英文名称 ：cholestasis

（一）定义

进行性家族性肝内胆汁淤积症1型（progressive familial intrahepatic cholestasis-1，PFIC1）是一种以慢性进行性胆汁淤积为特征的常染色体隐性遗传病。

（二）病因与发病机制

根据致病基因的不同，进行性家族性肝内胆汁淤积症分为3型。其中PFIC1是由于ATP8B1基因突变导致，ATP8B1基因位于常染色体18q21-22，ATP8B1基因突变导致P型ATP酶-FIC1蛋白缺陷。FIC1蛋白是一种肝细胞膜转运蛋白，其缺陷造成胆汁排泌障碍出现胆汁淤积，最终发展为肝硬化和肝衰竭。

（三）临床表现

进行性家族性肝内胆汁淤积症1型又称Byler病，以严重的肝内胆汁淤积为主要特征，多表现为进行性黄疸、瘙痒和生长发育障碍。通常在1岁之前发病，少数患儿在新生儿期起病，部分可至青春期发病。

1.黄疸

最初的典型表现是时轻时重的黄疸，但随着病情进展，黄疸可持续不退，转氨酶无显著升高。

2.瘙痒

是最明显的临床特点，患儿非常痛苦，其严重程度与黄疸程度不成正比。6月龄以下的患儿瘙痒不易被发现，但比较烦躁，易激惹，夜间睡眠差。

3.生长发育障碍

多数患儿身材矮小，常伴佝偻病，能够存活至青少年期的患儿，其青春期及性征发育延迟。

4.肝外多种临床表现

如水样腹泻、复发性胰腺炎、感音神经性听力损失等，这是由于ATP8B1基因除在肝脏中表达外，还在胰腺、肾脏和小肠等多种组织中表达。

5.肝非结合胆红素

晚期出现肝衰竭及门脉高压的表现。

（四）诊断

进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊断依靠临床表现、血生化、胆汁成分分析、肝组织病理学检查以及基因检测等综合判断，并需要排除其他原因所致的胆汁淤积性肝病。尤其是血清γ-GT不升高的胆汁淤积性患儿需警惕该病的可能。

1.肝功能

早期血清碱性磷酸酶、胆红素、胆汁酸水平正常或接近正常，随着病情进展，出现血清总胆红素和胆汁酸显著升高及凝血异常，但ALT、AST水平一般不会高于正常值的两倍。最突出的生化特点是γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）正常甚至降低，与严重的肝内胆汁淤积不平行。

2.肝组织病理分析

最主要特征是毛细胆管内胆汁淤积和门静脉周围细胞增生，但无胆管增生、巨核细胞和门静脉纤维化。电镜下最特征的表现是粗糙颗粒状胆汁，称为Byler胆汁。免疫组化染色正常也不能排除本病，因为某些变异可导致相关蛋白功能缺陷，而合成和表达却是正常的。

3.胆汁分析

胆汁中磷脂水平正常，胆盐浓度降低。

4.基因检测

ATP8B1纯合或复合杂合突变具有诊断价值。

（五）鉴别诊断

1.进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（progressive familial intrahepatic cholestasis-2，PFIC2）

由于编码胆盐排泄泵蛋白（BSEP）的ABCB11基因突变导致，临床表现及病情进展较PFIC1严重，出生后几个月就表现为持续不退的黄疸，1年内可迅速进展为肝功能衰竭。因胆汁中胆盐浓度低，约1/3患儿可出现胆石症，约15%患儿有发生肝细胞癌和胆管癌的风险。但PFIC2没有PFIC1的肝外症状，PFIC2患者血清ALT、AST和AFP比PFIC1高很多，血γ-GT的活性也是正常甚至降低。肝组织病理改变重，汇管区和细胞间隔纤维化明显，毛细胆管和肝细胞同时存在胆汁淤积，炎性细胞浸润较多，明显的肝巨细胞的形成是特征性的表现。

2.进行性家族性肝内胆汁淤积症3型（progressive familial intrahepatic cholestasis-3，PFIC3）

由于编码多药耐药糖蛋白（MDR3）的ABCB4基因突变导致，PFIC3发病稍晚，通常在生命的头几年，少数会在学龄期甚至青少年时期才起病，表现为胆汁淤积和瘙痒，但瘙痒程度较PFIC1和PFIC2轻。PFIC3的血γ-GT活性持续增高，这是与PFIC1、PFIC2明显不同的特点。PFIC3的病理改变类似于肝外胆道闭锁者肝脏，有胆管增生和纤维化两个突出表现。

（六）治疗

1.药物治疗

熊去氧胆酸是一种亲水性胆盐，较内源性胆盐毒性小，口服后可部分代替胆盐池中的内源性胆盐，可促进其排出，减少体内的内源性胆盐含量，缓解胆汁淤积对肝细胞的损害，肝功能可得到改善，但是对于改善瘙痒效果不明显。考来烯胺可改善部分患儿瘙痒症状。

2.手术治疗

近10余年，以减少胆汁酸肝肠循环为目的的非移植外科治疗被广泛采用，疗效明显。包括部分胆汁外分流术及部分胆汁内分流术。目前最有前景的手术方式是胆囊结肠Y形吻合方式的部分胆汁内分流术，这种方法成功地做到了胆汁分流，手术时间明显缩短，手术成功率85%，术后并发症少。

3.肝移植

肝硬化和反复瘙痒、发育迟缓及严重佝偻病导致的生活质量低下是接受肝移植手术的主要指征。但是对于PFIC1患儿肝移植的手术时机选择尚有一定争议，因为肝移植可能会加重患儿腹泻，影响生活质量和术后生长发育的追赶。主要缘于肝移植解决不了肝外器官如小肠的基因缺陷问题。

4.新的靶点药物

近来研究发现核受体FXR是调控胆汁形成的重要因子，其活化后可激活某些基因转录，发挥促进胆盐排出和解毒作用。FXR的人工合成配体可能成为治疗胆汁淤积症的新药。

（七）预后与预防

PFIC1预后取决于其基因缺陷的严重程度。部分患儿可在儿童早期迅速进展到终末期肝病，也可在十几岁时缓慢进展成肝硬化，少数患儿可以不经治疗存活至二十几岁。对于基因测序确诊的患儿，其父母再生育时应进行产前诊断。

（一）定义

Alagille综合征（Alagille syndrome）于1969年由Daniel Alagille首次命名，主要累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏多个系统，常伴有特殊面容，为常染色体显性遗传病。

（二）病因与发病机制

Alagille综合征是由于Notch信号障碍，引起多系统疾病。在胚胎生长发育过程中，Notch信号系统在心血管、肝内胆管、骨骼、肾脏等器官或系统中均有表达，因此，Alagille综合征患者往往有以上多系统损害。已知大多数ALGS患者为JAG1基因异常所致，小部分是由NOTCH2突变导致。个别患者检测不到上述基因突变，提示Alagille综合征可能存在其他遗传学病因。

（三）临床表现

Alagille综合征患者可表现为肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏等异常，常有特征面容。常见肝脏表现为胆汁淤积，引起黄疸、皮肤瘙痒、黄色瘤、白陶土样大便等。心脏表现有肺动脉及其主要分支狭窄、法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺损和主动脉缩窄等。肾脏异常可见肾发育不良、多囊肾、孤立肾、异位肾、马蹄肾、肾小管性酸中毒、肾脂质沉积和肾动脉狭窄等。眼部可有角膜后胚胎环、视网膜色素改变、虹膜发育不全、棋盘格样眼底或玻璃膜疣等。脊柱可有蝴蝶椎和半椎体等畸形。典型的Alagille综合征面部特征为前额宽阔、眼睛深陷，有时可见睑裂上斜、耳廓突出、鼻梁低平而鼻尖呈蒜头状、尖下巴，使得脸呈倒三角形。面部特征在婴幼儿期可不明显，而随着年龄增大逐渐显著。

（四）诊断

Alagille综合征经典诊断标准为同时具有慢性胆汁淤积、先天性心脏病（肺动脉分支和肺动脉瓣狭窄）、眼部异常（角膜后胚胎环）、脊柱畸形（蝴蝶椎或半椎体）和特殊面容（前额宽阔、眼窝深陷、眼距增宽、尖下巴等）等5个主要临床特征。为避免漏诊和误诊，Alagille综合征修订诊断标准纳入了肝脏病理、肾脏表现、家族史和基因突变等诊断依据：病理证实肝脏小叶间胆管稀疏者，符合3个或以上主要表现可诊断；若未进行肝活检，或肝活检未见小叶间胆管数量减少或缺如；符合包括肾脏表现在内的4个或以上主要特征，亦可诊断为Alagille综合征；若有家族史或检测到JAG1基因突变，1个或以上主要临床特征即可确诊。

鉴别诊断中应注意先天性胆道闭锁。胆道闭锁患者肝脏病理往往有显著的小胆管增生，这有别于Alagille综合征的肝内胆管稀疏。此外，胆道闭锁患者往往不会合并心脏、肾脏、骨骼、眼和面部畸形。

（五）治疗

对于Alagille综合征目前尚缺乏根治手段，以对症支持治疗为主。如及时补充脂溶性维生素A、D、E和K，婴儿期用无乳糖并强化中链甘油三酯的治疗奶粉改善营养等。对于心血管畸形，需考虑心外科手术矫正。对于药物及饮食治疗控制不良的患者要肝移植。

（六）预后与预防

几乎所有早期死亡患者致死原因均为心脏病变。晚期死亡原因为肝脏病变或颅内出血。JAG1突变导致的Alagille综合征理论上可通过基因分析作产前诊断。但JAG1突变为不全外显遗传，临床表现也有很大差异，即使同一家庭或者同一突变，轻症者生活质量及寿命可不受影响，而重症者则可危及生命。因此，关于通过JAG1基因分析进行产前诊断的价值和意义应与家长充分沟通。

（一）定义

Gilbert综合征（Gilbert syndrome）是一种遗传性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传（不完全外显），由于肝细胞内质网中胆红素尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶含量下降，非结合胆红素的葡萄糖醛酸化障碍，导致血中非结合胆红素升高。发病率高低不等，多在3%～10%。

（二）病因与发病机制

由于染色体2q37上的胆红素尿苷葡萄糖醛酸转移酶基因（UGT1A1）启动子和编码区核苷酸突变，导致胆红素尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶蛋白表达水平下降，引起血清非结合胆红素水平升高。

UGT1A1基因缺陷包括三种类型：（1）UTG1A1基因启动子TA碱基序列插入突变；（2）UTG1A1基因外显子区域的单碱基突变，突变可为纯合性、杂合性、复合杂合性；（3）苯巴比妥反应增强元件，该序列可存在T-G突变，引起转录活性显著降低。

（三）临床表现

多在10岁后发病，15～30岁多见，也有自小或成年期发病，男性多见，男女比例为10∶1，多有家族史。本病起病隐匿，多无明显症状，常因巩膜黄染或体检意外发现胆红素升高就诊，黄疸常表现为间歇性波动，可自行消退。少数患者有轻度乏力、纳差或肝区不适，其程度与黄疸深度无关，可能为焦虑等精神因素所致。剧烈运动、劳累、饥饿、饮酒、药物、创伤、感染、妊娠可能为诱因，导致黄疸加重，除黄疸外，无其他阳性体征。

（四）诊断与鉴别诊断

1.病史

患者巩膜黄染，可有阳性家族史。

2.一般化验

血清非结合胆红素增高，ALT、AST等正常；尿胆红素阴性，尿胆原不增高；肝炎病毒标志物和溶血性贫血检测项目无异常。

3.B超

肝胆检查无异常。

4.试验治疗

苯巴比妥可增加胆红素尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶的活性，饥饿或者低热量时可促使胆红素尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶活性降低。饥饿试验阳性（饥饿24小时后血清非结合胆红素较原水平增高一倍以上）或苯巴比妥试验阳性（给予口服苯巴比妥后非结合胆红素明显下降），提示Gilbert综合征诊断，但上述试验均是非特异性的。

5.肝脏穿刺病理结果

肝小叶结构完整，部分病例可见中央区周围、区域肝细胞浆内较细的棕褐色色素颗粒沉积，肝细胞轻度水样变性或脂肪变性，小叶及窦腔内少量炎细胞浸润，胆管轻度增生等。

6.基因分析

UGT1A1基因突变是诊断Gilbert综合征的金标准。

Gilbert综合征起病隐匿，症状轻微，黄疸常表现为间歇性波动性，可自行消退，临床无特异性表现，易被忽视或误认为某些治疗的副作用。Gilbert综合征常被误诊为肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸或溶血性黄疸等，有些患者甚至辗转多家医院治疗，增加患者经济及心理负担。

（五）治疗

Gilbert综合征不导致慢性肝炎及肝纤维化，不影响患者寿命，无需治疗。重在祛除诱因，预防发作。如胆红素较高，患者自觉不适，治疗上可试用苯巴比妥。

（一）定义

线粒体DNA耗竭综合征（mtDNA depletion syndromes）是一组具有高度遗传学和临床异质性的常染色体隐性遗传病。

（二）病因与发病机制

线粒体DNA耗竭综合征发病原因为参与线粒体核酸合成（TK2，SUCLA2，SUCLG1，RRM2B，DGUOK，TYMP等）或复制（POLG和C10orf2等）的核基因突变，导致受累器官或组织mtDNA含量严重减少，ATP产生严重不足，从而产生复杂多变的脏器损害。

（三）临床表现

线粒体DNA耗竭综合征临床表型具有显著的异质性和年龄依赖性，通常可分为肌病型、脑肌病型、肝脑型和神经胃肠型。

肌病型患者主要由TK2基因突变导致，通常2岁前出现肌张力低下和肌无力等临床表现。脑肌病型通常由于SUCLA2、SUCLG1或RRM2B等基因突变引起，典型表现为婴儿期肌张力低下和严重神经系统症状和体征。肝脑型MDS与DGUOK、MPV17、POLG或C10orf2等基因突变有关，通常有早发性肝功不全和神经系统受累表现。TYMP基因突变与线粒体神经胃肠型脑病（mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy，MNGIE）有关，以20岁前出现的进行性胃肠道动力减弱（如胃肠蠕动差、十二指肠扩张和严重便秘等）和外周神经病为典型表现。

（四）诊断

线粒体DNA耗竭综合征患者临床诊断困难，需要通过基因分析确诊，发现相应基因的纯合或复合杂合性致病性突变具有诊断价值。

（五）治疗

在全面评价不同系统受累程度基础上进行干预，以对症支持治疗为主。营养调节和补充辅因子可能是有益的，但肝移植还存在争议。干细胞移植治疗线粒体神经胃肠型脑病已获一定效果。

（六）预后与预防

绝大多数线粒体DNA耗竭综合征患者病情严重，预后不良，多在婴幼儿期死亡。在先证者基因诊断明确的基础上，母亲再次妊娠时通过胎盘绒毛或羊水细胞基因分析可进行胎儿产前诊断，避免相同疾病患儿的出生。