英文名称 ：cervical intraepithelial neoplasia

中文别名 ：;

关键点

1.宫颈上皮内病变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）分为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）和原位癌（CIS）。LSIL包括CIN1、轻度不典型增生、扁平湿疣等，大部分LSIL常自然消退。HSIL包括CIN2、CIN3、中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌。宫颈高级别鳞状上皮内病变和原位癌属于宫颈癌前病变范畴。

2.人乳头瘤病毒（HPV）感染是发生宫颈病变的必要条件，但不是充分条件。与发生宫颈癌前病变和宫颈癌有关的主要因素是高危型HPV的持续性感染。环境因素（如，吸烟）和免疫因素也起一定作用。

3.致癌风险低的人乳头瘤病毒（HPV）亚型，如HPV6和HPV11，并不整合入宿主的基因组，只可导致低级别病变，致癌风险高的人乳头瘤病毒（HPV）亚型，如HPV16和HPV18，与病毒的持续性、高级别病变以及向浸润癌的进展密切相关，但也可导致低级别病变。

4.对于大多数LSIL病人，建议以宫颈癌筛查性检测进行观察，而非治疗。如果LSIL持续两年以上或怀疑高度病变（之前细胞学检查为高度病变），可行宫颈的诊断和治疗操作。

5.HSIL进展为宫颈癌的风险高，5%的CIN2和12%～40%的CIN3病变会进展为宫颈癌，对于大多数HSIL病人，应治疗而非观察。对于妊娠女性延期治疗（除非怀疑浸润性疾病）。 

HPV为宫颈上皮内病变主要致病因子，慢性感染、性传播疾病、吸烟等为协同因素。

1.低级别鳞状上皮内病变(LSIL)

目前已知的HPV亚型有120多种，其中40多个可以感染宫颈。大部分感染由13-15个HPV高危亚型(16，18，31，33，35，45，51，52，56)和4-6个低危亚型(6，11，42，43，44)引起，其中高危亚型感染占80%～85%，其余为低危亚型感染。LSIL中HPV通常为非整合状态，宿主基因组相对稳定。随着鳞状上皮的成熟分化，感染易被机体清除。

2.高级别鳞状上皮内病变(HSIL)

高危型HPV感染导致，超过50%的病例为HPV16和HPV18合并感染。慢性炎症、性传播疾病、吸烟等慢性损伤因子可能导致宿主DNA损伤，使基因组处于不稳定状态，HPV DNA则容易发生和宿主基因组的整合。HSIL中HPV的整合随病变进展不断提高。整合状态的HPV过度表达E6和E7蛋白，它们分别降解p53和抑制Rb基因，使得机体最重要的2个抑癌基因的失活，通过一系列的生物学效应，导致：①抑制局部免疫功能，使感染得以持续；②使感染的鳞状细胞去分化、和永生化状态，因而形成局部鳞状细胞的单克隆性过度增生，局部上皮内病变形成。

3.原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）

绝大多数由高危型HPV感染导致，最常见的亚型为HPV18和HPV16，其致病机制目前不完全清楚。 

1.低级别鳞状上皮内病变（LSIL）

目前已知的HPV亚型有120多种，其中40多种可以感染宫颈。大部分感染由13种高危型HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，66，68）和4～6个低危型（6，11，42，43）引起，其中高危型亚型感染占80%～85%，其余为低危亚型感染。LSIL中HPV通常为非整合状态，宿主基因组相对稳定。

2.高级别鳞状上皮内病变（HSIL）

高危型HPV感染所致，HPV16和HPV18可导致50%～60%的高级别病变。HPV整合入宿主基因组可破坏E1和E2开放读码框，也可导致E6和E7基因的转录调控丧失，导致过表达癌蛋白HPV E6蛋白、HPV E7蛋白。HPV E6蛋白可结合p53并诱导其在细胞内降解；而E7可与视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白相互作用，导致转录因子E2F分离并促进细胞周期的进展。p53和Rb这两个重要抑癌基因的失活被认为是HPV导致宿主细胞转化和被感染细胞系无限增殖的核心环节，通过一系列生物学效应导致：抑制局部免疫功能，使感染得以持续；使感染的鳞状细胞去分化、呈永生化状态，因而形成局部鳞状细胞的单克隆性过度增生，局部上皮内病变形成。

3.原位腺癌

绝大多数由高危型HPV感染所致，最常见亚型为HPV18和HPV16，其致病机制目前尚不清楚。 

一、处理

关于CIN治疗的决定主要基于宫颈癌的风险、治疗相关的风险，以及遵守治疗计划的可能性。对于极有可能会消退的LSIL进行观察；HSIL病变发展为宫颈癌的风险高，对这些病变通常采取宫颈切除术治疗。然而，这些病变也有消退的可能，因此对于某些病人在充分评估后，有条件者可考虑密切随访。对于计划日后生育的女性尤为如此，因为切除术可能导致一些日后不良的产科结局。以下评估方案是由美国阴道镜及宫颈病理学协会与美国和加拿大多个专业协会和政府机构共同制定的2012年共识指南提供。

1.高危型HPV感染、宫颈细胞学阴性的处理

如果是HPV16或者HPV18阳性，直接转诊阴道镜检查，如果是其他高危型HPV阳性，6个月后复查细胞学，1年后复查细胞学和HPV。

2.LSIL的处理

由于LSIL在以后的随访中有较高比例可转为正常，因此对CIN1的处理越来越趋于保守。

（1）需要处理的LSIL指征：LSIL合并细胞学结果为HSIL/AGC或以上的病例，或LSIL病变持续2年，或阴道镜评估提示HSIL。

（2）处理的方法：阴道镜检查满意者，可采用消融的方法予以治疗；阴道镜检查不满意者应采用LEEP锥切治疗。

（3）随访：6个月后复查细胞学，如无异常1年以后复查细胞学和HPV。若细胞学是ASC-US及以上或高危型HPV阳性，需行阴道镜检查。

3.HSIL的处理

对于CIN2病变，如不予治疗，似乎40%～58%的病变会消退，而22%的病变会进展为CIN3，5%的病变会进展为浸润癌。对于CIN3，预计的自然消退率为32%～47%，如不治疗12%～40%会进展为浸润癌。因此所有的CIN2和CIN3均需治疗。阴道镜检查满意的CIN2可用物理治疗或宫颈锥切术，但之前必须行ECC除外宫颈管内病变；阴道镜检查不满意的CIN2和所有CIN3通常采用宫颈锥切术，特别是宫颈环形电切术（LEEP）。经宫颈锥切确诊、年龄较大、无生育要求、合并有其他手术指征的妇科良性疾病的CIN3也可行全子宫切除术。

二、临床特殊情况的思考和建议

妊娠合并宫颈上皮内病变：不论异常持续多久，也不论之前检查结果是否为高度病变（ASC-H或HSIL），妊娠女性均不应行宫颈切除术或消融术。应在病人产后6周行再次评估，并根据那些评估结果进行管理。

对于CIN2、CIN3妊娠女性，如果不怀疑浸润性疾病，可有两种随访方式：①妊娠期间进行细胞学检查和阴道镜检查重复评估病人，但评估频率不超过每12周1次。应仅在阴道镜下病变外观恶化或细胞学检查提示浸润性疾病时，才进行重复活检。禁止进行宫颈管刮除取样和子宫内膜取样，因为存在影响妊娠的风险。②或者再评估可推迟至产后6周进行。

仅在怀疑浸润性疾病时才行诊断性切除。