英文名称 ：drug-induced liver injury

药物性肝炎（drug-induced liver injury，DILI）是指在药物治疗过程中肝脏受药物本身或其代谢产物损害或发生过敏反应所致的疾病。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，是一种非病毒性肝炎。药物性肝炎是引起肝功能异常的常见原因，但它不具有传染性。近年来，由于药物种类的增加，儿童用药品种相应增多，小儿药物性肝炎发生率也有所升高。因为小儿的器官功能发育未完善，对药物的毒副作用较成人更为敏感，但是药物性肝炎临床症状表现不明显，需经实验室检查尚能发现，有的酷似各种病毒性肝炎，没有特异性，不做细致鉴别很难区分；更为困难的是在原有各种肝病的基础上又发生了药物性肝炎，加重病情，构成恶性循环，患儿又表述不清楚，不易被发现。

1.年龄

高龄可能是药物性肝炎的重要易感因素，儿童药物性肝损害的常见病因主要是抗生素、阿司匹林和中枢神经系统药物。随着年龄增长，异烟肼、阿莫西林-克拉维酸钾、呋喃妥因、红霉素、氟氯西林等引起药物性肝炎的风险增加。丙戊酸钠和红霉素的相关不良事件在儿童中更常见。

2.药物

（1）药物种类：有的药物可能引起肝细胞坏死；有的可能干扰肝细胞代谢；有的可能使胆汁排泄功能发生障碍，造成胆汁淤积。对乙酰氨基酚是最常见的导致药物性肝炎的药物，其次为抗生素、非甾体类抗炎药、抗结核药、降血糖药物、抗肿瘤药物、抗精神病药物、抗甲亢药物等。

（2）药物的剂量：对肝脏有直接损害的药物剂量越大，对肝脏的毒性越强。

（3）用药的时间：用药时间越长，对肝脏的毒性作用可能越大。

（4）联合用药后，药物的相互作用是药物性肝损风险增加不容忽视的因素。

（5）长效药物通常比短效药物易导致药物性肝损害。

3.遗传

不同个体对药物性肝炎的易患性通常取决于基因。若亲属发生某种药物相关的肝功能损伤，则此人发生同样药物毒性反应的概率是25%。

4.基础肝病和其他疾病状态

有慢性肝病基础的患者相对更易发生药物性肝炎。节食和营养不良可增加药物性肝炎的易感性（营养不良患者因脂肪代谢增强，而出现肝脂肪变性，肝血流减少，肝酶损伤，使药物清除率下降；营养不良多伴有血浆白蛋白降低，减少了药物与血浆蛋白结合，药物消除率下降，半衰期延长，这可能是易出现肝毒性反应的部分因素）。

药物性肝炎是由药物毒性作用和变态反应而引起的肝脏不同程度损伤，也称药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）。其发生机制为药物的直接肝毒性作用、代谢异常和变态反应，即与代谢特异质和过敏特异体质相关。药物本身的毒性作用对肝脏的损害主要与用药剂量有关，通常为用药剂量过大以及联合用药增强毒性等因素相关，具有可预测性。大多数药物性肝炎系不可预测性，其毒性作用的剂量依赖性不明显，常发生于用药后数周到数月，且用药人群中仅少数有明显表现。其发生机制可分为药物诱导的免疫反应和代谢特异质肝损伤。

1.药物的直接肝毒性作用

通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，导致肝细胞损伤；另外，也可改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等，常可预测，对肝脏的损害与剂量成正比，自暴露于药物到出现肝损害之间潜伏期通常较短，诊断相对较为容易。

2.药物诱导的免疫反应

免疫特异质肝损伤，即过敏反应，通常是药物中间代谢物通过抗原递呈细胞作用，经HLA-Ⅰ类抗原激活特异性细胞毒性T细胞从而导致肝细胞损伤，本类药物性肝损伤与用药剂量和疗程无关，不可预测，潜伏期不定，诊断较为困难。

3.代谢特异质肝损伤

多与CYP酶系统有关。常因药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，致药物原型或中间代谢产物蓄积而发病。临床症状多在给药时间较长时出现，不伴过敏症状。CYP酶基因的遗传多态性最终反映在药物代谢的多态性上。

（1）正常情况下经过CYP酶催化后失活的药物，因各种原因导致CYP酶活性降低或消失，从而导致未经代谢的药物在体内过量蓄积产生毒性，药物本身对CYP酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。

（2）CYP酶激活产生的亲电子和自由基代谢物，对细胞膜和其他细胞组分产生化学毒性。

（3）产生CYP中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。

1.实验室检查

多数药物性肝炎患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（﹥5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。

血清ALT、ALP、GGT和总胆红素（TBiL）等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的显著上升是肝细胞损伤相对可靠的标志，较AST上升对诊断DILI意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低。

对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝功能损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5判断为凝血功能下降，也可参考PTA等指标加以判断。

2.影像学检查

急性DILI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值。CT平扫见肝大，增强的门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆管病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。

3.病理组织学检查

经临床和实验室检查仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时，行肝穿刺活体组织检查（肝活检病理组织学检查）有助于进一步明确诊断和评估病损程度。肝活检是一项安全、简便的操作，小婴儿出生1周后即可进行。

（一）治疗原则

保护肝脏功能，减少肝脏负担，预防并发症的发生及解毒对症处理。

1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。

2.应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。

3.根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。

4.药物性ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植治疗。

（二）治疗策略

1.停药

及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑药物型肝炎诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。有报道，肝细胞损伤型恢复时间约（3.3±3.1）周，胆汁淤积型约（6.6±4.2）周。对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。

2.一般治疗

卧床休息，给予高蛋白、富含维生素B、维生素C的饮食，保证足够的能量供应，黄疸较深者应静滴高渗葡萄糖、维生素C，维持电解质平衡。

3.药物治疗

包括肝细胞作用、解毒作用、利胆作用、降酶作用、抗炎抗氧化作用治疗。

（1）肝细胞作用：

有促肝细胞再生和促肝细胞能量代谢。

1）促肝细胞再生药物：

促肝细胞生长素和多烯磷脂酰胆碱以促肝细胞生成和修复为主。肝细胞生长素能促进肝细胞DNA的合成。多烯磷脂酰胆碱是人体不能合成的必需磷脂，可结合于肝细胞膜结构中，减少肝脏氧应激和脂质过氧化，从而减轻肝细胞损伤，因此对肝细胞再生和重建是非常重要的。多烯磷脂酰胆碱具有保护和修复肝细胞膜作用，抑制肝细胞凋亡，可用于孕妇和儿童，是目前药物性肝病的一线用药。

2）促进肝细胞能量代谢药物：

门冬氨酸钾镁能促进细胞除极化和细胞代谢，辅酶能清除自由基，促进糖、脂肪和蛋白质的代谢，均有一定的保肝作用。

（2）解毒作用：

乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、谷胱甘肽、葡醛内酯因含巯基可结合毒性产物以对肝脏的解毒作用为主。

1）硫普罗宁：

为含有巯基的甘氨酸衍生物，因携带游离巯基，具有还原性，可直接与自由基结合，清除自由基，化解自由基带来的病理伤害。硫普罗宁能降低肝细胞线粒体ATP酶活性，从而保护肝线粒体结构，参与肝细胞蛋白质与糖代谢，维持肝细胞内谷胱甘肽含量，增强肝脏的解毒功能，保护肝细胞结构，改善肝功能，促进肝细胞修复与再生，降低内毒素对肝脏的损害。同时，在体内经酰胺酶水解，生成甘氨酸系脂肪族氨基，带有一碳单位，主要参与嘌呤类核苷酸的合成，故还具有促进肝细胞再生的作用。能显著ALT、AST、TBiL水平。

2）还原型谷胱甘肽：

除具有促进药物在2相反应中的生物特性外，同时由于还原型谷胱甘肽上的半胱氨酸含有活性的-SH基，可参与抗氧化等多重生化反应，促进药物代谢和炎症的恢复。

3）N-乙酰半胱氨酸：

重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）。NAC是一种抗氧化剂，可有效提供巯基，清除多种自由基，临床越早应用效果越好。可增加肝细胞内谷胱甘肽贮存。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），总疗程不低于3日。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有DILI的唯一解毒药物。因在儿童非APAP引起的ALF随机对照治疗研究中结果不一致，故不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF/SALF的治疗，尤其是0～2岁的患儿。

4）葡醛内酯：

结合酚基、羟基、羧基和氨基，减少脂肪在肝内沉积。许多药物或毒物与之结合为无毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。

（3）利胆作用：

腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸通过抗胆汁淤积和改变胆汁成分以利胆作用为主。

1）腺苷蛋氨酸：

促使胆汁酸经硫酸化途径转化、抗氧化自由基防胆汁淤积，可显著降低药物性肝损伤患者的血清TBiL和ALT，但对GGT的影响不显著。国外有动物研究结果表明肝细胞的腺苷蛋氨酸浓度会影响组织氧化应激、线粒体功能、肝细胞凋亡和恶性转化等病理生理过程。

2）熊去氧胆酸：

促进肝脏分泌和排泄胆汁酸盐、保护肝细胞、抑制肝自身免疫反应。

（4）降酶作用：

联苯双酯和双环醇作为五味子衍生物以降酶作用为主，对转氨酶升高有降低作用，不直接抑制肝酶活性。

（5）抗炎抗氧化作用：

抗炎抗氧化类保肝药物包括水飞蓟宾和甘草酸类。

1）水飞蓟宾：能降低AST、TBil的水平，减少出现肝损害的例数，但在ALT方面与对照组相比差异无统计学意义，可用于抗结核治疗过程中的保肝治疗，但尚需高质量研究来证实。水飞蓟宾可竞争结合毒物受体，阻止诸如四氯化碳、乙醇等进入细胞。

2）甘草酸单铵、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁等甘草酸类制剂具有类似非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，广泛抑制各种病因介导的相关炎症反应，减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能。由于在注册的随机对照研究中，异甘草酸镁可较好地降低DILI患者的ALT水平，我国食品药品监督管理总局（CFDA）批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。

不推荐两种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。

（6）特殊解毒药

1）异烟肼引起的肝损害用大量维生素B₆滴注。

2）N-乙酰半胱氨酸（NAC）是目前唯一被美国FDA批准用于治疗对乙酰氨基酚（APAP）过量引起DILI的保肝药物，可增加肝细胞内谷胱甘肽贮存。

4.肝移植

对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植。