张熙芳、周海英

Cushing综合征指长期过量的糖皮质激素导致的典型临床症候群。继发于外源性激素使用较为常见，内源性少见，发病率为每年2/100万，1985—2016年的文献中仅有6例病例报道。多数是促肾上腺皮质激素ACTH依赖的，小于1/5是肾上腺皮质来源的，还有的来源于异位ACTH分泌神经内分泌肿瘤，如支气管类癌。其中来源于ACTH分泌垂体腺瘤称为Cushing病。中浆可以是Cushing综合征的主要表现，若首诊为眼科可因全身症状不易察觉而只治疗眼部疾病，从而影响了原发病的治疗。现报道一例因双眼反复视力下降就诊于我院的双眼中浆病例，最终确诊为Cushing病，治疗原发病后中浆未见复发。

49岁女性患者，因双眼反复视力下降，于外院及我院诊为“双眼中心性浆液性脉络膜视网膜病变（central serous chorioretinopathy，CSC）”（以下简称“中浆”），并予多次半量光动力治疗（photodynamics therapy，PDT）及激光光凝治疗。考虑患者多次中浆复发的病例特点，注意到患者体型微胖、面容圆润，建议患者排除内源性皮质醇增高。患者于内分泌科及神经外科就诊，最终确诊为鞍区病变：Cushing病，继发性高血压。于2017年7月在神经外科行内镜下经鼻蝶入路鞍区病变切除术。术后1年余，患者未出现中浆复发。

中心性浆液性脉络膜视网膜病；Cushing综合征；Cushing病；垂体占位病变

患者女，49岁，主因“双眼反复视力下降，右眼2年，左眼9个月”于2017年2月就诊于首都医科大学附属北京同仁医院。既往曾于外院诊为中心性浆液性脉络膜视网膜病（central serous chorioretinopathy，CSC），6个月前于外院行右眼半量光动力治疗（photodynamics therapy，PDT），激光后视力提高，但之后复发，于外院行双眼532nm激光治疗。否认高血压、糖尿病及激素使用史，否认烟酒使用史。

查体如下：右眼视力0.4，左眼视力0.6。双眼眼底彩色照相如图1所示。OCT检查可见右眼中心凹下方视网膜下液；左眼上方血管弓处视网膜下液，RPE不规则隆起，中心凹处无视网膜下液，鼻侧可见RPE隆起（图2）。因患者对荧光素钠注射液过敏，故行吲哚青绿血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）。右眼可见黄斑区颞侧荧光渗漏病灶，左眼可见上方血管弓处荧光渗漏病灶（图3、图4中橘黄色圆圈标出）。我院诊为慢性中浆，2017年3月予双眼半量PDT治疗，光斑照射位置及范围如图3、图4中所示。PDT后1个月复查（2016年4月）双眼病灶区视网膜下液吸收（图5）。2个月后（2017年6月）患者复诊时出现双眼多处RPE渗漏病灶（图6中右眼病灶A~D，图7中左眼病灶A~D），双眼中心凹下方无视网膜下液。

图1 初次就诊我院时双眼眼底彩色照相

曾于外院行右眼半量光动力治疗及双眼532nm激光治疗。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图2 初次就诊我院时双眼OCT

右眼中心凹下方视网膜下液，左眼上方血管弓处视网膜下液，RPE不规则隆起。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图3 初次就诊我院时ICGA

右眼黄斑区颞侧荧光渗漏病灶（橘黄色圆圈）。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图4 初次就诊我院时ICGA

左眼上方血管弓处荧光渗漏病灶（橘黄色圆圈）。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图5 双眼半量光动力治疗后双眼病灶区视网膜下液吸收

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图6 双眼半量光动力治疗2个月后右眼出现多处RPE渗漏病灶

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图7 双眼半量光动力治疗2个月后左眼出现多处RPE渗漏病灶

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

考虑患者多次中浆复发的病例特点，注意到患者体型微胖、面容圆润，建议患者排除内源性皮质醇增高。2017年6月于外院查ACTH-F节律紊乱，24h尿游离皮质醇（urinary free cortisol，UFC）升高，午夜1mg地塞米松试验不被抑制，大剂量地塞米松试验尿抑制在50%以下、血皮质醇抑制率29%。垂体MRI动态增强扫描发现垂体增大并偏右侧异常信号，考虑垂体微腺瘤；肾上腺CT发现左侧肾上腺多发结节，考虑腺瘤可能。在检查的同时，患者出现头痛、下肢水肿症状，并于神经外科就诊。入院查体示非外伤性皮肤瘀斑，面部毳毛增多，多汗，手足增大，1年增重6kg，夜尿增多，高血压。查血清皮质醇测定：4PM血清皮质醇507.75nmol/L，参考值为85.3~459.6nmol/L （ACS）。血浆促肾上腺素皮质激素测定：4PM血清ACTH6.17pmol/L（参考值0）；0AM血清ACTH17.0pmol/L（参考值0）。最终确诊为Cushing综合征，垂体占位性病变（垂体ACTH瘤待排除）。

患者于2017年7月在神经外科住院治疗，入院主诉为脸变圆，变红1年，头痛、下肢水肿4天。诊断为鞍区病变：Cushing病，继发性高血压，接受内镜下经鼻蝶入路鞍区病变切除术。术后1年余至2018年10月，患者未出现中浆复发（图8），体重下降10kg，视力提高至右眼0.6，左眼0.8。

图8 鞍区病变切除术后未出现中浆复发

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

尽管皮质醇增多症和中浆的关系很明确，但是眼科首诊中浆的患者能想到Cushing综合征可能，看似简单并不容易，尤其是亚临床的Cushing综合征。Cushing综合征的常见体征包括：满月脸、向心性肥胖、多血质、糖耐量受损、乏力、高血压、非外伤性皮肤瘀斑、女性多毛、闭经、阳痿、痤疮、皮肤紫纹、肢体水肿、骨质疏松、头痛和皮肤真菌感染。其中一些体征的特点是具有非特异性（如糖耐量受损与其他常见的代谢综合征重叠）、慢性发生（可能已持续多年），因此不易察觉。另外，因糖皮质激素敏感度个人差异，患者可能只出现部分Cushing综合征的临床表现。中浆可以是Cushing综合征的主要表现，很多Cushing综合征患者都曾首诊为中浆，在眼科经过3年左右的治疗，才在内分泌科确诊为Cushing综合征，对因治疗后眼部病情稳定。

血浆中糖皮质激素通过作用于脉络膜血管内皮细胞上的盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）导致脉络膜扩张。MR对血浆中醛固酮和糖皮质激素有高亲和力。醛固酮是MR催化剂，同样会导致脉络膜血管扩张和渗漏。鼠玻璃体腔中注射皮质酮10μM或醛固酮20nM会特异性影响脉络膜，术后24h活体OCT显示脉络膜厚度增加，血管扩张。MR受体通过调节离子和水通道调节钾、水平衡。因钙激活的钾离子通道（KCa2.3）主要表达在脉络膜血管，所以视网膜血管无改变，凝集素视网膜染色平片和FFA显示视网膜血管无扩张。

目前已有文献报道盐皮质激素受体（MR）拮抗剂应用于慢性中浆治疗的报道，药物包括依普利酮（eplerenone）和螺内酯（spironolactone）。可加速视网膜下液的吸收，有水道的中浆需要更长的治疗时间。依普利酮最早被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准治疗高血压及心衰。用法为第1周，25mg/d，第2周起50mg/d至1~3个月，也可3个月内50mg/d，病情改善稳定5~6个月。较螺内酯有更高亲和力和选择性，与孕酮或雄激素受体结合少，性激素相关副作用少。螺内酯最早被FDA批准治疗高血压，用法为50mg/d，使用1个月。在肾功能不全患者中应用可能导致高钾，副作用较依普利酮多（75% vs 25%），但有文献报道效果较依普利酮好。盐皮质激素受体拮抗剂用于中浆的治疗，有停药后复发的病例报道，需要更长时间的随访和更大的样本量观察其治疗效果。

文献报道，在60个确诊Cushing综合征的患者中5%的患者有一次或多次的中浆发病，都是高皮质醇血症时发生。在86例慢性中浆患者中筛查Cushing综合征，发现没有1例符合临床或生化的Cushing综合征诊断标准，但是慢性中浆患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴）活跃度较正常对照升高，包括24h尿游离皮质醇、腰围、腰臀比、收缩压增高，但皮质醇节律和反馈调节功能与正常对照组无明显差异。由于糖皮质激素敏感度存在个人差异、基因易感性（如补体因子H、Cadeherin 5基因多态性、AMD基因等）及受精神心理因素影响，因此除非有临床表现，不推荐在CSC患者中进行Cushing综合征的筛查。

眼科疾病虽然较为直观，但为我们提供了一个观察全身情况的窗口，在具有以下特点的中浆患者中应注意是否有Cushing综合征，如患者年龄大、女性、双眼、反复发作、伴纤维渗出或大泡性视网膜脱离，必要时请内分泌科会诊。