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已收藏男，17岁，汉族人，学生。
主诉
间歇性呕吐6年，肢体无力2年，缓解后复发6个月
患者前两次肌肉活检均为石蜡切片，石蜡切片因需要经过二甲苯固定、加热等的过程，肌肉的形态、结构和酶的活性会受到一定破坏，所以肌肉活检石蜡切片早在20世纪60年代已经淘汰，肌肉活检应行冰冻切片检查。另外，肌肉活检组织病理学固然重要，但将诊断止步于病理诊断现在看来是远远不够的，应探究其生化和分子病理学基础。
病史
患者6年前无明显诱因出现反复恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐物内未见隔夜宿食，经补液等对症处理后约1～2天好转，此后于每年秋天均有类似发作，发作时频繁呕吐，每日4～5次，如未经治疗，持续1周左右可自行缓解，间歇期约为1个月，曾在当地医院行钡餐、胃镜等检查，诊为“胃炎、食管裂孔疝”，予以抗酸、增强胃动力类药物治疗无效。2年前呕吐频繁，间歇期缩短为15天，非喷射性，并出现四肢乏力，双肩疼痛，易疲劳，病情进行性加重。1年半前曾在北京某医院住院，查CK 2286U/L，行腓肠肌活检石蜡切片检查，病理报告符合“肌源性损害”，遂按“多发性肌炎”，给予泼尼松20mg，每天3次，环磷酰胺100mg，每天1次，治疗1个月后肌无力症状有所缓解，血CK降至760U/L。继续上述治疗1个月后逐渐减量激素，其间症状时好时坏。6个月前泼尼松减至15mg/d，并停用环磷酰胺，症状再次加重，四肢、颈项部无力，抬头及咀嚼费力，下蹲后起立困难，上楼困难，复查CK又升至 2424U/L，遂再次回某医院住院治疗，并第二次行腓肠肌活检，病理报告为“部分肌纤维变性，个别肌纤维坏死，肌膜核增生、内移，间质及小血管未见炎性细胞，符合肌源性损害”，继续给予泼尼松15mg/d，肌力无明显改善，复查CK 1443U/L，出院时泼尼松减至10mg/d，1个月后减至5mg/d。患者肌无力症状仍进行性加重，于停药2个月后来我院就诊。当时神经系统查体:患者神志清，言语及定向力正常，肥胖体形，Cushing面容，腹部、肩部和大腿内侧皮肤可见大片皮纹，查体配合。脑神经外观（-），颈伸肌、咬肌无力，四肢近端肌力4级，远端肌力5级，不能跳跃。无明显肌萎缩和肌束颤动。四肢腱反射减弱（+/-），无锥体束征，无感觉障碍，肌肉无压痛。脑膜刺激征（-）。辅助检查：血常规大致正常。肌酶谱：CK 1532U/L（25～200U/L），AST 172U/L（1～40U/L），LDH 895U/L（120～230U/L）。空腹血糖 3.25mmol/ L（3.9～6.0mmol/L），血酮体（-）。肌电图未见异常。风湿系列无明显异常。甲状腺功能正常。胸片未见异常。心电图正常。上消化道钡餐未见器质性病变。
既往史
无肝炎、结核病史，无食物和药物过敏史，除不喜食肥肉外无其他偏食习惯。
家族史和个人史
患者为独生子，父母均健康。家族中无类似患者可查。
线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）是线粒体脑肌病的一个亚型，属常染色体隐性遗传。多于青少年发病，主要临床症状包括胃肠道动力障碍、恶液质、眼外肌麻痹、周围神经病及白质脑病，肌肉病理可见RRF和COX缺失纤维。本病由于胃肠道动力障碍非常明显而常被误诊。
第一个诊断
线粒体脑肌病可能性大。结合间歇性呕吐及进行性四肢无力，而且两次活检均显示肌源性损害，激素治疗似乎有短期效果，所以线粒体脑肌病不能除外，其中以线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）可能性最大。但两次活检未见RRF，这一点不是很支持。但并非所有的线粒体脑肌病都必须有RRF，有一部分患者仅有COX缺失或脂质的沉积。门诊的处理是给予辅酶Q10及肌苷口服。考虑到前两次活检均为石蜡切片，建议患者再次行肌活检术。
第二个诊断
脂质沉积性肌病需除外。患者系少年期起病，病程迁延，肌无力症状以颈伸肌、咀嚼肌和肢体近端为主。肌无力是神经肌肉病常见的症状，不同类型的肌肉病，其肌无力的分布也有一些规律可循（表1），颈伸肌、咀嚼肌受累往往多见于肌炎、脂质沉积性肌病和甲减性肌病，患者的甲功正常从而后者可以排除，而多发性肌炎的诊断在18岁之前的患者基本不予考虑。
表1 常见肌肉病肌无力的分布特点
在征得患者及家属同意后在我院再次行肌活检术。活检部位为左侧肱二头肌。标本行连续冰冻切片。HE染色见肌纤维大小不等，大量肌纤维内可见细小圆形空泡，有的相互融合成不规则大泡，未见坏死和再生纤维，肌内膜无增生，未见炎症细胞浸润。MGT染色：未见典型的不整红边纤维（RRF），未见镶边空泡（rimmed vacuole），无胞浆体。NADH染色：肌原纤维间网格样结构排列紊乱，Ⅰ型纤维明显：可见粗大深染颗粒，无同型纤维群组化现象。SDH染色：酶活性明显减低，Ⅰ型纤维内可见深染的颗粒，未见SSV。COX染色未见酶活性缺失。PAS染色：糖原轻度增加。ORO染色：大量肌纤维内脂质明显增多，以Ⅰ型纤维尤为显著。病理诊断：脂质沉积性肌病（病理见图1）。
A：HE染色示肌纤维大小不等，大量肌纤维内可见细小圆形空泡，有的融合成不规则大泡（如箭头所示，×400）
B：MGT染色：可见大量红染纤维（如箭头所示），但未见典型的RRF
C：NADH染色：肌原纤维间网格样结构排列紊乱，大量纤维深染（如箭头所示，×100）
D：SDH染色示酶活性明显减低，Ⅰ型纤维内可见深染的颗粒（如箭头所示，×400）
E：COX染色未见酶活性缺失，大量肌纤维深染（如箭头所示，×100）
F：ORO染色大量肌纤维内脂质明显增多（如箭头所示，×400）
图1 患者肱二头肌活体组织检查病理结果
以戊二酸尿症Ⅱ型为代表的有机酸尿症是遗传代谢病的一个重要组成部分，因为长期的有机酸血症会造成中枢神经系统损伤，所以又称脑有机酸血症。
为筛查与脂质代谢有关的遗传代谢病，搜集患者的空腹尿和血标本送检尿有机酸和血脂酰肉碱分析。GC-MS尿有机酸分析结果提示：①枫糖尿症的二氢脂酰脱氢酶（E3）缺乏②2-羟基戊二酸尿症③戊二酸尿症Ⅱ型（glutaric aciduria type Ⅱ）（图2）。血滤纸片脂酰肉碱检测结果（日本MILS实验室）：血中C8、C10、C12脂酰肉碱浓度分别为1.04、1.43和0.63nmol/ml，较正常对照明显增加，血中游离肉碱浓度为30.5mmol/L，较正常对照降低，生化诊断：戊二酸尿症Ⅱ型（GAⅡ），又称多种酰基CoA脱氢缺陷（MADD）。
图2 GC-MS尿有机酸分析结果
为探究其分子病理学基础，在征得家属及患者同意后行皮肤活检，患者的皮肤成纤维细胞培养电子转运黄素蛋白（ETF）或电子转运黄素蛋白脱氢酶（ETF-DH）基因分析结果：ETF基因未见突变；ETF-DH基因有两个位点的突变：A1227C（L409F，外显子10），即亮氨酸突变为苯丙氨酸；G1399C（G467R，外显子11），即甘氨酸突变为精氨酸，故该患者的分子病理诊断为ETF-DH基因突变。
单纯给予补充维生素B2 50mg，每天3次，并嘱多食用瘦肉、高碳水化合物饮食及新鲜绿叶蔬菜，1周后肌无力症状明显缓解，1月后肌力已基本接近正常，1年后停用维生素B2，仅饮食调节，随访4年未再复发。后来又对其父母进行了尿有机酸的检测，其结果母亲是正常的，而其父亦存在轻度的戊二酸尿症，故嘱其注意饮食调整。
