患者男性，55岁。因“多饮、多尿9年，行走不稳1年”于2015年2月6日入院。

现病史

患者于9年前（2006年）出现多饮、多尿、烦渴，白天和夜间小便每小时1次，尿色清亮，伴皮肤干燥、体重下降、便秘、乏力。2007年因昏迷就诊于外院，实验室检查：血糖36.14mmol/L，血清钠183mmol/L，血清钾5.40mmol/L，血清氯140mmol/L；头部MRI显示垂体柄结节状增粗；禁水加压素试验结果不详，诊断为“中枢性尿崩症”，予醋酸去氨加压素片（弥凝）0.05mg（1次/8h）口服，症状控制可，尿量约1 000ml/d，未服用降糖药，血糖控制可。1年半前（2013年8月）家属发现其走路稍显不稳，曾摔倒1次。1年前（2014年2月）出现言语模糊，但可正常交流，走路不稳无明显进展，日常生活活动未受影响，可开车、游泳。8个月前（2014年6月）头部MRI显示脑干、小脑、右侧额叶、左侧颞叶多发性异常信号，增强扫描呈结节状强化；PET/CT扫描显示右侧小脑胶质瘤伴脑内多发性转移瘤可能［最大标准化摄取值（SUV_max）为14.96］；胸腹盆腔CT未见明显异常；遂行脑组织活检术（活检部位为右侧脑桥臂，2014年7月1日）。活检术后患者行走不稳加重，右侧肢体活动不稳，构音障碍加重，偶有饮水呛咳，四肢肌力尚可。病理检查显示，（右侧脑桥臂）脑组织水肿，局灶性髓鞘脱失；血管壁、血管周围和脑实质内局灶性淋巴细胞和中性粒细胞浸润，淋巴细胞主要表达T细胞标记；神经胶质细胞增生，少数增生的神经胶质细胞有轻度异型性，组织学改变以炎症反应可能性大。腰椎穿刺脑脊液检查（2014年8月）压力180mmH₂O，白细胞计数2×10⁶/L，蛋白定量0.62g/L、葡萄糖3.89mmol/L、氯化物 128mmo/L，细胞学提示淋巴细胞反应；髓鞘碱性蛋白（MBP）1.21nmol/L（<0.55nmol/L），寡克隆区带（OB）阴性，抗 Hu、Yo和Ri抗体阴性。血清囊虫IgG抗体、肺吸虫IgG抗体、曼氏裂头蚴IgG抗体均阴性。临床考虑脱髓鞘病变可能，不排除肿瘤。予甲泼尼龙1000mg/d，使用5天，减量至500mg/d，使用3天，再改为泼尼松60mg/d，逐渐减量，共治疗5个月。治疗期间，患者自觉行走不稳略有改善，多次复查影像学无明显变化。复查头部MRI（2015年1月30日）显示病灶较前略有增大，为求进一步诊断与治疗，至我院就诊，门诊以“颅内多发性病变待查”收入院。患者自发病以来，无骨痛、心慌、胸闷、突眼等症状与体征，近2年双侧上眼睑和右侧背部新发黄色结节，无压痛；饮食、睡眠尚可，大小便正常，近1年体重无明显变化。

既往史、个人史及家族史

均无特殊。

入院后体格检查

体温36.5℃，脉搏78次/min，呼吸12次/min，血压132/86mmHg。双侧上眼睑外侧、右侧背部“豆粒”样黄色扁平结节，无压痛。神志清楚，构音障碍。粗测双眼视力可，双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，眼球活动正常，双眼凝视可见水平眼震，无复视。双眼闭目有力，右侧鼻唇沟浅，右侧口角低，伸舌居中。软腭活动度可，咽反射存在。右侧肢体肌力5-级、左侧5级，肌张力均正常，右侧肱二头肌反射、膝腱反射略高于左侧，右侧Babinski征可疑阳性。右侧指鼻试验和跟-膝-胫试验欠稳准，可见意向性震颤，右侧反击征阳性。深浅感觉正常。脑膜刺激征阴性。行走不稳，步基宽，直线行走不能。

辅助检查

实验室检查血、尿、粪便常规、肝肾功能试验、凝血功能均正常。血清甘油三酯（TG）3.92mmol/L，总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）正常。血清超敏C反应蛋白（hsCRP）5.36mg/L（0~3mg/L），红细胞沉降率（ESR）24mm/h，抗核抗体（ANA）谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗体、水通道蛋白4（AQP4）抗体、血管紧张素转换酶（ACE）均阴性。CD8⁺T细胞异常激活。血清抗巨细胞病毒IgG和IgM阳性、Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒IgG阳性。巨细胞病毒DNA和pp65抗原均阴性。结核分枝杆菌抗体、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）、布鲁氏菌凝集试验、莱姆病毒抗体、1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）、隐球菌抗原、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）均阴性。空腹血糖6.60mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）正常。促肾上腺皮质激素（ACTH）12.12pmol/L（参考值范围0~10pmol/L），皮质醇、生长激素（GH）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）均正常。血清睾酮5.86nmol/L（参考值范围6.07~27.27nmol/L），卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌二醇、孕激素均正常。肿瘤标志物筛查未见明显异常，血清抗Hu、Yo和Ri抗体阴性。腰椎穿刺脑脊液检查压力135mmH₂O，白细胞计数2×10⁶/L，蛋白定量0.67g/L、葡萄糖4.20mmol/L、氯化物123mmol/L，细胞学未见异常，乳酸2.47mmol/L；EB病毒和巨细胞病毒DNA、快速血浆反应素试验（RPR）、细菌和真菌涂片等均阴性；甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）阴性；寡克隆区带、AQP4抗体阴性。MRI显示垂体后叶高信号消失，增强扫描下丘脑和垂体柄增粗强化；左侧颞叶、右侧顶叶病灶基本同前，小脑、脑干病灶较前增大（图1）。胸部高分辨率CT可见右肺下叶结节；右肺上叶、左肺下叶少许斑片状和索条状高密度影；左侧胸膜局部增厚。⁹⁹Tc^m-亚甲基二磷酸盐（⁹⁹Tc^m-MDP）骨显像显示双侧股骨下段、胫骨两端放射性摄取对称性增高，不排除非朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的Erdheim-Chester病；左侧上颌骨、右侧第5~9前肋、左侧第6和第9前肋放射性摄取增高，考虑骨折可能；余未见明显异常（图2）。下肢长骨X线显示双侧胫骨下段骨密度异常。超声心动图未见明显异常。副鼻窦CT显示右侧上颌窦黏膜下囊肿；双侧上颌窦和筛窦炎；左侧中鼻道狭窄。复查¹⁸F-FDG PET/CT显示右侧小脑蚓部旁、脑桥背侧偏左、右侧额叶半卵圆中心代谢增高（SUV_max为12.10），考虑恶性病变，建议行进一步检查；右侧小脑弥漫性代谢降低，考虑继发改变；双侧上颌窦炎，右侧上颌窦囊肿（图3）。

图1 头部MRI检查所见

a.横断面FLAIR成像（2014年6月）显示脑干、小脑多发性高信号；b.横断面FLAIR成像（2015年1月）显示病灶较前增大；c.横断面增强T₁WI显示病灶呈结节状强化；d.矢状位T₁WI显示垂体后叶高信号消失；e.冠状位增强T₁WI显示垂体柄结节状增粗、强化

图2 ⁹⁹Tc^m-MDP骨显像

显示双侧股骨下段、胫骨两端放射性摄取对称性增高

图3 患者头部¹⁸F-FDG PET/CT扫描

可见脑干病灶代谢增高（SUV_max=12.10）

诊断与治疗经过

（右侧脑桥臂）脑组织活检经病理科会诊，可见增生的肥胖性星形胶质细胞，小血管炎伴血管周围炎，组织细胞浸润，可见灶性髓鞘脱失。患者近2年出现眼睑和右侧背部结节，经皮肤科会诊，考虑黄瘤病，扁平黄瘤或结节黄瘤不确定。建议行皮肤组织活检术，考虑神经系统病变可能与黄瘤病相关。右侧背部结节活检提示，表皮皮突趋于消失，真皮中下部弥漫性组织细胞浸润，周围可见多核巨细胞，组织细胞纤维化明显；免疫组织化学染色，CD68阳性，CD1a、S-100蛋白、CD207阴性。左侧眼睑结节活检提示慢性炎症反应，可见大量泡沫细胞和Touton巨细胞聚集，伴慢性炎性细胞浸润；免疫组织化学染色，广谱细胞角蛋白（pCK）、CD15、CD1a、结蛋白（Des）阴性，CD34和CD68阳性，溶菌酶（lysozyme）和S-100蛋白可疑阳性。基因检测显示BRAF V600E突变。根据患者临床症状、影像学表现、皮肤活检和基因检测结果，最终诊断为非朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的Erdheim-Chester病。经血液科会诊后予干扰素-α（IFN-α）6×10⁶U（1次/d）皮下注射，同时继续服用醋酸去氨加压素片控制尿崩症。出院后2个月随访时，出现双下肢疼痛，可忍耐，拄拐不能独立行走。

神经科主治医师

患者中年男性，隐匿起病，慢性病程，临床主要表现为三方面：①9年前多饮、多尿、烦渴，诊断为中枢性尿崩症，口服醋酸去氨加压素片症状控制可；②近1年出现行走不稳、构音障碍，病情进展相对缓慢，大剂量甲泼尼龙冲击和泼尼松口服治疗5个月后，临床症状和影像学改善不明显；③近2年双侧上眼睑和右侧背部新发黄色结节。定位诊断：①行走不稳，构音障碍，右侧指鼻试验和跟-膝-胫试验欠稳准，可见意向性震颤，反击征阳性，水平眼震，定位于小脑及其联系纤维，以右侧显著。②双侧闭目有力，右侧鼻唇沟浅，右侧口角低，考虑右侧中枢性面瘫，定位于面神经核以上的左侧皮质脑干束；右侧肱二头肌反射、膝腱反射略高于左侧，右侧Babinski征可疑阳性，定位于左侧皮质脊髓束。结合影像学，上述症状与体征可以用脑干和小脑病变解释。③临床表现为多饮、多尿、烦渴症状，影像学显示下丘脑和垂体柄增粗、强化，提示下丘脑-垂体系统受累。④新发皮肤结节，存在皮肤受累。⑤无骨痛主诉，但⁹⁹Tc^m-MDP骨显像和下肢长骨X线检查提示长骨受累，为骨质硬化性表现，非破坏性改变。定性诊断：患者中年男性，隐匿起病，慢性病程，无发热、头痛、恶心、呕吐等症状。影像学表现为颅内幕上和幕下多发性病灶，以脑干和小脑病变显著，MRI呈长T₁、长T₂信号，周围脑组织水肿，增强扫描呈结节状强化，PET/CT显示病灶呈高代谢。影像学表现较重而临床症状较轻，进展相对较慢，同时有下丘脑-垂体系统、皮肤和骨骼受累，定性诊断考虑如下疾病：①肿瘤，脑组织活检未发现明确肿瘤证据，仅见个别神经胶质细胞异型性，但¹⁸F-FDG PET/CT显示多发性高代谢病灶，不能排除肿瘤，脑组织活检结果阴性不除外与取材部位有关，但病程较长、进展相对缓慢为不支持点。②系统性疾病，除脑实质内多发性病变外，尚有下丘脑-垂体系统、皮肤和骨骼受累，因此需考虑系统性疾病。肉芽肿性多血管炎（又称韦格纳肉芽肿）和结节病可累及皮肤和中枢神经系统，以硬脑膜受累常见，也可累及鞍区和脑实质，但该例患者未见肺部病变、激素治疗无效、血清ANCA和血管紧张素转换酶呈阴性为不支持点。鞍区和颅内多发性病变的鉴别诊断还应考虑组织细胞增生性病变，除中枢神经系统病变，组织细胞增生性病变可以累及多个系统，但仅根据临床表现和影像学鉴别诊断困难，明确诊断需组织活检和特殊染色。该例患者皮肤活检显示，CD68阳性，S-100可疑阳性，CD1a和CD207阴性，结合多系统受累表现，诊断考虑非朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的Erdheim-Chester病。鉴别诊断：①炎性脱髓鞘病变，脑组织活检提示髓鞘脱失，炎症反应可能性大，应考虑中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，但该例患者颅内病灶分散，颞叶和顶叶病灶并非典型脱髓鞘病变部位，且存在脑实质病变1年余，病灶仍明显强化伴周围脑组织水肿，糖皮质激素冲击治疗后临床症状和影像学表现无改善，为不支持点。②感染，该例患者无发热、头痛，脑脊液蛋白定量稍高，呈轻度淋巴细胞反应，脑实质多发病灶，并非常见细菌、寄生虫感染，需慎重除外特殊类型病原菌。完善脑脊液细菌、真菌、病毒、寄生虫等筛查，无明确感染证据。

神经科教授

患者中年男性，尿崩症9年，近1年出现行走不稳、言语模糊，体格检查显示小脑性共济失调，头部MRI显示颅内多发病灶，以小脑和脑干为主，呈长T₁、长T₂信号，增强扫描可见结节状强化，PET/CT可见放射性摄取增高，结合患者眼睑和背部结节、骨扫描下肢长骨两端放射性摄取增高、皮肤活检和BRAFV600E基因突变，诊断为Erdheim-Chester病。脑组织活检显示神经胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）阳性，提示神经胶质增生，而CD68阴性，无明确支持Erdheim-Chester病的证据，但亦不能排除，因为此种病理改变可见于多种疾病。非朗格汉斯细胞组织细胞增生症可以累及鞍区，病变范围广泛，明确诊断需依据临床表现和病理学检查。该例患者颅内多发病变，占位效应相对较轻，呈相对良性病程，故不支持肿瘤。MRI显示左侧上颌窦病变，性质未定，结合文献报道Erdheim-Chester病可累及副鼻窦，经耳鼻咽喉头颈外科会诊，考虑炎症可能，但不排除原发病累及副鼻窦。因无明确病理学证据，上颌窦病变性质待定，需随诊观察。Erdheim-Chester病与朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床表现有相似之处，需进行鉴别，后者以颅面骨、四肢骨近端、骨盆、肩胛骨受累多见，免疫组织化学染色，CD68、CD1a、S-100、CD207阳性可资鉴别。患者目前无心血管、肺部和腹膜后病变，颅内受累为Erdheim-Chester病预后不良的危险因素，糖皮质激素治疗无效，可予干扰素-α治疗。

Erdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease，ECD）

Erdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease，ECD）是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症（NLCH），由Jacob Erdheim和William Chester于1930年首次报告。近10年来，随着人们对该病的认识增加，文献报道的病例数急骤增多。该病的平均诊断年龄约55岁，男性多于女性，约占73%。Erdheim-Chester病可以引起多系统受累，患者表现为骨痛、突眼、尿崩症、黄色瘤、肺部病变、腹膜后纤维化、中枢神经系统和心血管系统病变等。

1.发病机制

Erdheim-Chester病细胞起源尚不明确，有文献报道，Erdheim-Chester病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）可以并存，约12%的Erdheim-Chester病患者合并朗格汉斯细胞组织细胞增生症。细胞因子在Erdheim-Chester病发病机制中起重要作用，炎性因子和趋化因子参与组织细胞激活和募集。Arnaud等研究发现，Erdheim-Chester病患者干扰素-α，白细胞介素（IL）-12、IL-4和 IL-7，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达水平异常升高，说明炎症反应可能在发病过程中起重要作用。此外，Erdheim-Chester病存在BRAF V600E基因突变，表明该病是一种克隆性、肿瘤性疾病。BRAF V600E突变是原癌基因BRAF的活化型突变，可见于多种肿瘤。RAS-RAF-丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MEK）-细胞外信号调节激酶（ERK）信号转导通路在肿瘤发生发展中起重要作用，BRAF基因突变导致该通路非依赖性RAS异常激活。BRAF基因抑制剂已用于Erdheim-Chester病的治疗。

2.临床表现及影像学特点

Erdheim-Chester病临床表现多样，可累及多器官，与组织细胞增生性病变的其他类型，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfmandisease，RDD）等鉴别诊断困难。①骨骼：骨骼受累最常见，主要累及四肢长骨，表现为对称性骨质硬化。所有患者均可见长骨受累，但仅50%患者有骨痛表现。朗格汉斯细胞组织细胞增生症则主要累及颅骨、四肢近端骨、骨盆和肩胛骨。Erdheim-Chester病放射性核素骨显像表现为长骨干骺端对称性放射性核素聚集；X线表现为骨主干和干骺端骨质硬化。②中枢神经系统：25%~50%患者存在中枢神经系统病变，可累及脑实质和脑膜。脑实质病变见于脑桥、齿状核和大脑半球，MRI表现为病灶强化征象，应注意与原发性肿瘤和继发性转移瘤、脱髓鞘病变及炎症相鉴别。脑膜受累应注意与脑膜炎、肉芽肿性病变、Rosai-Dofman病相鉴别。中枢神经系统受累提示预后不良，是死亡结局的独立危险因素，故应进行基线MRI评价。③皮肤：常见的皮肤损害是眼睑黄斑瘤，面部、颈部、躯干、腹股沟和腋窝也可见黄色或棕红色斑块。仅从皮肤损害形态很难与幼年性黄色肉芽肿（juvenile xanthogranuloma，JXG）相鉴别，后者多系统受累少见。④内分泌系统：约25%患者有尿崩症表现，也可表现为高泌乳素血症、促性腺激素缺乏、血清睾酮降低等内分泌功能异常。影像学可见腺垂体、垂体柄、下丘脑受累，部分患者可见上述结构受累但并无内分泌功能异常。⑤肺部：超过50%的患者影像学表现为肺部受累，病变主要位于肺实质和胸膜，多无临床症状，少数表现为咳嗽和呼吸困难。高分辨率CT可见肺叶间隔增厚、肺组织“毛玻璃”样影，单纯肺实质病变不常见。⑥眼部：约25%患者有单眼或双眼浸润性病变，眶内占位表现为突眼，严重者可出现眼肌麻痹和视力下降。应注意与炎性假瘤、Graves病、肉芽肿性病变、淋巴瘤等鉴别。⑦心血管系统：心血管系统受累常见但多无临床症状，约2/3患者累及胸主动脉或腹主动脉，形成“coated aorta”（包被型主动脉）典型影像学改变；肾动脉受累可出现肾性高血压。心脏病变包括右心房假瘤样病变（pseudotumor）、心包纤维化、心脏瓣膜浸润，心脏受累是重要死因。⑧腹膜后浸润：约30%患者影像学可见腹膜后浸润表现，肾脏周围受累可出现“hairy kidney”（毛发肾）的典型征象，也可引起肾积水、输尿管狭窄。腹膜后浸润与腹膜后纤维化不同，盆腔输尿管和下腔静脉多不受累。

3.诊断

Erdheim-Chester病的诊断主要依靠特征性的组织病理学及临床和影像学表现。①组织病理学：泡沫细胞（foamy cell）或富含脂质的组织细胞（lipid-laden histiocyte）浸润，通常可见Touton巨细胞，病变周围可见纤维化。免疫组织化学染色，CD68、CD163、凝血因子 XⅢa阳性，CD1a、Langerin阴性，S-100阴性或弱阳性。②影像学检查：下肢长骨骨干和干骺端对称性骨质硬化常见，⁹⁹Tc^m-MDP骨显像可见长骨远端放射性高摄取，X线可见骨质硬化表现。PET/CT敏感性低于放射性骨显像，但可发现骨骼以外其他器官受累，是评估Erdheim-Chester病疾病负荷的重要方法。CT和MRI也可见骨骼受累，但X线检查可能漏诊。此外，CT所示肾脏周围脂肪浸润形成的“hairy kidney”也具有特异性。

值得注意的是，即使临床和影像学表现典型，也应行组织活检以明确诊断并行BRAF基因检测。Haroche等研究发现，约54.17%（13/24）Erdheim-Chester病患者BRAFV600E基因突变。Cangi等改进检测方法，采用锁核酸聚合酶链反应联合焦磷酸测序技术，检出所有患者（18/18）均BRAF V600E基因突变。

4.治疗

Erdheim-Chester病临床罕见，前瞻性研究少，目前尚无随机对照临床试验。①干扰素-α：目前，支持证据较多的是干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFN-α）。一项纳入53例Erdheim-Chester病患者的前瞻性非随机观察性队列研究显示，行干扰素-α或PEG-IFN-α治疗的46例患者预后改善。根据疾病严重程度和器官受累情况确定治疗剂量，标准剂量是：干扰素-α 3×10⁶U（3次 /周）或 PEG-IFN-α 135µg（1次 /周）。对于中枢神经系统受累或心脏受累的患者可予大剂量干扰素治疗［干扰素-α（6~9）×10⁶U（3次/周）或PEG-IFN-α 180µg（1次/周）］。关于最佳治疗疗程尚不确定，一项纳入24例行干扰素-α治疗的高危Erdheim-Chester病患者的临床研究显示，63.64%（7/11）中枢神经系统受累和78.57%（11/14）心脏受累患者病情稳定或改善。②其他：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂vemurafenib（维莫非尼）已应用于BRAF V600E基因突变患者，其临床和影像学表现均显著改善。细胞因子抑制剂阿那白滞素（anakinra）、英利昔单抗（infliximab）、托珠单抗（tocilizumab）等也已应用于Erdheim-Chester病的治疗，但鉴于病例数较少，部分药物仍处于临床试验阶段，药物疗效尚待进一步评价。糖皮质激素可以减轻颅内病灶周围水肿，但单独治疗无效，目前研究西罗莫司联合泼尼松疗效的临床试验正在进行中。

5.预后

Erdheim-Chester病患者预后不良，受累器官越多、预后越差，中枢神经系统受累是不良预后的独立危险因素。1996年的一项纳入59例Erdheim-Chester病患者的研究显示，平均随访32个月，仅1/3患者生存。晚期研究显示，干扰素治疗的5年生存率约为68%。

综上所述，该例患者以尿崩症发病，数年后出现皮肤黄色瘤及脑干、小脑和大脑半球多发病灶，结合影像学上骨硬化表现、皮肤活检病理结果及BRAFV600E基因阳性突变，Erdheim-Chester病诊断明确。患者目前有中枢神经系统、内分泌系统、皮肤和骨骼受累，尚无心血管系统损害和腹膜后浸润表现。Erdheim-Chester病的明确诊断主要依靠组织活检，但活检部位的选择和组织病理学的诊断具有挑战性。病变组织并非总表现为典型泡沫细胞浸润，部分受累器官病变表现为合并纤维化的非特异性炎症反应，或仅表现为纤维化而组织细胞少见，给明确诊断增加了难度。该例患者脑组织活检、组织病理学并未呈现典型Erdheim-Chester病表现，因此，多部位组织活检可以提高诊断准确性。该例患者存在中神经系统受累，予较大剂量干扰素-α治疗后症状仍进行性加重，可能提示预后不良。