邓世靖、姜超、孙旭光

普通变异型免疫缺陷（common variable immune deficiency，CVID）是一种以全身性低丙种球蛋白血症、抗体产生受损和反复上下呼吸道感染为特征的免疫缺陷综合征。约70%~80%患者有反复的肺部感染，还可出现胃肠道感染或炎症、淋巴结病、脾肿大和/或自身免疫性疾病。CVID眼部受累罕见。本病例以多重耐药细菌引起的复发性角结膜炎为首发症状，后经免疫科确诊，经全身治疗后，眼部疾病不再复发。

一例33岁男性患者，因多次复发的严重角结膜炎就诊，致病菌为多重耐药口腔链球菌，局部万古霉素治疗有效，但停药后感染复发。免疫科会诊后确诊为普通变异型免疫缺陷（common variable immune deficiency，CVID），之后每月静脉注射人免疫球蛋白一次（400mg/kg），随访未再复发。角结膜炎是CVID的临床表现之一，可作为首发症状出现。对于不明原因的复发性结膜和/或角膜细菌感染应考虑CVID，需联合全身免疫球蛋白治疗控制病情。

普通变异型免疫缺陷；复发性角结膜炎；多重耐药细菌；免疫球蛋白

患者，男，33岁，主诉双眼红肿、脓性分泌物增多1年半，加重伴视力下降、疼痛1个月。2010年11月至2012年5月，他曾多次被诊断为细菌性结膜炎，并在当地医院接受局部抗生素治疗，短暂好转后仍反复复发并逐渐加重。2011年4月至6月曾在首都医科大学附属北京同仁医院眼科就诊，其间曾进行了多次结膜囊细菌培养，鉴定结果均为口腔链球菌，药敏试验显示其对多种抗生素耐药（表1）。患者既往没有免疫缺陷家族史。

表1 2011—2012年患者细菌培养和药物敏感性试验

续表

患者于2012年5月24日因视力下降、眼疼1个月再次到本院就诊。眼科检查：视力右眼0.4，左眼0.3。双眼睑红肿，眼睑及结膜囊内大量脓性分泌物（图1A），结膜水肿、充血，睑结膜大量滤泡增生。右眼角膜上皮糜烂（图1B），左眼角膜中央可见2mm溃疡，局部浸润（图1C），双眼角膜基质水肿，前房和眼底未见异常。患者泪道冲洗通畅，泪腺无肿大，耳前淋巴无肿大。眼压正常。

实验室检查：角膜病灶刮片，镜下可见大量成双或成堆排列的革兰氏阳性球菌（图2）。结膜囊分泌物培养，3天后细菌培养结果显示口腔链球菌，药物敏感性试验结果显示，除对万古霉素敏感外，对其他九种抗生素均为耐药（见表7-1）。真菌培养结果呈阴性。

诊治过程：诊断为细菌性角结膜炎，局部0.3%加替沙星4次/天，1%夫西地酸3次/天，治疗3天症状和体征无改善。 3天后结合患者药物敏感性试验结果，局部2%万古霉素每天6次。治疗1周后眼睑红肿减轻，结膜充血和水肿减轻，脓性分泌物明显减少（图1D）。继续治疗3周后，双眼睑肿胀消退，结膜囊内脓性分泌物消失，角膜上皮愈合，云翳形成（图1E、F）。停用万古霉素，局部改用夫西地酸每日2次维持治疗；10天后患者眼红再次加重，分泌物增多，结膜炎复发；再次结膜囊细菌培养，结果显示仍为口腔链球菌，患者局部0.5%氯霉素滴眼液6次/天，治疗1周后症状体征没有改善，重新开始使用2%万古霉素，6次/天，病情好转后，万古霉素滴眼液逐渐减至2次/天。后患者自行停药，9天后结膜炎再次复发，再次结膜囊细菌培养仍为耐药口腔链球菌。因为患者双眼结膜炎反复复发，且均为耐药的口腔链球菌，所以建议患者免疫科会诊，排除全身疾病。

图1 患者初次就诊时（2012年5月24日）外眼像

A.治疗前，双眼睑肿胀，结膜囊内有大量脓性分泌物；B.治疗前，右眼结膜明显充血，水肿，角膜上皮糜烂，周边新生血管长入；C.治疗前左眼结膜充血、水肿，角膜中央溃疡，浸润；D.2%万古霉素治疗一周后，眼睑肿胀减轻，结膜囊内脓性分泌物显著减少；E.万古霉素局部治疗3周后，结膜充血明显减轻，右眼角膜上皮愈合，角膜中央云翳形成；F.万古霉素局部治疗3周后，左眼角膜浸润明显吸收，溃疡愈合。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图2 结膜囊分泌物细菌培养后涂片，可见革兰氏染色阳性口腔链球菌（1000×）

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

全身检查：①血清免疫球蛋白IgG 0.06g/L（7.00~17.00g/L），IgA<0.24g/L（0.70~3.80g/L），IgM<0.16g/L（0.60~2.50g/L），CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、NK细胞降低，CD4/CD8比值为0.23；②腹部B超检查显示脾肿大14.7cm×5.5cm；③血常规显示全血计数和血象正常；④会诊排除了糖尿病、肝硬化、全身蛋白丢失、贫血、白血病、淋巴瘤和人类免疫缺陷病毒；⑤颅脑磁共振成像和胸部CT均未见异常。

结合患者全身免疫球蛋白水平异常，T淋巴细胞异常，脾大，以及反复复发的细菌性角结膜炎，患者被诊断为CVID。患者开始静脉注射免疫球蛋白，标准剂量为每月400mg/kg。两周后，结膜充血和分泌物消失。患者的右眼视力增加到0.5，左眼视力增加到0.7。局部停止使用2%万古霉素治疗，静脉注射免疫球蛋白［Intravenous immunoglobulin（IVIG）］每月一次，持续终生。患者长期随访，细菌性结膜炎至今未再复发。

临床表现

CVID是最常见的人类原发性体液免疫缺陷病，部分患者伴慢性肉芽肿和自身免疫性疾病。患病率约为1∶50000，儿童晚期或成年早期至中期出现。大多数病例散发，10%~25%有家族遗传病史，可为常染色体显性或隐性遗传。

临床表现：①反复复发的细菌性感染，如急慢性鼻窦炎、中耳炎、咽炎、气管炎和肺炎等。常见病原菌为嗜血流感杆菌、链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等。其他病原体如支原体、念珠菌、卡氏肺囊虫、单纯疱疹和水痘-带状疱疹病毒也可感染CVID患者。感染常呈慢性反复发病，部分病例可形成非干酪性肉芽肿，受累部位为肺、肝、脾和皮肤。② 自身免疫性疾病和肿瘤：20%~25%的CVID患者自身免疫性疾病发生率显著增加；CVID患者并发恶性肿瘤的风险也增高，包括白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、皮肤和结肠癌等。特别是淋巴瘤发病率增加。③ 消化道症状：包括慢性吸收不良综合征、脂肪泻、乳糖不耐受症、双糖酶缺乏症、蛋白质丢失性肠病等。肠梨形鞭毛虫感染是引起肠道症状的一个重要病因。④ 1/3患者可出现淋巴结和脾肿大。

诊断

CVID的诊断：① 特异性抗体产生受损，血清免疫球蛋白包括血清IgG、IgA和IgM水平降低，并排除其他抗体缺乏的病因。② 外周血T细胞计数和功能大致正常，部分患者T细胞升高，CD4/CD8 T细胞比值下降（<1.0）。③ 辅助检查：胸片可见肺部感染炎症，B超可见淋巴结和脾大等。

CVID的眼部表现

眼部表现文献报道较少，Halborg等人报道了一例CVID患者，在出现视网膜功能丧失和视网膜色素上皮形态改变之前，就患有严重的角结膜炎干燥综合征。Mehta等人报告了一例CVID相关非肉芽肿性眼眶炎症，类固醇治疗有效。Akpek等报道的一例CVID患者，其双眼发生了进行性中央角膜变薄，迅速发展为穿孔。他们认为这种角膜病变可能是自身免疫过程的另一种表现。Binkley等人报道的CVID患者表现为获得性Brown 综合征，眼眶计算机断层扫描发现上斜肌炎症和肌腱增厚，患者通过全身泼尼松治疗病情也得到了缓解。这些病例都提示眼部的各种表现均与自身免疫有关。尽管葡萄膜炎是CVID的罕见并发症，但CVID并发葡萄膜炎的发病率（1.6%）比普通人群高，被列入CVID相关临床表现。CVID相关葡萄膜炎可分为三种不同的类型：①肉芽肿型（羊脂状角膜后沉积物和/或雪球状玻璃体混浊，和/或视盘肉芽肿）；②多灶性脉络膜炎；③视网膜血管炎。值得注意的是，葡萄膜炎的病程和预后不受静脉注射免疫球蛋白（支持疗法）的影响。

CVID相关眼部感染

CVID患者的眼部感染主要累及结膜，其次累及角膜，通常肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，反映了抗体对荚膜细菌的调理作用。Franklin对5例CVID患者进行了为期2年的随诊，其中4例患者发生了结膜炎，并伴有轻度继发性角膜炎。3例患者结膜囊细菌培养为流感嗜血杆菌，1例患者为表皮葡萄球菌。另一个病例报道了金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌引起的结膜混合感染作为CVID的首发临床表现。这些病例报道提示结膜和/或角膜细菌感染也是CVID相关的表现。

本病例特点

本病例是以多重耐药细菌引起的复发性角结膜炎为首发症状的CVID。与血清免疫球蛋白缺乏相似，泪液中免疫球蛋白缺乏可能是CVID患者角结膜炎反复复发的原因。虽然局部抗生素可以控制眼部感染，但只有IVIG改善全身免疫状态后结膜感染的复发才会终止。IVIG治疗对全身和局部的感染复发均有效。

口腔链球菌是口腔正常共生细菌，对多种抗生素敏感，青霉素首选，头孢菌素、红霉素和万古霉素也常用于治疗口腔链球菌的感染。本例CVID患者感染了多重耐药口腔链球菌，导致严重的角结膜炎反复复发，2年内超过6次。药物敏感性试验显示，从本例患者结膜囊分离的口腔链球菌是一种多重耐药细菌，仅对万古霉素和阿米卡星敏感。同时，从患者眼睑分离的玫瑰库克菌也具有多药耐药性，这一结果提示在CVID患者的治疗过程中，不加选择地使用局部抗生素可能会导致患者眼表细菌对多种药物产生耐药性。

本病例提示，当遇到反复复发的双眼细菌性结膜炎或角膜炎时，应考虑排除全身疾病，尤其是免疫相关性疾病非常重要。同时对于细菌性角结膜炎，应及时进行微生物学检查，并根据药物敏感试验结果选用抗生素，以免产生耐药菌。

总结

角结膜炎是CVID相关的表现，有时作为首发症状出现。对于不明原因的复发性结膜和/或角膜细菌感染患者，应考虑CVID。除局部抗菌治疗外，IVIG改善全身免疫状态，才能预防眼部感染复发。