC达0.883，优于FibroTest。PGA指数是由凝血酶原时间、GGT和载脂蛋白A1组成，对诊断肝纤维化的敏感性和特异性分别为91%和81%，诊断阳性预测值和阴性预测值分别是85%和99%。

近年来，随着蛋白组学的发展，可以对生物样品进行高通量大规模的筛查，蛋白质-蛋白质之间的相互作用以及酶活性都可以进行检测。目前，初步的研究显示，活动性纤维化形成的患者具有独特的蛋白组学“指纹图谱”，应用该技术对193例Metavir评分为纤维化的CHC患者进行分析，其诊断AUC达0.88，而FibroTest的对该组患者的诊断AUC为0.81。肝脏蛋白质组学不仅可以作为肝脏纤维化和肝硬化的一个生物标记，更可以了解肝纤维化和肝硬化的发病机制。糖组学技术，N-糖化蛋白质谱也可以作为肝纤维化的生物标记，可以用于区分代偿期肝硬化和非肝硬化性的肝脏疾病，其诊断敏感性和特异性分别达79%和86%，对区分失代偿性肝硬化与非肝硬化的肝脏疾病的诊断敏感性和特异性均为100%。基于蛋白质组学和糖组学技术的肝纤维化和肝硬化检测技术目前在临床上还没有常规应用，进一步优化后未来有望应用于临床。

（二）影像学检查

1.超声检查

腹部超声多普勒检查是一项非侵入性的、广泛应用的辅助检查，它可以提供包括肝脏的大体形态、肝静脉和门静脉的血流等非常有价值的信息。由于超声检查经济实惠，没有放射线暴露的风险和静脉注射造影剂引起潜在肾毒性的风险，因此超声检查应该作为诊断和评价肝硬化的首选检查。肝硬化的超声特征是结节、表面不规则、回声增强和肝脏萎缩，但多数情况下表现为肝实质的粗糙不规则回声。由于肝内纤维条索的形成，超声衰减增加，当脂肪沉积与纤维化同时存在时，肝内门脉分支常常探测不清。在进展期肝硬化，肝脏大体变小，表现为多结节，可检测到腹水，门静脉循环中多普勒血流显著降低。由于良性和恶性结节具有相似的超声表现，因此对于超声发现的肝脏结节需要进一步检查明确其性质。超声检查的缺点在于不能发现评估肝纤维化程度，只有当患者肝硬化中晚期才能观察到有意义的超声下变化。

近年来，随着超声技术的发展，开发出了微气泡超声对比造影技术，该技术被广泛用于评价多种情况下的肝脏疾病严重程度。微气泡超声对比造影技术的原理是随着肝纤维化的进展，肝内分流增加且肝窦毛细血管化加重，肝静脉通过时间将缩短。实际操作中通过外周注射微气泡超声对比造影剂来计算肝静脉通过时间，肝静脉通过时间表示造影剂到达肝静脉和肝动脉的时间差，以此来判断肝纤维化的严重程度，也用于判断肝硬化结节性质。研究显示，微气泡超声技术可灵敏地区分肝硬化和中度肝纤维化，也在临床上较多的用于诊断肝脏肿瘤，尤其是微小占位病变性质。

2.CT和磁共振（MR）

CT和MR在诊断肝硬化及其并发症方面有很重要的价值。在肝硬化的早期，在横断面成像上肝脏大体可以正常。然而98%的早期肝硬化患者在CT和MR影像上可以出现汇管区门静脉周围间隙増宽。肝尾状叶増厚肥大是肝硬化的特征性改变之一，肝尾状叶横向宽度与肝右叶的比值大于等于0.65对于诊断肝硬化具有非常高的准确性。其他肝脏局部的改变包括左叶外侧段和内侧段的节段性肥大。在失代偿期肝硬化，CT和MR可检测到门脉高压的相关改变，如附脐静脉和胃左静脉重新开放形成门体静脉分流，其他参与门体静脉分流的血管还包括脾肾静脉、痔静脉、腹壁静脉和腹膜后静脉。MR在肝再生结节的诊断上优于其他影像学检查，再生结节的MR影像上表现为相当于周围的炎症纤维隔膜等信号或低信号的T2加权影像，和相当于肝实质的等信号或高信号T1加权影像。再生结节上的铁沉积可导致T2加权影像的低信号，当低信号结节内有等或高回声区，提示再生结节有癌变可能。CT和MR对于直径在2cm以上的肝癌诊断都具有很高的准确性。CT或MR在临床诊断敏感度上较超声略高，但是对早期肝硬化的诊断敏感性仍然不能令医师满意。

3.磁共振质谱

磁共振质谱的原理是基于肝脏内普遍存在的氢质子和磷质子，这些质子的磁性受到化学环境的影响，因此个体代谢产物会出现标志性的分光信号。磁共振质谱目前的主要技术困难是如何提高对于这些分光信号的分辨率以及提高信噪比。目前的主要研究都采用磷（³¹P）磁共振质谱，磷的代谢产物信号主要包括磷酸单酯、磷酸二酯、无机磷酸盐和三磷酸核苷。研究显示，磷酸单酯/磷酸二酯比值在严重肝纤维化中明显升高，这可能反映了肝纤维化过程中细胞的更新与重构。该项检查目前尚不能在医院作为常规检查进行。

4.MR肝脏弹性图谱

MR肝脏弹性图谱的原理和肝脏瞬时弹性检测（FibroScan）类似，也是在腹壁上放置一个驱动器发送剪切波。特殊的MR脉冲序列用于检测剪切波的传播，对这些脉冲序列形成的弹性图谱进行定量分析便可了解肝脏的弹性。对整个肝脏进行脉冲扫描，大大增加了取样的范围，肝纤维化可出现不均一的脉冲序列分布。MR肝脏弹性图谱的主要问题是检查时间长、设备昂贵，限制了在临床上的应用。另外它的可重复性和检测参考阈值还需进一步验证。

（三）肝脏瞬时弹性检测（FibroScan）

FibroScan是一种新型的肝纤维化检测仪器，它通过测定肝脏瞬时弹性来反映肝实质硬度，通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。瞬时弹性测定的基本原理是应用一维脉冲超声切割波在肝内运行的速度换算成弹力数值，然后将低频超声波在肝内运行的速度，通过专用的运算系统换算成肝的弹性，以千帕（kPa）表达单位。除了弹性测定的千帕数值外，以诊断敏感性为纵坐标，（1-特异性）为横坐标，得出的AUROC反映肝组织的弹性，AUROC面积越大，肝组织质地越硬。FibroScan有如下一些优点：首先FibroScan形成的超声波相当于一根1cm宽、4cm长的圆柱体，取样范围相当于肝组织活检的100倍；其次操作简单易学，可重复性较好，适合于评估治疗后肝组织学的改善程度。Ziol等通过瞬时弹性测定为327例CHC患者进行肝纤维化评估。将METAVIR评分F0和F1合并为无明显纤维化组，F2、F3、F4合并为有纤维化组比较。肝组织弹性以8.8kPa为界限值（cut-off）：诊断F≥2期的敏感性为0.56，特异性为0.91；以9.6kPa为界限值诊断F≥3的敏感性是0.86，特异性是0.85；以14.6kPa为界限值诊断F=4的敏感性是0.86，特异性是0.96。表明以14.6kPa和9.6kPa为分界值是诊断肝硬化和重度纤维化的可靠指标。法国Castera等用Fibroscan瞬时弹性测定连续检查183例CHC患者，并于同一天行肝组织活检，将结果予以对比。活检结果按METAVIR分期方法分为F0～4五期，按Fibroscan测定7.1kPa为界限值，诊断F2期纤维化的敏感度是0.67，特异性是0.89；以9.5kPa为界限值诊断F3期的敏感度是0.73，特异性是0.91；以12.5kPa作界限值诊断F4期纤维化的敏感度是0.87，特异性是0.91。F2期的AUROC是0.88（95%可信区间0.82～0.92），F3期的AUROC是0.95（95%可信区间0.90～0.97），F4期是0.95（95%可信区间0.91～0.97）。荟萃分析显示FibroScan对于肝硬化和非肝硬化的鉴别具有较高的价值，但对于早期纤维化的鉴别困难，FibroScan对于明显肝纤维化、严重肝纤维化和肝硬化的诊断AUC分别是0.84、0.89和0.94。肝脏炎症可影响Fibroscan检测结果。对20例急性肝损伤患者进行FibroScan检测，结果发现其中15例达到肝硬化的标准，而这15例患者超声或肝组织学没有显示肝硬化证据。对这15例患者进行随访观察发现，其中6例患者在急性肝损伤恢复后FibroScan检测低于肝硬化的临界值。因此，急性肝损伤期不适合应用FibroScn进行肝纤维化和肝硬化的检测。肝外胆汁淤积也可以导致FibroScan结果升高。Millonig等对肝外胆汁淤积患者在内镜下逆行胰胆管造影术前后分别进行了FibroScan检测，结果显示，胆汁淤积改善后，FibroScan检测值也随着BIL水平的下降而复常。这一结果在动物模型上也得到证实。此外，对于肥胖（BMI＞28）的患者检测结果也不可靠；对伴有腹水或大血管的患者，瞬时弹性波也会受到干扰，从而影响结果判读。与Fibrotest联合检测可以提高对肝纤维化诊断的准确性。在一项对183例CHC的研究中，联合使用这两项试验的AUROCAUC提示其对纤维化分级的诊断正确性F＞2为0.88，F＞3为0.95，F＞4为0.95，当Fibrotest和Fibroscan结果相一致时，得到肝活检检查证实F＞2为0.84，F＞4为0.95，F=4为0.94。这样联合应用血清学标志物将使其互相补充，增加检测的正确率和准确率，可以减少部分患者肝组织活检的必要。

（四）肝组织活检病理检查

肝组织活检病理检查由于可以直接观察肝脏病理改变，被认为是诊断肝纤维化和肝硬化的金标准。肝组织活检病理检查有三大优点：①有助于病因诊断；②可以提供肝脏病理过程和疾病严重程度分级的信息；③是可以作为疾病发展的预后判断指标。然而，肝组织活检作为一项有创检查，存在一定的缺点和局限性。首先肝组织活检有一定的手术并发症，有出血、胆瘘等潜在风险。其次肝组织活检存在一定的取样误差（平均活检标本只代表了1/50000的肝脏组织）。肝组织活检对于肝硬化及其病因诊断的敏感性和特异性大约为80%，受肝组织取材和大小影响较大。如取得的肝组织太少或成碎片状，肝硬化亦可被漏诊。再次，肝组织病理评分系统（包括METAVIR、Ishak和Knodell评分系统）是在CHC的背景下为评价治疗组织学应答而发展的，它们是由一组分类变量构成的，只是一个半定量指标。最后，病理医生对病理标本的读片水平也影响其结果，即使是最有经验的病理科医生，其病理诊断的结果也有20%的偏差。因此，对血清学和影像学检查无法确诊的患者才推荐肝组织活检病理检查。

对于肝组织活检病理检查，需要评估手术的收益与风险，以及活检病理检查对于治疗的帮助究竟有多大。肝硬化典型的病理改变为肝小叶结构破坏，由广泛增生的纤维组织将肝小叶分割包绕成大小不等、圆形或椭圆形的肝细胞团，形成假小叶。假小叶内肝细胞索排列紊乱，小叶中央静脉缺如、偏位或2个以上，有时还可见被包绕进来的汇管区。另外还可以见到再生的肝细胞结节。对于临床上怀疑有肝硬化癌变的患者，可在超声引导下对肝癌结节进行细针穿刺，取肝组织进行病理检查，其对直径在2cm以下的肝癌结节诊断准确率可达90%。

（一）抗病毒治疗

1.代偿期肝硬化的抗病毒治疗

代偿期肝硬化指的是没有肝脏疾病的临床并发症，如包括腹水、静脉曲张出血和肝性脑病，并可检测出肝功能代偿，如总ALB＞35g/L，总BIL＜1.5mg/（d•L），凝血酶原国际单位比值（INR）＜1.5等。HCV相关性肝硬化代偿期的抗病毒治疗的标准方案是干扰素（IFN-α）联合利巴韦林联合治疗。由于病毒的清除可以降低发生肝硬化失代偿和肝癌的风险，因此，代偿期肝硬化的主要治疗目标是持续病毒学应答（sustainedvirologicresponse，SVR）。实际上，获得SVR只是一个替代的治疗终点，最终的治疗目标是防止或延缓肝脏疾病的进展、减少肝移植的需要和减少肝癌的发生。然而，应用目前的抗病毒药物治疗，只有不到50%的患者可以获得SVR，对于无应答患者和复发患者的再治疗的目标依然是SVR。但是，肝硬化患者再治疗所取得的SVR率是非常低的。

大规模前瞻性的干扰素治疗代偿期肝硬化的研究比较少。迄今为止，较大样本的临床试验是由Heathcote等报告的。该研究比较了2种不同剂量聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）α-2a（90μg和180μg）与普通IFN-α-2a治疗HCV相关性肝硬化的疗效。所有患者的治疗前接受了肝组织活检检查，其中78%患者证实为肝硬化，其余22%的患者有桥接坏死。PEG-IFN-α-2a治疗组总的SVR率为30%，远高于IFN-α-2a组（8%）（P＜0.01）。无论是PEG-IFN-α-2a组还是IFN-α-2a组，基因2和3型的应答率（分别是51%和15%）都高于基因1型（12%）。尽管在该临床试验中，SVR并不是很高，但PEG-IFN治疗组在治疗结束时的应答率相对较高：90μg干扰素组为42%，180μg干扰素组为44%，远高于IFN组在治疗结束时的应答率14%。提示无论是进展期肝纤维化患者还是肝硬化患者，都有相当一部分患者在PEG-IFN治疗后可以获得HCVRNA阴转。其次，在PEG-IFN-α-2a90μg组、180μg组和IFN组中，获得组织学应答的患者分别为44%、54%和31%。在获得病毒学应答的患者大多都有组织学应答，而没有病毒学应答的患者也有部分获得了组织学应答。提示IFN治疗，特别是PEG-IFN-α-2a，能够使肝纤维化甚至肝硬化获益，这种效益与是否有病毒学应答无关。

IFN治疗的副反应如中性粒细胞减少和血小板减少特别受到关注，尤其是肝硬化和脾肿大的患者。在Heathcote的临床试验中，粒细胞减少的事件（中性粒细胞绝对计数＜500×10⁹/L=在PEG-IFN-α-2a90μg组、180μg组和IFN组之间没有显著差异，没有患者由于中性粒细胞减少而发生严重的感染。而PEG-IFN-α-2a90μg组和180μg组发生血小板减少的比例分别是26%和19%，远高于IFN组的发生率7%。三组患者中没有因为血小板减少而发生出血的并发症，出现血小板减少不需要停药，但需要减少IFN的剂量。该研究显示，PEG-IFN在治疗进展期肝纤维化和肝硬化患者只要严密监测，其安全性是良好的，并且可以获得良好的组织学和病毒学应答。

另外一项临床试验研究了PEG-IFN-α-2a联合利巴韦林治疗HCV相关性肝硬化的疗效。124例经肝组织活检证实的HCV相关的进展期肝纤维化和肝硬化患者随机分为PEG-IFN-α-2a（180μg/w）联合标准剂量利巴韦林组（1000～1200mg/d）和PEG-IFN-α-2a（180μg/w）联合低剂量利巴韦林组（600～800mg/d），疗程48周。PEG-IFN-α-2a联合标准剂量利巴韦林组的SVR率为52%，远高于PEG-IFN-α-2a联合低剂量利巴韦林组的38%。经过多因素回归分析，基因2、3型和治疗基线血小板计数大于150×109/L是获得SVR的独立影响因素。如果在治疗第12周病毒载量下降小于2log或仍大于检测下限，则获得SVR的几率小于7%。

总之，PEG-IFN单药或联合利巴韦林在治疗进展期肝纤维化和肝硬化患者显示了良好的前景，尤其是基线细胞计数足够的患者（绝对中性粒细胞计数＞1.5×10⁹/L，血小板计数＞75×10⁹/L）。然而，由于PEGIFN的半衰期显著延长，血小板减少症的发生率增加，因此在治疗过程中需要慎重的选择合适的患者，在治疗过程中需要严密的观察血小板计数。另外，肝硬化患者在IFN治疗后内源性释放血小板生成素的能力受损，也要求在在治疗过程中严密的实验室检查和临床监测。PEG-IFN治疗的依从性也是需要考虑的一个问题。

2.失代偿性肝硬化的抗病毒治疗

由于失代偿性肝硬化患者血细胞计数通常偏低，也就限制了大多数基于IFN治疗的临床方案。Everson进行了一项单中心的IFN-α-2b联合利巴韦林治疗中度失代偿性肝硬化患者的临床研究。在该研究中，87%的患者经肝组织活检证实为肝硬化，其余13%患者为桥接坏死；5%的患者治疗前血小板计数低于50×10⁹/L，36%的患者在治疗过程中血小板计数降低至50×10⁹/L。66%的患者在治疗前都有1或2个并发症，包括腹水、SBP、上消化道出血和肝性脑病等。38%（35/91）的患者获得了治疗结束时的病毒学应答，22%的患者获得了SVR。在56例无应答患者中，有16例由于不良反应而停药，主要是乏力和流感样症候群。4例患者出现了肝性脑病，3例并发感染。在IFN停药后另有3次的消化道出血。结果显示，能够接受足量IFN治疗和非基因1型HCV感染是获得应答的影响因素。需要指出的是，28%的患者的治疗过程中都接受了粒细胞集落刺激因子治疗，4%患者接受了红细胞生成素治疗以维持足量的IFN和利巴韦林治疗。

另外一个小样本的研究观察了IFN-α-2b单药或联合利巴韦林治疗等待肝移植的严重失代偿性肝硬化患者的疗效。这些患者的病情比Everson等人研究中的患者更严重。在这项开放、多中心的研究中，有3例患者接受IFN-α-2b1百万单位（MU）每周3次治疗，6例患者接受IFN-α-2b3MU，每周3次治疗，6例患者接受IFN-α-2b1MU，每周3次联合利巴韦林400mg/d治疗。虽然接受的是小剂量的IFN治疗，仍然有33%的患者出现了HCVRNA的阴转。然而，有87%的患者出现了较为严重的不良反应，包括血小板减少、粒细胞减少、肝性脑病、甲状腺功能减退和BIL升高等。由于不良反应发生率太高，该项研究不得不提早结束。

在开始治疗时的临床状态是失代偿性HCV相关性肝硬化抗病毒治疗的主要限制因素。药物减量或停药使得临床疗效大打折扣。治疗基线时的实验室检查异常（高黄疸水平、高凝血酶原时间和低血小板计数）、临床并发症（腹水、SBP）和患者状态（MELD评分）有助于预测临床结局和药物耐受性。目前，只推荐在临床试验中对失代偿性肝硬化进行抗病毒治疗。

3.代偿期肝硬化的治疗终点

在Heathcote等人的临床试验中，PEG-IFN-α-2a180μg治疗组只有30%的患者获得SVR，也就意味着还有70%的患者不能清除病毒。然而，有50%的患者获得了组织学的应答，不论是否获得病毒学和生化学应答。另有研究也显示，HCVRNA抑制或清除的患者比病毒学无应答的患者出现肝脏炎症活动的可能性更大。这些研究结果提示，肝脏组织学的改善可作为抗病毒治疗的终点和作为维持抗病毒治疗的目的以阻止或延缓肝脏炎症和纤维化的进程。抗病毒治疗目标还包括减少肝癌的发生和提高远期生存率，然而，目前还没有这方面的大型临床对照试验的数据。

4.肝硬化抗病毒治疗需要注意的若干问题

（1）外周学细胞计数：肝硬化患者常常有脾功能亢进，出现血小板降低、中性粒细胞减少。由于IFN的骨髓抑制副作用，因此对于血小板计数低于70×10⁹/L，中性粒细胞绝对计数低于1.5×10⁹/L的肝硬化患者，一般不推荐IFN治疗。在治疗过程中如果血小板计数低于50×10⁹/L，中性粒细胞绝对计数低于0.5×10⁹/L，必须立即停药。

（2）神经精神紊乱：由于IFN的另一副作用可诱发神经精神改变，对于应用IFN治疗的肝硬化患者必须注意发生亚临床肝性脑病的可能。

（二）并发症的治疗

1.肝硬化腹水的治疗

在开始肝硬化腹水治疗之前，测定血清腹水ALB浓度梯度（SAAG）有助于判断水钠储留的成因和治疗决策。SAAG＜11g/L的肝硬化患者往往没有门脉高压，对于限钠和利尿剂的应答较差；相反，SAAG＞11g/L的肝硬化患者往往有门脉高压，对于限钠和利尿剂的应答较好。

肝硬化腹水的治疗首先是限制钠盐的摄入，每日钠盐的摄入量应低于2g。液体的丢失和体重的变化是与肝硬化患者钠的平衡直接相关的，正是因为限钠而不是限水导致了体重的减轻，因此在大多数肝硬化腹水患者，限制水分的摄入是不必要的。严重的低钠血症需要限制水分的摄入，一般认为血清钠低于120～125mmol/L时，可以启动限水。对于稀释性低钠血症，除了适当限制水分的摄入，同时还要促进水分的排出，而不是补充钠盐。目前，促进排水的药物如考尼伐坦和托伐普坦正在进行临床试验。国际腹水学会对于肝硬化低钠血症的推荐治疗意见是对于血钠在126～135mmol/L的患者，继续利尿剂治疗，不必限水；对于血钠在121～125mmol/L且血肌酐正常的患者，考虑停用利尿剂或采取其他更谨慎的方法；对于血钠在121～125mmol/L但血肌酐升高（＞150umol/L或＞120umol/L且逐渐升高）的患者，须停药利尿剂并进行扩容治疗；对于血钠在126～135mmol/L的患者，须立即停用利尿剂，并应用胶体或晶体进行扩容治疗，但补钠的速度不宜过快，24小时内血钠上升不超过12mmol/L。某些理论上有治疗肝硬化腹水的药物如血管紧张素转化酶抑制剂，已显示会加重腹水，对临床治疗没有帮助。

其次是利尿剂的应用。通常使用螺内酯和呋塞米，初始剂量分别为100mg/d和40mg/d。螺内酯为潴钾利尿剂，单独使用可导致高钾血症；呋塞米为排钾利尿剂，单独使用可导致低钾血症，因此主张螺内酯和呋塞米联合使用，从而达到快速利尿和保持血钾正常的效果。如果体重减少和利尿效果不佳，这两种利尿剂可以每隔3～5天同时加大剂量，保持100mg∶40mg的比例。长期使用螺内酯可出现男性乳房发育，可用阿米洛利替代治疗，但是阿米洛利价格昂贵，且疗效不及螺内酯。其他利尿剂还包括氢氯噻嗪、氨苯蝶啶和美托拉宗。呋塞米80mg静脉注射有助于区分利尿剂敏感和利尿剂耐受的肝硬化腹水患者，但这种方法可导致肾脏灌注的快速下降和随之而来的氮质血症。对于大面积水肿的肝硬化腹水患者每日体重减轻量没有严格限制，一旦大面积水肿控制，每日的体重减轻不宜超过0.5kg。当出现无法控制或反复的肝性脑病、经限水治疗后血清钠仍低于120mmol/L、血肌酐大于180μmol/L时，需要考虑停用利尿剂，对病情重新进行分析，选择其他方法。定期输注ALB提高血浆胶体渗透压，可促进腹水的消退。对于大量腹水患者，可采取腹腔穿刺放腹水加输注ALB治疗。

难治性腹水的定义：①对严格的限钠和大剂量的利尿剂（螺内酯400mg/d、呋塞米160mg/d）无应答；②在治疗性腹腔穿刺放腹水后迅速地重新出现腹水。治疗性腹腔穿刺放液术是大量腹水或难治性腹水的一线治疗方法。对于腹腔穿刺放液小于5L的单纯性腹水，术后可予以人工合成血浆増容剂进行扩容，不必要求使用输注人血白蛋白进行扩容。对于一次性大量腹腔穿刺放液（大于5L），术后必须立即使用人血白蛋白进行扩容，每放液1L腹水补充8g人血白蛋白。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可以有效的控制难治性腹水，优于连续大量腹腔穿刺放腹水，但TIPS手术容易并发肝性脑病。对于需要频繁腹腔穿刺放腹水的难治性腹水或肝性胸水患者，可以考虑行TIPS手术。对难治性腹水患者，有条件者应考虑行肝移植。

2.原发性细菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis，SBP）

腹水中性粒细胞数大于250×10⁶/L，符合SBP时，应立即开始经验性抗感染治疗，不能等待腹水细菌培养结果。在细菌药敏结果报告之前，对怀疑腹水感染的肝硬化患者可以应用相对广谱的抗生素，首选第三代头孢菌素。羟氨苄青霉素和克拉维酸、羟氨苄青霉素和舒巴坦也有类似效果。对青霉素或头孢菌素过敏者，非医院获得性SBP患者，如无肾功能损害、肝性脑病等并发症，可选用喹诺酮类药物，静脉用环丙沙星2日后改为口服5日，与静脉给药7日疗效相同。过去认为，SBP的抗生素治疗疗程需要2周，目前认为可以适当缩短，以防二重感染的发生。头孢氨噻肟抗菌治疗后5日后，如腹水PMNs计数降至250×10⁶/L以下，在SBP的治愈率和存活率上，治疗5日和10日之间无显著性差异。建议在抗生素治疗5日后重复腹腔穿刺检查，腹水PMNs计数＜250×10⁶/L时，即可考虑停药。少数患者腹水PMNs计数降低较慢，应反复做腹水培养，及时调整抗生素种类和剂量，同时也需除外有无继发性腹膜炎的可能。

某些患者在中性粒细胞应答之前即在细菌性腹水阶段就可以检测出感染，此时腹水中性粒细胞数小于250×10⁶/L。因此，肝硬化患者如果有明确的感染症状和体征，如发热、腹痛和无法解释的脑病，应该进行经验性的抗感染治疗，不需要考虑腹水中性粒细胞数量。腹水培养阳性，腹水PMNs计数＜250×10⁶/L，无症状者可能为一过性可自愈的细菌性腹水，但是有发展为SBP的风险，要密切观察患者的临床表现，2～3日后复查腹水常规。

总之，在SBP的诊治上，主要看腹水PMN计数和患者的表现，一旦诊断SBP，立即开始经验性抗生素治疗，不必等待腹水细菌培养结果，疗程5～7天，然后复查腹水。腹水细菌培养有助于确诊和指导抗生素的使用。在抗感染治疗的同时，补充ALB有助于预防肝肾综合征和提高存活率。这种治疗方案是经验性的。目前尚无有关较低剂量ALB或其他血浆增容剂疗效的资料。

3.上消化道出血（varicealbleeding）

急性上消化道出血的治疗目标包括迅速纠正出血性休克、活动性出血的治疗和预防再次出血。内镜下曲张静脉套扎术是上消化道出血的标准治疗，如果由于持续的上消化道出血难以套扎，可以在内镜直视下注射硬化剂。TIPS手术在减少上消化道出血方面优于内镜直视下注射硬化剂，且具有较好的成本效益，但容易诱发肝性脑病。TIPS手术是否能够最终提高生存率还存在争议。英国胃肠病学会推荐，对于上消化道出血患者应该进行上消化道的内镜评估，如果没有观察到静脉曲张，应该每三年进行一次内镜检查；如果有观察到小的静脉曲张，应该每年进行一次内镜检查。上消化道出血的初级预防目的在于减少门静脉压力梯度和曲张静脉压力。最有效的预防药物是普萘洛尔40mg，每天两次口服，必要时可以加量至80mg。治疗目标是普萘洛尔应降低基础心率25%。如普萘洛尔禁忌，可改用单硝酸异山梨醇酯20mg每天两次。

4.肝性脑病（hepaticencephalopathy）

肝性脑病的治疗包括支持治疗、去除诱发因素、降低血氨和优化长期治疗。去除诱发因素包括上消化道出血、使用镇静剂、缺氧和电解质紊乱、便秘等的相应治疗。一般说来，每天摄入蛋白质1～1.5g/kg对于肝性脑病患者是安全的，对于进食动物蛋白诱发的肝性脑病患者须替代为高植物蛋白和高纤维素的均衡饮食。降低血氨的措施包括：①减少肠道氨的产生和吸收。口服非吸收性的二糖如乳果糖和拉克替醇降低肠道内氨的产生和吸收，乳果糖和拉克替醇的胃肠道副作用较明显，无法口服时亦可采用灌肠。某些口服肠道抗生素抑制肠道产尿素酶类细菌的繁殖，减少肠道内氨的产生和吸收。此类抗生素包括新霉素、甲硝唑、利福昔明和硝唑尼特。最近的数据显示利福昔明单用或与其他抗生素联用时副作用小于硝唑尼特和新霉素。对于难治性肝性脑病，可以联合乳果糖和口服抗生素，但疗效是否优于单药治疗还不确定。对口服乳果糖不能耐受者，可以加用新霉素；②降低血液中氨的含量。门冬氨酸鸟氨酸通过尿素循环和谷氨酰胺循环参与肝脏和肌肉的氨代谢过程，应用门冬氨酸鸟氨酸可以促进血氨的代谢。其他促进氨代谢的药物还有L-鸟氨酸醋酸苯酯、苯甲酸钠和苯乙酸钠。此外分子吸附循环系统（molecularadsorbentrecirculatingsystem，MARS）也可用于降低血氨水平。基于假性神经递质学说的药物治疗包括氟马西尼或其他苯二氮卓受体抑制剂和溴隐亭，增加支链氨基酸纠正氨基酸代谢失衡有助于肝性脑病治疗。

5.肝肾综合征（hepatorenalsyndrome）

肝肾综合征的诊断标准包括：①肝硬化伴腹水；②血肌酐大于1.5mg/dL（相当于132mmol/L）；③利尿剂停药至少2天以及人血白蛋白扩容后血肌酐不再上升（降低至1.5mg/dL）；④没有休克；⑤没有使用肾毒性药物史；⑥没有肾实质性病变。肝肾综合征可以分为Ⅰ型肝肾综合征和Ⅱ型肝肾综合征。Ⅰ型肝肾综合征以快速进行性的肾功能减退为特征，在2周内初始肌酐水平升高至大于2.5mg/dl（相当于220mmol/L）或24小时肌酐清除率小于20ml/min。Ⅱ型肝肾综合征没有快速进行性肾功能减退的过程。

现代观点认为，肝肾综合征的起因是门脉高压引起的内脏动脉血管扩张，因此采用血管收缩剂联合人血白蛋白治疗肝肾综合征。国际腹水学会推荐血管收缩剂特利加压素联合输注人血白蛋白作为治疗肝肾综合征的一线疗法，特利加压素（2～12mg/d）与人血白蛋白（20～40g/d，第一天1g/kg）联合治疗可以使60%的肝肾综合征可以获得逆转。单用特利加压素或人血白蛋白的疗效似乎相当有限。生长抑素奥曲肽和α1受体激动剂米多君联合人血白蛋白输注治疗肝肾综合征可以作为备选方案，疗效明显优于多巴胺。血液滤过和血液透析可用于改善肝肾综合征的氮质血症。

TIPS可以直接降低门脉压力，因此理论上TIPS对治疗肝肾综合征是一种非常值得尝试的治疗方法。根据目前研究的结果，TIPS可以改善肝肾综合征患者的肾功能，减少腹水，延长患者的生存期，并且获得疗效后较少复发。然而由于多数HRS患者有TIPS的禁忌证，如肝功能差、伴有肝性脑病等，因此限制了TIPS在Ⅰ型肝肾综合征治疗中的应用，目前仅作为二线治疗。肝移植是肝肾综合征能够长期生存的唯一有效治疗手段，药物治疗和TIPS手术可作为等待肝移植前的过渡治疗。

（三）肝移植

肝移植是治疗终末期HCV相关性肝硬化的有效治疗手段。美国肝病学会和美国移植外科医师协会提出肝硬化肝移植的最低标准：①估计一年的生存几率＜90%；②Child-Pugh评分大于7分（B级和C级）；③发生门脉高压所致的食道胃底静脉出血；④出现一次SBP。③④两条出现时，则不需考虑Child-Pugh评分。这些标准有助于在临床上判断那些在一年内死亡风险极高，且接受肝移植手术后生存期有望延长的患者。某些情况可能对肝移植的生存造成不利影响或是手术禁忌证，包括先天性或获得性的免疫缺陷、无法控制的肝外感染、酗酒和药瘾。大多数的研究显示，肝移植可以改善HCV相关性肝硬化的生存率。欧洲的一项研究对149接受肝移植的HCV相关性肝硬化患者进行了138个月的随访，结果显示，肝移植术后的1年、3年和5年生存率分别是79%、74%和70%，与其他非HCV相关的终末期肝病肝移植的生存率没有明显差异。总体上看来，HCV相关性肝硬化接受肝移植的生存率低于胆汁性肝硬化，但高于肝癌和乙型肝炎肝硬化接受肝移植的生存率。长期生存率（＞5年）主要受供肝HCV再感染的影响，预防供肝HCV再感染有助于提高肝移植的长期生存率。

在肝移植后几乎所有的受者体内都持续存在HCV病毒血症，95%的肝移植受者应用PCR方法可以检出HCVRNA。影响肝移植术后供肝HCV再感染的因素包括术后HCVRNA载量、基因型和巨细胞病毒（CMV）感染。目前，预防供肝HCV再感染的治疗策略包括肝移植前抗病毒治疗、肝移植后的抢先抗病毒治疗和肝移植后急性或慢性HCV再感染的抗病毒治疗。肝移植前抗病毒治疗的优点是减少或消除供肝HCV再感染的风险，然而应答率较低；肝移植后的抢先抗病毒治疗的优点是降低术后HCVRNA载量的水平，减少组织学病变，缺点是免疫抑制剂加量，有发生免疫排斥和感染的风险；肝移植后急性或慢性HCV再感染的抗病毒治疗的优点是免疫抑制剂的剂量小，耐受性好且发生排异的风险低，缺点是HCVRNA载量高，肝脏纤维化进展。目前推荐的抗病毒治疗方案是PEG-IFN联合利巴韦林治疗。荟萃分析显示，肝移植前抗病毒治疗获得的SVR率约为24%；肝移植后的抢先抗病毒治疗获得的SVR率约为0～33%，且不良反应较多，治疗过程中多数需要减量；肝移植后急性或慢性HCV再感染抗病毒治疗获得的SVR率约为33%～42%；根据现有的资料，不推荐肝移植后的抢先抗病毒治疗预防供肝HCV再感染。目前，迫切需要更安全有效的抗病毒药物，蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和其他新型抗病毒药物未来可能将对肝移植术后供肝HCV再感染的治疗产生重要影响。