英文名称 ：central nervous system leukemia

中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia，CNSL）是白血病的并发症之一，是由于白血病细胞对脑膜、脑实质、脊髓等部位的浸润而引起的一组综合征，其中以蛛网膜和硬脑膜浸润最多见，分别为82%和78．6%，其次是脑实质（62%）、脉络丛（42%）、脑神经（22%），可发生于白血病的任何时期，但多发生于白血病的缓解期。ALL的中枢神经系统浸润多于AML，儿童多于成人，约1／3的儿童ALL初诊时有CNSL，以伯基特淋巴瘤／白血病和T系ALL多见，而仅约5%～7%的AML在常规的脑脊液检查时发现有CNSL，以M4和M5多见。

为了更好地定义CNSL以及分层治疗，Mahmoud等将初诊急性淋巴细胞白血病患者根据脑脊液（cerebro－spinal fluid，CSF）检查结果分为三类，CNS1是指CSF中未见原始细胞；CNS2是指CSF中的白细胞数＜5／μl并可见原始细胞；CNS3是指CSF中白细胞数≥5／μl并且有原始细胞，或者影像学见到颅内肿块，或者伴有脑神经麻痹，也就是平时所谓的CNSL。有研究发现初诊的ALL，脑脊液中一旦发现原始细胞，即使数量很少，也提示预后很差。

1.高细胞白血病症。

2.乳酸脱氢酶增高。

3.ALL的严重并发症。

随着化疗方案不断改进，白血病患者生存时间得以延长，但是复发率仍高达30%～40%，这是由于大多数化疗药物不能透过血－脑脊液屏障，中枢神经系统就成为白血病细胞的庇护所，使之在中枢神经系统不断增殖。

（一）影像学表现

CT、MRI以及脊髓造影等在CNSL的诊断、治疗监测、预后的评估中发挥重要的作用。

1.CT扫描表现

蛛网膜下腔模糊、消失，密度增高等；脑白质内片状低密度影或脑实质内稍高密度肿块；受累及硬脑膜稍高密度肿块、颅骨缺损、髓腔密度增高，浸及颅骨膜可见“光芒状”瘤骨，头颅软组织肿胀。

2.MRI扫描表现

软脑膜和脑沟内小条状、线状异常信号。T₁WI为低信号，T₂WI和T₂－FLAIR为高信号，这是由于白血病细胞浸润软脑膜引起的渗出性物质积聚在蛛网膜下腔所致，增强扫描后可见软脑膜明显强化。

（二）脑脊液成分检查

根据国内外文献报道，脑脊液成分检查主要有脑脊液生化、酶学、细胞因子、受体等检查，常见的比如脑脊液中β₂－微球蛋白、神经元特异性烯醇化酶、S－100B蛋白、髓鞘碱性蛋白、TNF－α、可溶性白细胞介素－2受体、D－二聚体等。

（三）脑脊液细胞学检查

通过对脑脊液中细胞的数量、形态改变、各种细胞所占比例进行检查，揭示CNSL的病因、进程及转归，对CNSL的早期诊断及化疗监护具有重要意义。不同白血病患者脑脊液中分别会出现该白血病类型的原、幼稚细胞。细胞学上可见大量形态相同的细胞，核大较圆或呈锯齿状，染色较深，含一个或很多核仁，染色质很均匀，在成人髓细胞白血病或单核细胞白血病，瘤细胞质中可见Auer小体。脑脊液中细胞很容易被破坏，离体后1小时可损失很多，所以及时处理标本，尽可能多地收集细胞是脑脊液细胞学检查的关键。世界上3种比较通行的脑脊液收集方法是：沉淀室法、玻片离心法、滤膜法。

还有一些建立在脑脊液细胞学基础上的新方法，如脑脊液细胞学结合流式细胞术及单克隆抗体、脑脊液细胞学结合电镜、脑脊液细胞学结合激光扫描共聚焦显微术。

（一）急性淋巴细胞白血病的CNSL预防和治疗

国内以往常在诱导缓解后才开始腰穿或鞘内注射进行预防，显然该做法忽视了对初诊ALL中枢神经系统的评价，耽搁了CNS2组和CNS3组的诊治，而目前国外主张在诱导缓解第一天就行腰穿或鞘内注射进行预防和治疗。头颅或脑脊髓放疗、三联药物鞘内注射、应用能够透过血－脑脊液屏障的药物进行全身化疗是预防和治疗CNSL复发的有效措施。

1.颅脑放疗

Riccardi等认为对头颅或脑脊髓进行放疗，可直接杀伤中枢神经系统内的瘤细胞，也有解释是放疗能增加血－脑脊液屏障的通透性，有助于化疗药物透过而起到抗肿瘤的作用。有研究表明颅脑放疗能有效预防CNSL的复发，并认为24Gy的放疗总剂量是足量有效的。由于放疗的晚期不良反应明显，继发肿瘤的发生率达到20%，对神经精神系统和内分泌系统均有毒性反应，所以放疗的作用现已不被强调。

2.三联药物鞘内注射

鞘内注射的安全有效性已经被大量的临床实践所证明，只不过是频率和总剂量还没有很明确。UK ALLⅪ试验显示：2次鞘内注射间隔8～12周都是相对安全的，但是若间隔超过18周，患者CNSL复发的机会将增多。

对于药物的选择，荷兰儿童白血病研究组（DCLSG）及美国儿童肿瘤协作组（CCG）均发现化疗方案中使用其他糖皮质激素的效果没有使用地塞米松好，因为地塞米松有相当好的中枢神经系统通透性及肿瘤细胞的杀伤性。有研究显示：分别给予单独甲氨蝶呤鞘内注射和阿糖胞苷、琥珀酸氢化可的松及地塞米松三药联合鞘内注射预防CNSL，后一种方案虽然使得CNSL复发率相对低，但是三药联合鞘内注射方案全身白血病复发率及睾丸白血病复发率增加。CNSL复发并不是独立出现的，很可能是全身复发的表现之一。脑脊液中出现原始细胞比骨髓复发更易被发现。若仅对CNSL进行干预治疗，会掩盖病情，复发的部位就从中枢神经系统向骨髓、睾丸或其他髓外器官转移。因此鞘内注射时必须同时进行全身化疗，三联药物联合鞘内注射化疗时，全身化疗药物剂量需要更大一些。

鞘内注射的时机尚未统一，许多治疗机构在行脑脊液穿刺诊断的同时就进行鞘内注射化疗药物，以便根据脑脊液情况对不同危险分级进行相应的治疗。然而，有学者发现创伤在脑脊液穿刺中相当常见，发生率高达21%。对于初治的患者，将这种创伤操作后的脑脊液离心，50%以上可以发现肿瘤细胞，提示由于创伤操作而引起的脑脊液污染可能造成医源性的肿瘤细胞转移。所以建议在治疗达到完全缓解后再作脑脊液穿刺。

目前主张鞘内注射每周1～2次，直到确定脑脊液中没有原始细胞再减少鞘内注射次数，并同时采用全身强化化疗。

3.全身化疗

大多数化疗药物很难透过血－脑脊液屏障，但是大剂量静脉注射MTX和阿糖胞苷可以透过血－脑脊液屏障，所以一直作为预防CNSL复发的有效治疗。有研究显示静脉注射MTX虽然降低了血液学和睾丸的复发率，但是对CNSL复发的控制率效果并不显著，可能是MTX剂量偏小（0.5～1g／m²），MTX在脑脊液中的浓度只有血药浓度的1%～3%，意味着若要达到1μmol／L的浓度，静脉注射MTX剂量就需要5g／m²，加大剂量在提高疗效的同时副作用也随之增加。MTX除了化疗时的副作用外，还可引起远期的神经精神毒性，甚至脑病。建议静脉注射MTX联合鞘内注射MTX会取得更好的效果。有学者发现联合使用大剂量阿糖胞苷的方案优于单独应用大剂量MTX和鞘内注射化疗药的方案，且阿糖胞苷的总剂量达到一定值后会取得更好的预防效果。

（二）急性非淋巴细胞白血病的CNSL预防和治疗

ANLL发生CNSL的概率较低，预防性鞘内注射不能降低CNSL发生率及白血病复发率，亦不能延长生存时间，提高生存率，因此目前不建议对AML患者进行预防性治疗。对于初诊无症状的患者，不建议行腰穿作为常规筛查，如果患者出现神经系统症状且没有局部的神经定位体征，需要作影像学检查排除中枢神经系统出血或感染，若能确定患者颅内占位性改变，强烈建议化疗后继续进行鞘内注射。患者症状持续存在并排除了出血或肿瘤损伤，纠正凝血紊乱并能提供足够的血小板（70×10⁹／L）支持下进行腰穿以明确诊断。应用脑脊液检查确诊的CNSL，行鞘内注射，每周2次，直到脑脊液中原始细胞消失，后再巩固4～6次，并开始系统性全身治疗。