张永鹏、彭晓燕、李毅斌

视锥细胞营养不良（CoD）和锥-杆细胞营养不良（CoRD） 具有临床表型及遗传高度异质性，包括多种临床类型，大致分为静止型和进展型两类，临床上以进展型多见。主要表现为进行性视力减退、畏光和获得性色觉异常，当伴有不同程度的视杆细胞损害时发生夜盲。眼底黄斑区呈青灰色伴有金箔样反光。全视野视网膜电图有助于诊断。本例为不典型的视锥细胞营养不良，临床表现具有Stargardt病、结晶样视网膜变性、Best病的一些特征，最后经基因检测确诊。

年轻女性，双眼进行性视力下降，无畏光、夜盲及色觉障碍，否认家族遗传史。眼部检查显示双眼后极部多发黄白色斑点。FFA（荧光素眼底血管造影）和ICGA（吲哚青绿血管造影）显示双侧黄斑区斑驳样强弱荧光，“脉络膜湮没”。AF（眼底自发荧光）显示黄斑区多发斑驳状点状高荧光。OCT显示双眼先后出现黄斑囊样水肿。视野检查示右眼中心暗点，左眼大致正常。电生理全视野ERG大致正常，双眼EOG降低（Arden比<1.5），临床诊断为“双眼黄斑营养不良”。经基因检测，查到致病基因CACNA2D4，为单基因错义突变，最终诊断为“视锥细胞营养不良”。

黄斑营养不良；视锥细胞营养不良；基因

患者，女，34周岁，2010年2月8日于首都医科大学附属北京同仁医院眼科就诊。主诉右眼视物变形1个月，否认畏光、夜盲及色觉障碍。既往发现双眼底病变5年（具体不详），否认家族史、全身病史，否认特殊用药史及毒物接触史。查体视力：右眼0.03矫正0.3，左眼0.1矫正0.9。眼压：右眼10mmHg，左眼11mmHg。前节：双眼角膜清亮，角膜前后表面无异常沉积物，前房中深，KP（-），Tyndall（-），瞳孔圆，晶状体清，双眼眼底见后极部大量黄白色斑点。2010年初诊至2015年随诊过程中，右眼黄斑中心聚集大量黄白色物质，左眼后极部黄白色斑点逐渐增多。辅助检查：OCT显示2010年右眼黄斑囊样水肿，随时间推移，右眼黄斑囊样水肿消退，外层视网膜可见条带状中高反射信号，左眼2010年至2012年外层视网膜结构欠连续，2015年形成黄斑囊样水肿（图1）。红外像（IR）显示双眼后极部多发亮点（图2）。自发荧光像（AF）显示双眼视盘及黄斑周围多发大量斑驳状高低荧光（图3）。Octopus视野显示右眼中心暗点，左眼大致正常（图4）。ERG显示双眼F-ERG各反应大致正常，右眼锥反应振幅较左眼略降低（图5）。双眼VEP（2011-08-16）：右眼振幅较左眼降低（图6）。双眼EOG：Arden比明显降低（<1.5），左眼光峰潜伏期延迟（图7）。荧光素眼底血管造影（FFA）显示双眼后极部及周边部多发斑驳状强荧光，脉络膜背景荧光低，呈“脉络膜湮没”（图8，图9）。吲哚青绿血管造影（ICGA）早期显示双眼后极部多发斑片状弱荧光，晚期显示双眼后极部多发斑片状弱荧光，外环以稍强荧光（图10，图11）。

图1 四列分别显示2010年、2011年、2012年、2015年的眼底彩色照相和OCT变化

第1行为右眼眼底彩色照相，显示后极部大量黄白色斑点，随时间推移右眼黄斑中心聚集大量黄白色物质；第2行为右眼OCT，2010年右眼黄斑囊样水肿，随时间推移，右眼黄斑囊样水肿消退，外层视网膜可见条带状中高反射信号；第3行为左眼眼底彩色照相，显示随时间推移，左眼后极部黄白色斑点逐渐增多；第4行为左眼OCT，2010年至2012年外层视网膜结构欠连续，2015年形成黄斑囊样水肿。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图2 双眼红外像显示双眼后极部多发亮点

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图3 双眼自发荧光显示双眼视盘及黄斑周围多发大量斑驳状高低荧光

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图4 Octopus视野显示右眼中心暗点，左眼大致正常

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图5 ERG显示双眼F-ERG各反应大致正常，右眼锥反应振幅较左眼略降低

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图6 VEP显示右眼振幅较左眼降低

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图7 EOG显示双眼Arden比明显降低（<1.5），左眼光峰潜伏期延迟

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图8 右眼荧光素眼底血管造影

显示右眼后极部及周边部多发斑驳状强荧光，脉络膜背景荧光弱，呈“脉络膜湮没”。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图9 左眼荧光素眼底血管造影

显示左眼后极部及周边部多发斑驳状强荧光，脉络膜背景荧光弱，呈“脉络膜湮没”。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图10 右眼吲哚青绿脉络膜血管造影

显示早期右眼后极部多发斑片状弱荧光，晚期后极部多发斑片状弱荧光，外环稍强荧光。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图11 左眼吲哚青绿脉络膜血管造影

显示早期左眼后极部多发斑片状弱荧光，晚期后极部多发斑片状弱荧光，外环稍强荧光。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

患者双眼病变较为对称，结合病史及各种影像、电生理、视野检查，考虑双眼黄斑营养不良，该类疾病种类繁多，如Stargardt病、Best病、视网膜变性（视网膜色素变性、结晶样视网膜变性、白点样视网膜变性）、视细胞营养不良（如视锥细胞营养不良、锥-杆细胞营养不良等）、图形性营养不良、中心性晕轮状脉络膜萎缩、家族性玻璃膜疣、北卡罗来纳黄斑营养不良、Sorsby眼底营养不良、眼底黄色斑点症、滑石粉视网膜病变等，该患者缺乏某一疾病的典型特征。

与美国加利福尼亚州洛杉矶市的眼科专家Richard H Roe进行讨论，支持双眼黄斑营养不良的临床诊断。其相关的基因主要包括：①ABCA4基因，为常染色体隐性Stargardt病、眼底黄色斑点症、锥-杆细胞营养不良的致病基因。②RDS/peripherin基因，为常染色体显性视网膜色素变性、白点状视网膜变性、中心晕轮状脉络膜萎缩、图形性营养不良、成人卵黄样营养不良和眼底黄色斑点症的致病基因。③EFEMP1基因，为家族性玻璃膜疣（或Doyne蜂窝状视网膜营养不良）的致病基因。④MCDR基因，为北卡罗来纳黄斑营养不良的致病基因。⑤ELOVL4基因，为常染色体显性Stargardt病的致病基因。⑥TIMP-3基因，为Sorsby眼底营养不良的致病基因。⑦VMD2基因，为成人卵黄样营养不良、Best病的致病基因。

为此，对该患者进行了基因检测。经二代测序基因定点捕获技术，检测了371个眼科相关基因（包括180余个视网膜相关基因，囊括了上述7个基因：ABCA4、RDS/peripherin、 EFEMP1、MCDR、ELOVL4、TIMP-3、VMD2基因）。确定致病基因为CACNA2D4，c.926T>C，p.1309T。基因诊断为视锥细胞营养不良（autosomal recessive cone dystrophy，单基因错义突变）。CACNA2D4基因为视网膜信号转导依赖于高电压门控L型钙通道的活性，CACNA2D4基因编码L型钙通道亚单位。该突变可以导致相应1/3的阅读框停止编码，2006年首次报道人类CACNA2D4基因突变，这种新的基因缺陷导致常染色体隐性视锥细胞营养不良。

本例为不典型的视锥细胞营养不良，临床表现具有Stargardt病、结晶样视网膜变性、Best病等的一些特征，难以通过临床表现诊断。该例患者提示我们，对于临床不典型的眼底变性类眼病，要重视基因检测，可能为我们打开诊断思路。