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卵黄样黄斑营养不良（best vitelliform macular dystrophy，BVMD）又称Best病，是一种临床少见的以视网膜色素上皮细胞内、外脂褐质累积为特点的常染色体显性遗传的视网膜营养不良性疾病，多双眼受累，其基因表达具有不完全外显性和多表型变异特征。根据本病的临床表现（有明显家族史、黄斑区改变、黄斑区可见典型卵黄样变，但视功能良好、典型的荧光造影和EOG异常）可作出诊断。我们对一个在临床表现上有一定特异性的Best病家系进行了基因突变分析，发现一新的BEST-1基因突变位点，现报道如下。
一名9岁男童，因左眼视力下降半年就诊，否认既往史。左眼视力0.4，眼底像可见黄斑区类圆形卵黄样病灶，呈高自发荧光。遂对随行的父亲进行检查：双眼视力正常，右眼黄斑区卵黄样病灶，右Arden比值1.08。我们给出初步诊断：“单眼卵黄样黄斑营养不良”。进一步检查发现父子的BEST-1基因存在一位点错义突变。明确诊断后，告知观察随访。8年后该父亲因双眼视力下降半年就诊，视力右0.05，左0.4，双眼眼底见卵黄破裂样病灶。此时儿子左眼视力下降至0.2，眼底病变明显进展，且双眼Arden比值均<1.5。单眼BEST病的诊断被8年后的随访推翻，我们对疾病有了新的认识，同时在研究家系过程中发现了新的基因突变位点，这便是临床工作中有意义的实践和认知循环。
单眼卵黄样黄斑营养不良；BEST-1基因；新突变；随访
男性患儿，9岁，自觉左眼视力下降半年就诊于首都医科大学附属北京同仁医院，否认既往病史和家族史。其左眼黄斑区脂褐质物质沉积呈假性积脓样改变，右眼大致正常，即对其家系中Ⅱ：1、Ⅱ：2、Ⅱ：3及先证者共计4人8只眼进行眼科检查（图1）。
图1 本报告家系图
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
临床资料
先证者（Ⅲ：1）左眼矫正视力0.4，左眼黄斑区可见卵黄样物质部分吸收后的假性积脓样改变，病变区因异常脂褐质堆积呈高自发荧光，荧光素眼底血管造影未见异常（图2），因年幼未能配合完成EOG检查，余阴性。Ⅱ：1双眼矫正视力1.0，右眼黄斑区典型的卵黄样物质沉积，病变区呈高自发荧光，荧光素眼底血管造影病变区稍弱荧光（图3），EOG示患眼Arden值为1.08（<1.5）（图4），余阴性。其余2例家系成员各项眼科检查均正常且无视力下降等主诉。根据临床资料初步诊断为单眼发病的Best卵黄样黄斑营养不良，告知密切随访。
8年后该家系中Ⅱ：1（先证者父亲）因双眼视力下降半年再次前来就诊，查视力右眼0.05，左眼0.4，右眼黄斑区病灶瘢痕化，病灶因脱色素呈低自发荧光，造影上为不规则高低荧光；左眼出现病灶且进展至卵黄破溃期，病灶呈高自发荧光，造影检查病灶处因着染渗漏呈高荧光（图5）。再次EOG检查也显示双眼均受累，Arden比值为右眼1.16，左眼1.11（图6）。此时先证者左眼视力已下降至0.2，眼底卵黄样病灶破溃弥散，右眼未见异常（图7）。其OCT：左眼黄斑区局限性视网膜脱离，右眼未见异常（图8）。EOG检查Arden比值：右眼1.09，左眼1.08（图9）。至此明确父子诊断均为双眼Best卵黄样黄斑营养不良。
图2 先证者眼底照相及荧光素眼底血管造影检查
右眼未见异常（A~D）；左眼黄斑区卵黄样部分吸收后的假性积脓样改变（E），红外线眼底照相呈略强荧光（F），病变区因黄斑区异常脂褐质堆积呈高自发荧光（G），荧光素眼底血管造影未见异常（H）。
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
图3 先证者父亲眼底检查
右眼黄斑区典型的卵黄样物质沉积（A），红外线眼底照相病变区呈略弱荧光（B），眼底自发荧光照相呈高自发荧光（C），荧光素眼底血管造影病变区呈稍弱荧光（D）；左眼未见异常（E~H）。
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
图4 EOG示患眼1.08（<1.5），对侧眼Arden值为1.87
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
图5
右眼黄斑区病灶瘢痕化（A），红外线眼底照相病变区强荧光（B），病变处因脱色素呈低自发荧光（C）；FFA：病变区不规则强弱荧光（D）
ICGA：右眼病灶处透见脉络膜（E）。左眼黄斑区出现卵黄样病灶并呈破溃期改变（F），红外线眼底照相病变区高荧光（G），眼底自发荧光照相病变呈高自发荧光（H），FFA：病变区因沉积物遮挡呈略弱荧光（I），ICGA：病灶处低荧光（J）
图5 8年后先证者父亲因双眼视力下降半年再次复查
图6 8年后先证者父亲EOG检查
Arden比值右眼1.16，左眼1.11，均<1.5
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
图7 8年后先证者复查结果
右眼未见异常（A~C）；左眼视力已下降至0.2，左眼眼底卵黄样病灶破溃弥散（D），红外线眼底照相病变区不均匀荧光（E），眼底自发荧光照相病变呈高自发荧光（F）。
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
图8 8年后先证者OCT
右眼未见异常（A），左眼黄斑区局限性视网膜脱离（B）。
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
图9 8年后先证者EOG检查
Arden比值：右眼1.09，左眼1.08，均<1.5。
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
突变检测
基因检测结果显示该父子BEST-1基因外显子4的第401位碱基发生错义突变（c.401C>G）（图10），导致编码精氨酸的密码子编码甘氨酸（p.Arg105Gly），其余家族成员及50名正常对照者均未检测出该突变。
图10 基因检测
结果显示该父子BEST-1基因外显子4的第401位碱基发生错义突变（c.401C>G）（上图黑色箭头处），其余家族成员及50名正常对照者均未检测出该突变（下图绿色对勾处）。
引自：主编：.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5
病例特点
通过对该父子发病情况进行横向和纵向对比来展示：儿子由单眼症状（+）、单眼体征（+），发展至单眼症状（+）、单眼体征（+）、双眼EOG（+），父亲由症状（-）、单眼体征（+）、单眼EOG（+），发展至双眼症状（+）、双眼体征（+）、双眼EOG（+），我们对该家系的认识由单眼Best病变为双眼Best病，因此称得上8年后的再相识。
是否存在单眼Best病？
2006年Wabbles B等报道Ile295del导致家系中一患者仅单眼出现可检测的眼底改变且眼电图正常。2008年Testa F发现Phe305Leu突变亦引起单眼发病且眼电图正常。2012年，在一个三人的家系中，先证者单眼发病就诊，且在三年随访内其正常眼未发病，家系中其他成员眼科检查正常，但同先证者一样BEST-1基因检测出Asn179del。此外，根据其他疾病如VHL（von Hippel-Lindau综合征）、多指、并指等常染色体显性遗传疾病仅累及单侧类比，可推理单眼Best病存在的可能性，但单眼发病情况需要长期随访证实。本研究中的父子直到8年后的复查我们发现了双眼不同程度受累，最终推翻了初期的单眼Best病的诊断。
基因诊断为金标准
本报告检测出父子BEST-1基因的突变位点：第401位碱基C>G。截至目前根据德国雷根斯堡大学BEST-1基因库（www-huge.uni-regensburg.de/BEST1_database/）比对尚无c.401C>G报道，可初步认为此突变为引起Best病的新突变，因此在为此家系提供了基因诊断依据的同时，也丰富了已知的BEST-1突变基因库数据，且有助于家系成员进行基因咨询和产前诊断。
在已知报道资料中存在相当数量的单眼发病的病例，部分通过随访发现后期双眼受累，部分无资料可循。目前尚无关于引起单眼Best病致病基因突变位点的共识，因此对于此类遗传性疾病的最终诊断应该以基因诊断为准，其临床表现的巨大变异可能会产生误导性结论。
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